Розацеа — распространенное воспалительное заболевание кожи, которое трудно поддается лечению из-за неизвестной этиологии и разнообразных проявлений [1].

Среди предполагаемых факторов, способствующих его развитию, называют нарушения врожденного иммунитета, воспалительные реакции, ультрафиолетовое повреждение, сосудистую дисфункцию и гормональные изменения [2].

Гормональные изменения могут усиливать "сосудистость" кожи, себорею и отечность дермы, усугубляя таким образом розацеа [1]. Эти гормональные изменения напоминают изменения, происходящие во время беременности, и могут быть связаны с появлением или обострением розацеа во время беременности [1].

Кроме того, во время беременности может развиться розацеа фульминанс (RF) — редкий и тяжелый подтип розацеа, связанный с неблагоприятными акушерскими исходами [3].

Имеется множество сообщений о RF во время беременности и у женщин, принимающих оральные контрацептивы [4]. Соответственно, в этих случаях гормональные факторы могут быть триггером RF [1].

Несмотря на наличие множества методов лечения розацеа, включая местные, системные, лазерные и световые терапии, лечение розацеа во время беременности представляет собой серьезную проблему.

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) по лечению розацеа у беременных пациенток отсутствуют [5]. Некоторые методы лечения противопоказаны во время беременности или имеют ограниченные данные о влиянии на плод.

Кроме того, тяжесть RF затрудняет лечение с помощью традиционных методов лечения розацеа. Системные кортикостероиды и изотретиноин считаются основными средствами лечения RF, но изотретиноин абсолютно противопоказан при беременности.

Системное применение кортикостероидов оправдано только в том случае, если польза превышает риск побочных эффектов, таких как задержка внутриутробного развития, сахарный диабет у матери и гипертония [4].

В ситуациях, когда пероральные кортикостероиды и изотретиноин противопоказаны, можно рассмотреть возможность применения пероральных антибиотиков в сочетании с местной терапией, с оговоркой, что одних антибиотиков может быть недостаточно [6].

В данной статье рассматривается литература по розацеа во время беременности, в частности безопасность доступных методов лечения. Также предлагаются алгоритмы лечения беременных пациенток с розацеа и розацеа фульминанс.

Методы

Все методы лечения розацеа, продемонстрировавшие эффективность в РКИ из обзора Cochrane 2015 года по вмешательствам при розацеа [7], независимо от уровня доказательности, были найдены с помощью DailyMed.

DailyMed — это сервис, предоставляемый Национальной медицинской библиотекой и являющийся официальным поставщиком информации о маркировке FDA.

Этот источник предоставляет стандартный, исчерпывающий, актуальный ресурс для поиска и загрузки информации о составе лекарственных средств и маркировке, указанной в инструкциях по применению лекарственных средств [8].

С помощью DailyMed были проанализированы категории лечения по беременности.

Проведя поиск в базе данных PubMed/MEDLINE без ограничений по времени публикации, мы нашли 11 статей по ключевому слову «rosacea fulminans AND pregnancy» (фульминантная розацеа и беременность). Рассматривались только статьи на английском языке.

Клинических испытаний по лечению розацеа во время беременности не проводилось, но имеется несколько описаний отдельных случаев. Мы обобщили методы лечения, примененные в этих случаях

Результаты

Наружные (топические) методы лечения

Согласно результатам РКИ, к эффективным методам местного лечения розацеа относятся азелаиновая кислота, бримонидин, ивермектин и метронидазол (табл. 1).

Из всех методов местного лечения бримонидин имел самый высокий коэффициент риска по оценке эффективности лечения эритемы, данной участниками и врачами [9].

Кроме того, в одном РКИ было установлено, что ивермектин немного более эффективен, чем метронидазол [10].

Однако беременным женщинам, возможно, следует сначала попробовать другие местные средства из-за более высокой категории риска ивермектина для беременных. Все другие местные препараты относятся к категории B, тогда как ивермектин — к категории C.

Эта классификация основана на системных эмбриофетальных исследованиях, проведенных на мышах, крысах и кроликах во время первоначальной регистрации нового препарата в 1990-х годах компанией Merck; пероральные дозы ивермектина, вводимые беременным животным во время органогенеза, приводили к различным неблагоприятным последствиям для матери и плода [11].

При более высоких дозах у этих животных наблюдались материнская смертность, расщелина неба, неполное окостенение, снижение веса плода, выкидыши и мертворождения [11].

