¹ Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США ² Центр наук о здоровье Техасского университета в Сан-Антонио, Сан-Антонио, Техас, США ³ Медицинская школа Макговерна при Техасском университете в Хьюстоне, Хьюстон, Техас, США

Абстракт

Многие рецептурные лекарственные препараты способны вызвать акне de novo или усугубить уже имеющееся. Кроме того, существуют данные, подтверждающие развитие акне при приёме ряда пищевых добавок, среди которых: витамины B₆/B₁₂, йод, сывороточный белок, а также так называемые «добавки для наращивания мышечной массы», в которых могут содержаться анаболические андрогенные стероиды (AAС).

Акне, вызванное приёмом пищевых добавок, как правило, саморазрешается после прекращения их употребления. Возникающие при приёме высоких доз витаминов B₆ и B₁₂ элементы акне являются мономорфными; точный механизм их развития неизвестен, однако существует ряд гипотез. Акне, обусловленное приёмом йода, может быть косвенно связано с употреблением добавок, содержащих ламинарии (морскую капусту); оно проявляется мономорфной сыпью по типу воспалительных пустул с локализацией на лице и верхней части туловища. Пищевые добавки с сывороточным белком, применяемые в бодибилдинге, вызывают папуло-узловое акне, с локализацией на туловище и иногда на лице. Наконец, акне, вызванное приёмом AAС, может проявляться в виде фульминантного акне, конглобатного акне или папуло-пустулёзного акне. Ряд исследований указывает, что примерно половина взрослых жителей США принимает пищевые добавки. В связи с этим особую значимость приобретает полноценный сбор анамнеза, в ходе которого врачам-дерматологам необходимо напрямую спрашивать пациентов с акне об употреблении таких средств, а также информировать их о потенциальных рисках, казалось бы, безвредных добавок.

Ключевые слова: добавки, пищевые добавки, акне, витамин B₆, витамин B₁₂, йод, сывороточный белок, анаболические стероиды

Введение

Существует множество рецептурных лекарственных препаратов, способных вызвать акне, в связи с этим врачу необходимо тщательно собирать анамнез на предмет приёма любых лекарственных средств. Так, к препаратам, способным вызывать акне, относятся: глюкокортикостероиды, анаболические андрогенные стероиды (AAС), гормональные препараты, препараты лития, противотуберкулёзные препараты, а также лекарства, содержащие галогены — в частности, иод/бром и их производные [1–7]. Кроме того, опубликован ряд статей, в которых акне связывают с приёмом противораковых препаратов, иммуносупрессантов и препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний [7].

Развитие акне также может быть обусловлено приёмом различных пищевых добавок. Несколько клинических наблюдений связывают возникновение акне с употреблением конкретных добавок – эта связь подтверждается исчезновением акне после прекращения их приёма. К этим добавкам-триггерам акне относятся обычные витамины и другие вещества, которые с точки зрения пациента или даже врача могут казаться безвредными. В некоторых случаях эти добавки содержат компоненты, схожие по действию с вышеупомянутыми лекарственными препаратами, вызывающими акне - например, пищевые добавки с йодом или ламинарией [7,8]. Также акне связывают с приёмом витаминных добавок с содержанием B₆, B₁₂ и сывороточного белка [7,9]. Кроме того, по данным FDA, регистрируется множество случаев загрязнения пищевых добавок стероидами или веществами, сходными с ними по действию, которые также могут провоцировать развитие акне [10].

Механизм развития акне, ассоциированного с приёмом лекарственных препаратов, как правило специфичен по отношению к конкретному агенту; кроме того, патогенез такого акне часто неясен. Клинически отличить его от обычного акне довольно трудно; тем не менее, ряд авторов сообщает о мономорфном характере высыпаний, а также о более распространённом их распределении. Отличить данный вариант акне от классического позволяют данные анамнеза: внезапное возникновение элементов сыпи, сопряжённое с приёмом медикаментов, и такое же внезапное разрешение данной сыпи вслед за прекращением приёма препарата [11]. Первые сообщения о лекарственно-индуцированном акне появились ещё в 1920-е годы; причинными агентами в тех случаях выступали иодиды и хлорсодержащие углеводороды [7].

