Пигментная ксеродерма представляет собой редкую генетическую патологию с аутосомно-рецессивным типом наследования. При пигментной ксеродерме нарушен процесс репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовыми лучами дневного света: у больных пигментной ксеродермой чувствительность к ультрафиолетовым лучам повышена в 1000 раз по сравнению с обычной популяцией. 

Выделяют несколько подтипов заболевания (A, B, C, D, E, F, G и V) в зависимости от мутации в одном из комплементирующих генов эксцизионной репарации, регулирующих сигнальные пути, направленные на восстановление ДНК (эксцизия нуклеотидов). 7 из указанных генов кодируют хеликазы XPA-XPG, которые участвуют в процессе эксцизии нуклеотидов. Кроме того, существует еще так называемый вариант XP, обусловленный мутацией в гене ДНК полимеразы ETA. 

В предыдущем материале рассматривалась болезнь острова Меледа – вариант ладонно-подошвенной кератодермии с тяжелым, неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к инвалидизации больных. Некоторое время назад ее «более спокойной сестрой-близнецом» считалась кератодермия Нагашимы.

Однако постепенно было обнаружено, что эти два заболевания обусловлены мутациями в разных генах. Кератодермия Нагашимы, как видно из названия, встречается наиболее часто среди японцев и китайцев.

Ранее в России и других европейских странах больные этой болезнью не встречались, однако, в последнее время по понятным причинам кератодермия Нагашимы постепенно и медленно, но расширяет свою географию.

Болезнь острова Меледа, или трансгредиентный ладонно-подошвенный кератоз Сименса, была впервые описана в 1826 году на острове Меледа, расположенного в Адриатическом море. Заболевание является редкой разновидностью ладонно-подошвенной кератодермии с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Характеризуется симметричным гиперкератозом ладоней и подошв, имеющим желто-коричневый цвет с возвышающимися эритематозными краями.  Гиперкератоз распространяется также и на тыльную поверхность кистей и стоп, покрывая их по типу перчаток и носков. Существует с рождения или проявляется в первые годы жизни. Как правило, уже к четырехлетнему возрасту развиваются плотные гиперкератотические очаги.

Кроме гиперкератоза, характерен гипергидроз ладоней и подошв, присоединение вторичной бактериальной инфекции, приводящей к появлению неприятного запаха. Часто на ногтях определяются линии Бо, развивается подногтевой гиперкератоз, койлонихия, онихолизис и онихогрифоз. Заболевание неуклонно прогрессирует, о чем свидетельствует появление контрактур, стягивающих тяжей вокруг пальцев с дальнейшей их самоампутацией.

Синдром Олмстеда представляет собой редко встречающуюся наследственную болезнь ороговения со значительной клинической гетерогенностью. В настоящее время известны два гена, мутации в которых приводят к развитию заболевания. При аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной форме недавно была обнаружена  мутация  в гене TRPV3, при Х-сцепленной рецессивной форме – в гене MBTPS2. Однако считается, что имеют место и другие мутации, ответственные за развитие болезни, исследования по их идентификации продолжаются.  

Заболевание в большинстве случаев существует с рождения или развивается в раннем детском возрасте, когда ребенок начинает ползать и ходить. Могут быть как семейные, так и спорадические случаи.

Примерно у 45% больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом обнаруживается по меньшей мере одна мутация сдвига рамки считывания в COL7A1.

В последние годы был достигнут значительный прогресс в разработке лечения больных дистрофическим  рецессивным буллезным эпидермолизом: пересадка стволовых клеток костного мозга, доставка с помощью вирусных проводников COL7A1, откорректированных ex-vivo, протеиновая терапия. Однако, эти методы лечения, наряду с высокой летальностью, требуют дорогостоящей аппаратуры и особой инфраструктуры.

Как показали недавние исследования, аминогликозиды способны устранять мутации этого типа, в том числе путем вставки соответствующей аминокислоты в область мутации. Однако, из-за высокой токсичности аминогликозидов этот метод терапии вряд ли получит широкое применение.

В настоящее время изучается возможность применения препарата амлексанокс. Изначально этот препарат был одобрен для лечения язвенных дефектов ротовой полости. Действие амлексанокса изучают ex-vivo на клетках, полученных от больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. 