Пероральные препараты

Пероральные препараты, продемонстрировавшие эффективность в РКИ, включают азитромицин, доксициклин, изотретиноин и миноциклин (табл. 2). Доксициклин и миноциклин, как и другие антибиотики тетрациклинового ряда, могут нанести вред плоду при применении у беременных женщин.

Применение препаратов тетрациклинового ряда во время беременности может вызвать необратимое изменение цвета зубов и гипоплазию зубной эмали [12].

Результаты исследований на животных показывают, что тетрациклины проникают через плаценту, попадают в ткани плода и оказывают токсическое воздействие на развивающийся плод. Одним из проявлений эмбриотоксичности тетрациклинов является задержка развития скелета [12].

Изотретиноин является известным тератогеном и абсолютно противопоказан во время беременности. Таким образом, из всех этих пероральных препаратов единственным безопасным вариантом для беременных пациенток является азитромицин. Согласно результатам одного исследования, азитромицин может быть столь же эффективен, как и доксициклин [13].

Необходимы более качественные исследования для подтверждения эффективности азитромицина в лечении розацеа, поскольку он, по-видимому, безопасен для применения во время беременности.

Фототерапия

Лазеры и световые методы лечения используются при лечении розацеа. В одном РКИ импульсный красный лазер (PDL) оказался более эффективным, чем неодимовый иттрий-алюминий-гранатовый (Nd:YAG) лазер, и, по-видимому, столь же эффективным, как интенсивная импульсная световая терапия [7].

В обзоре, посвященном безопасности лазерной терапии во время беременности, был описан случай тяжелой формы угревой сыпи у женщины на 6-й неделе беременности, которую лечили 10 еженедельными сеансами низкоинтенсивного лазера Nd:YAG с длиной волны 1064 нм, используя от 400 до 800 импульсов за сеанс и стандартные настройки [14].

В этом случае наблюдалось полное исчезновение активных воспалительных очагов и не было зарегистрировано никаких осложнений, связанных с беременностью [14].

Методы лечения, применяемые в случаях молниеносной розацеа во время беременности

Мы нашли 11 статей по ключевому слову «rosacea fulminans AND pregnancy» (молниеносная розацеа И беременность).

Три статьи были исключены, поскольку они были написаны не на английском языке. Клинических испытаний по лечению розацеа во время беременности не проводилось, но имеется несколько клинических случаев (табл. 3).

Средний возраст пациенток, страдавших молниеносной розацеа во время беременности, составлял 30 лет. Средний срок беременности на момент постановки диагноза составлял 16 недель у семи пациенток, у которых был указан срок беременности.

У одной трети пациенток с молниеносной розацеа развился во время первой беременности, у четырех из девяти — во время второй, а у двух — во время третьей или четвертой беременности.

Шесть из девяти беременностей закончились рождением здоровых детей, исход одной беременности не был описан, одна беременность была прервана, а одна закончилась внутриутробной гибелью плода. Наиболее часто применяемым лечением были пероральные кортикостероиды.

Шесть из девяти пациенток лечились системными кортикостероидами, пять — пероральным эритромицином, три — местным метронидазолом и три — кремом с фузидовой кислотой.

Обсуждение

Беременность представляет собой серьезную проблему для лечения розацеа, поскольку многие методы лечения, используемые для лечения розацеа, противопоказаны во время беременности или имеют ограниченные данные о потенциальном воздействии на плод.

Кроме того, данные свидетельствуют о том, что во время беременности может произойти вспышка или обострение розацеа. В этой статье рассматриваются категории беременности, при которых эффективны методы лечения розацеа, а также методы лечения, применяемые в случаях RF, возникающих во время беременности.

В ней также предлагаются алгоритмы лечения беременных пациенток с розацеа (рисунок 1) и розацеа фульминанс (рисунок 2).

Алгоритм, предложенный для лечения эритемы розацеа у беременных пациенток, начинается с местного применения бримонидина из-за его эффективности и относительной безопасности как препарата категории B.

Лазерная терапия, вероятно, является безопасной альтернативой, но необходимы дальнейшие исследования для оценки ее безопасности во время беременности.

Для лечения воспалительных поражений розацеа во время беременности в качестве препаратов первой линии предлагаются местные средства категории B: азелаиновая кислота и метронидазол, благодаря их доказанной эффективности в РКИ.

Возможным вариантом второго ряда является местное применение ивермектина, который обладает отличной эффективностью, но относится к более высокой категории при беременности. Если требуется системная терапия, лучшим выбором может быть пероральный прием азитромицина, препарата категории B.

Однако для подтверждения его эффективности при лечении розацеа необходимы исследования более высокого качества.