Несмотря на то, что предложено несколько вариантов патогенеза, точный механизм развития лекарственно-индуцированного акне остаётся неясным. Разные препараты вызывают акне различными путями. Так, при применении тестостерона и анаболических андрогенных стероидов в биоптатах кожи обнаруживается гипертрофия сальных желёз. Кроме того, в ходе исследований также было выявлено увеличение количества липидов на поверхности кожи и повышение численности Propionibacterium acnes [12]. В случаях, ассоциированных с приёмом лития, патогенез частично связывают с прямым воздействием лития на эпителий фолликулов, что приводит к закупорке волосяных фолликулов [5].

В данной статье описаны клинические проявления акне, вызванного приёмом пищевых добавок, а также предполагаемые механизмы его развития. Необходимо напрямую спрашивать пациентов с акне о приёме любых пищевых добавок в связи с высокой распространённостью их применения: по данным популяционных исследований, примерно половина взрослых жителей США сообщает о регулярном использовании пищевых добавок [13–16]. Данный факт усугубляется тем, что многие пациенты не указывают эту информацию в медицинских анкетах. Так, исследование клиники Мейо показало, что только 30,5% пациентов сообщали о приёме пищевых добавок в опросниках, однако этот показатель возрос до 61,0%, когда вопросы задавались устно [17]. Поэтому крайне важно, чтобы врачи активно уточняли информацию о приёме добавок и информировали пациентов о возможных рисках даже, казалось бы, безобидных средств.

Обсуждение

Витамины B₆ и B₁₂

Сообщалось, что приём высоких доз витаминов B₆ и B₁₂ может усугублять существующие проявления акне, причём таких случаев больше отмечено у женщин, чем у мужчин [18–20]. Использование витамина B₁₂ в высоких дозах (более 5–10 мг в неделю) или длительный его приём являлись факторами, способствующими возникновению высыпаний [19,21]. Также упоминались случаи кожных реакций при совместном приёме витамина B₁₂ с витаминами B₁, B₂ или B₆ [19–21].

С клинической точки зрения, акне, возникающее после внутримышечных инъекций или перорального приёма витаминов группы B, обычно проявляется появлением мономорфной папуло-пустулёзной сыпи на лице, преимущественно в области подбородка и лба; либо же распространёнными папулёзными высыпаниями [18–20]. Акне может также появляться на шее, плечах, руках, груди и спине [18–21].

В одном из клинических случаев у женщины возник отёк щёк, центральная эритема лица и воспалённые пустулы и папулы без комедонов. В ходе расспроса выяснилось, что пациентка принимала витаминные добавки, содержащие 100 мг витамина B₆ и 100 мкг витамина B₁₂, что составило 5000 % и 1666 % от рекомендуемой суточной нормы соответственно (RDA). Через три недели после прекращения приёма добавок состояние кожи улучшилось, однако высыпания вновь рецидировали после возобновления употребления данных добавок [19]. Существует несколько схожих клинических наблюдений, в которых описан дебют акне после начала приёма витаминов группы B, причём у большинства пациентов высыпания исчезли в течение двух–трёх недель после прекращения терапии [18,19,21,22].

В другом наблюдении у женщины возникла папуло-пустулёзная сыпь в области лица, спины и груди, без формирования кист и комедонов. Данные высыпания возникли через 12 часов после внутримышечной инъекции витамина B₁₂ [18].

В серии из пяти клинических наблюдений развитие акнеформных высыпаний у женщин наблюдалось после приёма витамина B₁₂. У большинства пациенток папулы и пустулы отмечались на лице, а у трёх в патологический процесс также была вовлечена кожа спины, плеч, груди и шеи [21].

В другом случае у 44-летней женщины, получавшей внутримышечные инъекции витамина B₁₂, появились папулы и пустулы на лице и шее [22].

Наконец, описан ещё один уникальный клинический случай: у 5-летнего мальчика с тяжёлыми, мономорфными, зудящими папуло-пустулёзными и узелковыми элементами на шее и спине (причина возникновения которых была неясна) было выявлено повышенное содержание витамина B₁₂ в сыворотке. Оказалось, что ранее ребёнок получал поливитаминный комплекс, дозировка которого была увеличена в 2 раза за две недели до манифестации высыпаний. После отмены данной пищевой добавки акне полностью исчезло [23].