В проспективном многоцентровом исследовании (Eudra CT-No. 2016-002811-16) изучается эффективность ниволюмаба (моноклонального анти-PD1 антитела) в лечении больных дистрофическим буллезным эпидермолизом с локальным инвазивным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, нечувствительным к другим методам лечения. Также в группу исследования включены пациенты с тяжело протекающим рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом, при котором, как известно, метастатический плоскоклеточный рак протекает особенно агрессивно и является основной (70% случаев и более) причиной гибели больных до 45-летнего возраста.

Стандартная химиотерапия метастатического плоскоклеточного рака, как на фоне буллезного эпидермолиза, так и без него, переносится плохо, а эффективность системных препаратов, действующих на сигнальный путь рецептора к эпидермальному фактору роста, ограничена и непродолжительна.

В кератиноцитах пациентов с тяжело протекающим генерализованным простым буллезным эпидермолизом была выявлена повышенная активность интерлейкина 1-бета. Генерализованный простой буллезный эпидермолиз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Локализация мутации точно не установлена, но предполагается в одном из генов KRT5 или KRT14.

В результате мутации происходит дезинтеграция и коллапс сети промежуточных филаментов клеточного цитоскелета, повышается чувствительность к механическому стрессу и осмотическому шоку. Возрастание  активности интерлейкина 1-бета приводит к активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы. В результате этого происходит индуцирование факторов транскрипции и повышение экспрессии K14, JNK (митоген-активируемая протеинкиназа) и дальнейшее усиление активности интерлейкина 1-бета.

НАРУЖНЫЕ СРЕДСТВА

Повышенная ранимость кожи, воспалительные явления, плохое заживление эрозивных и раневых дефектов у больных буллезным эпидермолизом способствуют возникновению таких осложнений, как инфицирование, сепсис, а также развитию плоскоклеточного  рака кожи с агрессивным течением. Было показано, в частности, что бактериальный флагеллин  через толл-подобный рецептор  5b способствует развитию злокачественных опухолей, что делает необходимым применение местных антибактериальных препаратов у больных дистрофическим буллезным эпидермолизом.

Все методы лечения бактериальной инфекции у больных буллезным эпидермолизом имеют ряд недостатков.

Согласно современным представлениям, буллезный эпидермолиз, или механобуллезная болезнь, является собирательным термином, объединяющим группу редких генодерматозов, клинически и генетически гетерогенных. Общим клиническим признаком для данной группы генодерматозов является чрезвычайная ранимость кожи и образование пузырей и/или эрозий при малейшей механической травме.

В основе развития буллезного эпидермолиза лежат мутации в  более чем 20 различных генах, кодирующих компоненты промежуточных филаментов цитоскелетного кератина, десмосом и полудесмосом, а также других молекул, принимающих участие в межклеточной адгезии. При буллезном эпидермолизе описаны различные виды мутаций – миссенс, нонсенс, делеции, мутации рамки считывания, инсерции, мутации сайта сплайсинга.

Врожденные нарушения пигментации  – это группа гетерогенных полиорганных болезней. Клинически они проявляются существующими уже на момент рождения или определяющимися в течение первой недели жизни пигментными дефектами волос и/или кожи, радужной оболочки глаз в сочетании с широким спектром неврологических, скелетных, офтальмологических и гематологических симптомов.

На основании дерматологических признаков врожденные нарушения пигментации подразделяются на синдромы седых (серебристых) волос, синдромы локальной гипопигментации кожи и волос (пьебалдизм и синдром Waardenburg), синдромы генерализованной гипопигментации кожи и волос (кожно-глазной альбинизм и синдром Tietz).

Синдромы серебристых волос представляют собой группу редких заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. К ним относятся синдром Гришелли и синдром Chediak-Higashi, о которых речь шла в предыдущих публикациях, а также синдром Elejalde и окулоцеребральный гипопигментный синдром. Несмотря на то, что все эти синдромы отличает выраженная гетерогенность, их характерным клиническим признаком являются серебристо-серые волосы, существующие с рождения.