Предлагаемый алгоритм лечения РФ у беременных пациенток начинается с комбинации местной терапии и пероральных антибиотиков.

Мы выбрали местный метронидазол и пероральный азитромицин из-за их эффективности и классификации категории B.

Кроме того, оба препарата использовались для лечения РФ во время беременности и привели к рождению здоровых детей. Если требуется дальнейшая терапия, мы предлагаем добавить пероральный кортикостероид к вышеуказанной схеме лечения.

Лучше всего начать с кортикостероида самой низкой категории, такого как метилпреднизолон, который относится к категории C, а не с преднизона или преднизолона, которые относятся к категории D.

Что касается пероральной терапии, только в одном исследовании рассматривалось лечение азитромицином, и для подтверждения его сравнительной эффективности по отношению к доксициклину необходимы исследования более высокого качества [7].

Кроме того, доказательства эффективности миноциклина основаны на данных низкого качества [7]. Хотя существуют доказательства умеренного качества, подтверждающие эффективность тетрациклина, они основаны на двух старых исследованиях короткой продолжительности [7].

Что касается немедикаментозных методов лечения, необходимы дополнительные исследования для оценки безопасности лазерной терапии во время беременности. В рассмотренных случаях РФ не применялись методы лечения с использованием света.

Однако в систематическом обзоре влияния лазерной терапии на мать и плод во время беременности имеются данные, свидетельствующие о том, что лечение лазером во время беременности с использованием широко применяемых кожных лазеров безопасно как для матери, так и для плода [14].

Что касается хирургического лечения розацеа во время беременности, одной из пациенток с RF была проведена трансплантация роговицы [15], а другой пациентке были хирургически дренированы поражения [16].

При определении сроков проведения операции у беременных пациенток большинство экспертов рекомендуют проводить неэкстренные операции во втором триместре или в послеродовом периоде, чтобы избежать риска преждевременных родов в третьем триместре и самопроизвольного аборта в первом триместре [17].

Местное разрушение поражений, которое обычно выполняется дерматологами с помощью лазерной абляции, криотерапии или применения трихлоруксусной кислоты, безопасно проводить во время беременности [17].

Когда требуется местная анестезия, во время беременности предпочтительно использовать препараты категории B, такие как лидокаин и прилокаин, поскольку многочисленные исследования не выявили побочных эффектов для плода [17]. Также следует пересмотреть категории беременности для антибиотиков и обезболивающих препаратов, используемых во время операции.

Многие методы лечения, применяемые при молниеносной розацеа во время беременности, не были исследованы в качестве средств лечения розацеа в РКИ.

Кроме того, некоторые из них требуют дополнительных исследований из-за предвзятого дизайна исследования. К ним относятся, например, местный клиндамицин, местный эритромицин и 5% лосьон перметрина (все препараты категории B).

Во многих случаях использовалась фузидовая кислота, препарат категории C. Кроме того, некоторые пероральные антибиотики, применяемые у беременных женщин с молниеносной розацеа, такие как амоксициллин-клавулановая кислота и метронидазол, не прошли РКИ для изучения их эффективности при розацеа.

Наконец, несмотря на их категории по беременности, кортикостероиды применялись у беременных пациенток с РФ. Когда необходимо применение кортикостероидов, целесообразно начинать с метилпреднизолона, препарата категории C, а не с препаратов категории D, таких как преднизон или преднизолон.

Ограничением данной статьи является то, что FDA изменило маркировку рецептурных препаратов и больше не использует буквенные категории беременности — A, B, C, D и X, предпочитая описательную форму [18]. Однако из-за простоты и знакомости этих категорий мы включили их в данную статью.

Кроме того, РКИ в основном проводились на участниках с определенными подтипами розацеа, в то время как дерматологи переходят от подхода, основанного на подтипах, к подходу, основанному на фенотипе [19]. Поэтому многие пациенты с розацеа, вероятно, были исключены из этих исследований.

Многие исследования также исключали пациентов, нуждающихся в антибиотиках или кортикостероидах. Кроме того, РКИ не включали беременных женщин или редкие варианты молниеносной розацеа, что подчеркивает сложность лечения беременных пациенток. Наконец, в данной статье были рассмотрены методы лечения, применяемые в случаях молниеносной розацеа во время беременности.

У этих женщин одновременно применялось много методов лечения, поэтому трудно сказать, какие из них были эффективными. Необходимы дальнейшие исследования методов лечения розацеа, чтобы определить, какие методы лечения являются наиболее эффективными, с особым вниманием к методам лечения, которые можно применять во время беременности.