Патогенез акне, вызванного приёмом витаминов B₆ и B₁₂, остаётся неоднозначным [19,24]. В исследовании, сравнивавшем пациентов с пост-подростковым акне и здоровых людей, дефицит витамина B₁₂ значительно чаще наблюдался в контрольной группе [25]. В другом исследовании сравнивали уровень витамина B₁₂ до и после четырёх месяцев лечения изотретиноином. После терапии у пациентов отмечалось снижение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке, а также уменьшение активности транспортной системы, участвующей в его всасывании [26,27]. Было предложено множество гипотез, объясняющих взаимосвязь между витаминами группы B и развитием акне [7,19–21,24,25,28,29]. Акне, связанное с приёмом витаминов B₆ и B₁₂, может иметь сходство с изониазид-ассоциированным акне, которое возникает из-за медленной инактивации препарата [19,20,30]. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что анаэробный метаболизм Propionibacterium acnes зависит от уровня витамина B₁₂ в среде, и добавление данного витамина в культуру P. acnes усиливает синтез порфиринов, которые способны вызвать воспалительную реакции, характерную для акне [21,28]. Однако согласно другой гипотезе, определённую роль в развитии акне, вызванного витамином B₁₂, могут играть йод или сорбитол, содержащиеся в ампулах с витамином [7,21]. Третья, более общая теория предполагает, что постоянное выделение избытка витамина B₁₂ через кожу может оказывать разрдражающий эффект на фолликулярный эпителий и тем самым вызывать воспаление [24,25].

Количество научных публикаций, посвящённых взаимосвязи акне и витаминов B₆/B₁₂, невелико: в основном это – отдельные клинические наблюдения; гораздо реже встречаются полноценные исследования, посвящённые данной проблеме. Именно поэтому патогенез данного явления остаётся неясным, а зависимость между дозой данных витаминов и выраженностью проявлений акне не установлена [7,18,19,20,21]. Тем не менее, приём данных витаминов широко распространён [23], и жители США часто используют их для поддержания своего здоровья и повышения уровня энергии [13]. В связи с этим врачи обязательно должны уточнять у пациентов с воспалительными формами акне факт приёма пищевых добавок, особенно содержащих витамины B₆ и B₁₂ [19,23].

Йод

Связь между потреблением йода и акне хорошо задокументирована [31,32]. Йод способен как вызывать акнеформные высыпания de novo, так и усугублять уже существующие проявления акне [8,31,33]. Акне, вызванное приёмом йода, может напоминать стероид-индуцированное акне и часто проявляется в виде пустул, преимущественно на верхней части туловища и лице [31,34,35]. При проведении кожных проб выявлено, что йодид калия может вызывать воспалительные фолликулярные пустулы [34,36]. Существует даже гипотеза, что возможная связь между употреблением молочных продуктов и акне у некоторых пациентов может объясняться повышенным содержанием йода в молоке, поступающего из йодированных кормов для животных и дезинфицирующих растворов, используемых при доении [33,37].

Помимо частого включения йода в витаминно-минеральные комплексы, он также присутствует в добавках с морской капустой (ламинарией) [31]. В клиническом наблюдении 1976 года описаны два случая у подростков, у которых появились воспалительные пустулы на спине, плечах, шее и лице после приёма витаминных препаратов с ламинарией [38]. В другом наблюдении приводятся два случая развития или обострения акне, которое было ассоциировано с употреблением таблетированных препаратов с ламинарией; примечательно, что в одном из них пациент одновременно принимал добавки и с ламинарией, и с витамином B₆ [32]. Во всех этих случаях высыпания полностью регрессировали после отмены приёма данных добавок.

Сывороточный белок

Использование добавок с сывороточным белком для бодибилдинга в последние годы стало особенно популярным, в том числе среди подростков [9,39,40]. Сыворотка — это продукт молочного происхождения, состоящий из глобулярных белков и образующийся при производстве сыра [9,40]. Считается, что сывороточный белок способствует росту мышечной массы, поскольку он богат аминокислотами с разветвлённой цепью, которые служат субстратами для синтеза белка [40].

В последние годы опубликован ряд наблюдений, в которых приём сывороточного белка связывают с развитием акне [9,39,41,42]. Так, в одном исследовании участвовали 30 человек, которые часто посещали спортзалы. Их обследовали до начала приёма белково-калорийных добавок, через 30 дней и через 60 дней после начала их использования. Сывороточный белок был наиболее часто применяемой добавкой (его принимали 22 из 30 участников). Исследователи отметили выраженную положительную связь между употреблением белково-калорийных добавок и появлением акне: если в начале исследования акне наблюдалось у 56,7 % участников, то через два месяца — уже у 100% [39]. Необходимо также отметить, что тип белковой добавки не влиял на количество высыпаний (т.е. помимо сывороточного белка акне может быть потенциально вызвано и другими белково-калорийными добавками – прим. переводчика). Более того, увеличение количества пустул, папул и комедонов у людей, использовавших белковые добавки, оказалось статистически значимым [39]. При оценке по шкале Лидса (в модификации Кунлиффа), в начале исследования у 93 % участников акне либо отсутствовало, либо наблюдались лёгкие формы заболевания; тогда как к концу исследования этот показатель снизился до 26,7 % [39].

В другой серии наблюдений у шести юношей в возрасте от 16 до 18 лет акне на коже туловища возникло после приёма бодибилдерских добавок с сывороточным белком. Авторы отметили, что улучшение состояния кожи у этих пациентов было связано, главным образом, с прекращением употребления белковых добавок [9]. В ещё одной группе клинических кейсов описано возникновение акне у пяти взрослых мужчин-бодибилдеров после приёма сывороточного белка [9,41]. Наконец, ещё в одном наблюдении описано возникновение акне у пятерых подростков, принимавших сывороточные добавки для увеличения массы тела и роста мышц. У 4 пациентов состояние кожи улучшилось после прекращения приёма добавок, тогда как у пятого акне рецидивировало после повторного употребления данных добавок [42].

Хотя точный патогенез данного типа акне неизвестен, основные гипотезы связаны с гормональными эффектами, обусловленными употреблением молочных продуктов – ведь концентрированные сывороточные добавки, часто применяемые бодибилдерами, содержат количество белка, эквивалентное 6–12 литрам молока [9,39,43]. Молоко способствует повышению уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), который стимулирует пролиферацию кератиноцитов, синтез эстрогенов, продукцию андрогенов и активацию сигнальных путей андрогенных рецепторов [9,43–46]. Кроме того, IGF-1 усиливает деление и рост клеток кожи, а также активность лютеинизирующего гормона [39,43,47]. Таким образом, IGF-1 может стимулировать комедогенные процессы [39], что подтверждается повышенным уровнем IGF-1 у взрослых пациентов с акне [43].

Анаболические андрогенные стероиды (ААС)

Акне является распространённым побочным эффектом применения ААС у бодибилдеров [2]. К сожалению, даже если спортсмены не используют стероиды напрямую, эти вещества могут присутствовать в некоторых пищевых добавках, предназначенных для набора мышечной массы [10]. Так, при изучении 776 пищевых добавок, проведённом с использованием базы данных FDA «Tainted Supplements», было установлено, что 89,1 % «добавок для роста мышц» содержали примеси стероидоподобных компонентов или синтетических стероидов [10].

С клинической точки зрения, акне, вызванное AAС, может проявляться в виде папуло-пустулёзной формы, acne fulminans или acne conglobata [1,3]. Такие высыпания могут усугублять течение обычного acne vulgaris и нередко сопровождаются гирсутизмом и выпадением волос по мужскому типу [2,3]. Следует отметить, что витамины B₂, B₆ и B₁₂ способны усиливать проявления ААС-ассоциированного акне [3,20].

Предполагается, что анаболические андрогенные стероиды способствуют развитию акне за счёт увеличения количества липидов на поверхности кожи, повышения содержания в них свободных жирных кислот и холестерина, а также увеличения плотности Propionibacterium acnes на коже. При гистологическом исследовании выявляется гипертрофия сальных желёз [7,12]. В связи с этим при лечении пациентов с акне следует уточнять о приёме любых добавок, предназначенных для наращивания мышечной массы, а не только факт использования AAС.

Заключение

Ряд пищевых добавок ассоциирован с развитием акне, в том числе препараты, содержащие витамины B₆ и B₁₂, йод, сывороточный белок, а также «добавки для наращивания мышечной массы», которые могут быть загрязнены анаболическими андрогенными стероидами. Сводная информация представлена в таблице 1. В связи с этим, дерматовенерологам необходимо уточнять не только факт приёма рецептурных лекарственных препаратов, но и использование пищевых добавок.

Кроме того, важно, чтобы врачи не ограничивались анализом письменного анамнеза приёма лекарств, а задавали уточняющие устные вопросы, поскольку письменные опросники часто не отражают полной картины употребления пищевых добавок [17]. Наконец, поскольку большинство существующих рекомендаций основано лишь на отдельных клинических случаях и сериях наблюдений, необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Конфликт интересов

Р.К. (Rajani Katta) является членом консультативного совета Vichy Laboratories и автором книги по дерматологии для широкой аудитории. Д.Х. Замиль (Dina H. Zamil) и А. Перес-Санчес (Ariadna Perez-Sanchez) не имеют конфликтов интересов.

Список литературы

1.       Hurwitz RM. Steroid acne. J Am Acad Dermatol. 1989;21:1179–81. [PMID: 2531172].

2.       Walker SL, Parry EJ. Acne induced by ‘Sus’ and ‘Deca’. Clin Exp Dermatol. 2006;31:297–8. [PMID: 16487124].

3.       Melnik B, Jansen T, Grabbe S. Abuse of anabolic-androgenic steroids and bodybuilding acne: an underestimated health problem. J Dtsch Dermatol Ges. 2007;5:110–7. [PMID: 17274777].

4.       O’Sullivan AJ, Kennedy MC, Casey JH, et al. Anabolic-androgenic steroids: medical assessment of present, past and potential users. Med J Aust. 2000;173:323–7. [PMID: 11061405].

5.       Yeung CK, Chan HHL. Cutaneous adverse effects of lithium: epidemiology and management. Am J Clin Dermatol. 2004;5:3–8. [PMID: 14979738].

6.       Webster GF. Pustular drug reactions. Clin Dermatol. 1993;11:541–3. [PMID: 8124644].

7.       Kazandjieva J, Tsankov N. Drug-induced acne. Clin Dermatol. 2017;35:156–62. [PMID: 28274352].

8.       Hitch JM. Acneform eruptions induced by drugs and chemicals. JAMA. 1967;200:879–80. [PMID: 4225865].

9.       Cengiz FP, Cevirgen Cemil B, Emiroglu N, Gulsel Bahali A, Onsun N. Acne located on the trunk, whey protein supplementation: Is there any association? Health Promot Perspect. 2017;7:106–8. [PMID: 28326292].

10.   Tucker J, Fischer T, Upjohn L, Mazzera D, Kumar M. Unapproved Pharmaceutical Ingredients Included in Dietary Supplements Associated With US Food and Drug Administration Warnings. JAMA Netw Open. 2018;1:e183337. [PMID: 30646238].

11.   Plewig G, Jansen T. Acneiform dermatoses. Dermatology (Basel). 1998;196:102–7. [PMID: 9557242].

12.   Scott MJ, Scott AM. Effects of anabolic-androgenic steroids on the pilosebaceous unit. Cutis. 1992;50:113–6. [PMID: 1387354].

13.   Bailey RL, Gahche JJ, Miller PE, Thomas PR, Dwyer JT. Why US Adults Use Dietary Supplements. JAMA Intern Med. 2013;173:355. [PMID: 23381623].

14.   Chen F, Du M, Blumberg JB, et al. Association Among Dietary Supplement Use, Nutrient Intake, and Mortality Among U.S. Adults: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2019;170:604–13. [PMID: 30959527].

15.   Kantor ED, Rehm CD, Du M, White E, Giovannucci EL. Trends in Dietary Supplement Use Among US Adults From 1999–2012. JAMA. 2016;316:1464–74. [PMID: 27727382].

16.   Bailey RL, Gahche JJ, Lentino CV, et al. Dietary supplement use in the United States, 2003–2006. J Nutr. 2011;141:261–6. [PMID: 21178089].

17.   Hensrud DD, Engle DD, Scheitel SM. Underreporting the Use of Dietary Supplements and Nonprescription Medications Among Patients Undergoing a Periodic Health Examination. Mayo Clin Proc. 1999;74:443–7. [PMID: 10319072].

18.   Balta I, Ozuguz P. Vitamin B12-induced acneiform eruption. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2014;33:94–5. [PMID: 23815241].

19.   Sherertz EF. Acneiform eruption due to ‘megadose’ vitamins B6 and B12. Cutis. 1991;48:119–20. [PMID: 1834437].

20.   Braun-Falco O, Lincke H. [The problem of vitamin B6/B12 acne. A contribution on acne medicamentosa (author’s transl)]. MMW Munch Med Wochenschr. 1976;118:155–60. [PMID: 130553].

21.   Veraldi S, Benardon S, Diani M, Barbareschi M. Acneiform eruptions caused by vitamin B12: A report of five cases and review of the literature. J Cosmet Dermatol. 2018;17:112–5. [PMID: 28594082].

22.   Martínez de Espronceda Ezquerro I, Oscoz Jaime S, Yanguas Bayona JI. Vitamin B12-induced acne. Med Clin (Barc). 2018;151:e15. [PMID: 29496247].

23.   Aalfs AS, Scholvinck LH, Horváth B. Acneiform eruption in a 5-year-old due to vitamin B12 supplementation. Eur J Dermatol. 2013;23:726–7. [PMID: 24125859].

24.   Jansen T, Romiti R, Kreuter A, Altmeyer P. Rosacea fulminans triggered by high-dose vitamins B6 and B12. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15:484–5. [PMID: 11763399].

25.   Balta I, Ekiz O, Ozuguz P, et al. Nutritional anemia in reproductive age women with postadolescent acne. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2013;32:200–3. [PMID: 23351097].

26.   Karadag AS, Tutal E, Ertugrul DT, Akin KO. Effect of isotretinoin treatment on plasma holotranscobalamin, vitamin B12, folic acid, and homocysteine levels: non-controlled study. Int J Dermatol. 2011;50:1564–9. [PMID: 22098008].

27.   Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther. 2006;19:272–9. [PMID: 17014482].

28.   Kang D, Shi B, Erfe MC, Craft N, Li H. Vitamin B12 modulates the transcriptome of the skin microbiota in acne pathogenesis. Sci Transl Med. 2015;7:293ra103. [PMID: 26109103].

29.   Dupré A, Albarel N, Bonafe JL, Christol B, Lassere J. Vitamin B-12 induced acnes. Cutis. 1979;24:210–1. [PMID: 157854].

30.   Cohen LK, George W, Smith R. Isoniazid-induced acne and pellagra. Occurrence in slow inactivators of isoniazid. Arch Dermatol. 1974;109:377–81. [PMID: 4273616].

31.   Bowe WP, Joshi SS, Shalita AR. Diet and acne. J Am Acad Dermatol. 2010;63:124–41. [PMID: 20338665].

32.   Harrell BL, Rudolph AH. Letter: Kelp diet: A cause of acneiform eruption. Arch Dermatol. 1976;112:560. [PMID: 131519].

33.   Arbesman H. Dairy and acne—the iodine connection. J Am Acad Dermatol. 2005;53:1102. [PMID: 16310091].

34.   Danby FW. Acne and iodine: reply. J Am Acad Dermatol. 2007;56:164–5. [PMID: 17190637].

35.   Jackson R. Nonbacterial pus-forming diseases of the skin. Can Med Assoc J. 1974;111:801. [PMID: 4278430].

36.   Plewig G, Schöpf E. Anti-inflammatory effects of antimicrobial agents: an in vivo study. J Invest Dermatol. 1975;65:532–6. [PMID: 1194716].

37.   Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, et al. High school dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol. 2005;52:207–14. [PMID: 15692464].

38.   Papa CM. Acne and Hidden Iodides. Arch Dermatol. 1976;112:555–6. [DOI: 10.1001/archderm.1976.01630280073026].

39.   Pontes T de C, Fernandes Filho GMC, Trindade A de SP, Sobral Filho JF. Incidence of acne vulgaris in young adult users of protein-calorie supplements in the city of João Pessoa–PB. An Bras Dermatol. 2013;88:907–12. [PMID: 24474098].

40.   Marshall K. Therapeutic applications of whey protein. Altern Med Rev. 2004;9:136–56. [PMID: 15253675].

41.   Simonart T. Acne and whey protein supplementation among bodybuilders. Dermatology (Basel). 2012;225:256–8. [PMID: 23257731].

42.   Silverberg NB. Whey protein precipitating moderate to severe acne flares in 5 teenaged athletes. Cutis. 2012;90:70–2. [PMID: 22988649].

43.   Danby FW. Nutrition and acne. Clin Dermatol. 2010;28:598–604. [PMID: 21034984].

44.   Adebamowo CA, Spiegelman D, Berkey CS, et al. Milk consumption and acne in teenaged boys. J Am Acad Dermatol. 2008;58:787–93. [PMID: 18194824].

45.   Melnik BC. Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2011;67:131–45. [PMID: 21335995].

46.   Melnik BC. The role of transcription factor FoxO1 in the pathogenesis of acne vulgaris and the mode of isotretinoin action. G Ital Dermatol Venereol. 2010;145:559–71. [PMID: 20930691].

47.   Cara JF. Insulin-Like Growth Factors, Insulin-Like Growth Factor Binding Proteins and Ovarian Androgen Production. Horm Res Paediatr. 1994;42:49–54. [PMID: 7525445].