КОРЕПОДОБНАЯ СЫПЬ У ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

Своевременное и точное определение причины внезапно возникшей у ребёнка сыпи является важным навыком каждого дерматолога-консультанта.

Кореподобные высыпания формируют широкий и разнообразный дифференциальный ряд, охватывающий как воспалительные, так и инфекционные заболевания.

Цель данной статьи — помочь врачу выработать подход к педиатрическому пациенту с кореподобными высыпаниями в условиях приёмного покоя или стационара.

Авторы рассматривают несколько клинических сценариев с высокой практической значимостью, уделяя особое внимание впервые возникшим и рецидивирующим заболеваниям периода детства.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНА КОРЕПОДОБНОЙ СЫПИ И ЕГО ИСТОРИЯ

Термин morbilliform («кореподобный») происходит от morbilli — итальянского уменьшительного от Il Morbo.

В Средние века термин Il Morbo (дословно «великая чума») обозначал оспу, в то время как под термином morbilli подразумевалась «малая чума» — т.е. корь. Обе эти эпидемии часто сосуществовали с VI века.

Со временем термин morbilliform стал использоваться для обозначения любых высыпаний, напоминающих корь. Кореподобная сыпь — это генерализованная и симметричная сыпь с вовлечением туловища и частично конечностей.

Основные элементы: бледнеющие при надавливании эритематозные макулы и папулы, от розового до красного оттенка, которые со временем сливаются (рис. 1). Сегодня термин «кореподобный» прочно закрепился в дерматологическом лексиконе и часто используется как синоним макулопапулёзной экзантемы.

Он применяется для описания высыпаний, отличающихся от уртикарных, экзематозных, псориазиформных, пустулёзных, везикулёзных или васкулитических.

ОБСЛЕДОВАНИЕ РЕБЁНКА С КОРЕПОДОБНОЙ СЫПЬЮ

Лихорадка и кореподобная сыпь у ребёнка должны стать поводом для тщательного обследования на предмет инфекции, лекарственной аллергии или другого системного заболевания (например, болезни Кавасаки).

Наиболее часто при кореподобной сыпи встречаются следующие инфекции: энтеровирусная, аденовирусная, герпесвирусная (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6 типа [HHV-6]) и парвовирусная.

Кроме того, другие респираторные инфекции, такие как грипп B и Mycoplasma pneumoniae, также могут вызывать кореподобную сыпь.

Так как кореподобная сыпь может быть предвестником более серьёзных заболеваний, задача врача — правильно интерпретировать данные о динамике болезни, анамнезе жизни ребёнка и его эпиданамнезе, а также учитывать актуальную эпидемиологическую обстановку для проведения всесторонней оценки состояния.

Сбор анамнеза

При сборе анамнеза нужно обращать особое внимание на данные эпиданамнеза ребёнка (наличие контактов с больными, подробный анамнез путешествий, типичные для данного времени года инфекции в обществе, приём лекарственных препаратов), а также необходимо учитывать наличие индивидуальных факторов риска у ребёнка (наличие или отсутствие вакцинации, состояние иммунной системы). Кореподобные высыпания отражают системный воспалительный ответ, поэтому всегда необходимо проводить полноценное обследование всех систем и органов пациента.

Физикальное обследование

Осмотр кожи всего тела необходим во всех случаях. Фотографии, предоставленные опекунами, могут быть полезны для определения динамики сыпи и для распознавания более тонких клинических признаков, таких как отёк.

При физикальном обследовании не следует забывать про осмотр конъюнктив, слизистой оболочки рта, гениталий, ладоней, подошв и лимфатических узлов. Кроме того, следует обращать внимание на то, как прогрессировала сыпь.

Так, некоторые виды высыпаний, как, например, при кори и DRESS-синдроме, дебютирует с поражения лица.

Наконец, у больного ребёнка с лихорадкой и кореподобной сыпью обнаружение петехий и пурпуры может быть «красным флагом» потенциально опасных жизнеугрожающих состояний, как, например, пятнистая лихорадка Скалистых гор (RMSF), менингококцемия или развивающийся ДВС-синдром.

Лабораторные исследования

Объём лабораторного обследования определяется предполагаемым спектром дифференциальной диагностики (таблица 1).

Лечение

Терапия должна быть направлена на причинное заболевание. Если у пациентов имеются симптомы, обусловленные именно кореподобной сыпью, могут быть применены топические кортикостероиды низкой или средней силы.

КОРЕПОДОБНЫЕ ВЫСЫПАНИЯ У НЕВАКЦИНИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

До широкого внедрения вакцинации в детском возрасте корь и краснуха (последняя также известна как «немецкая корь» или «3-дневная корь») были основной причиной кореподобной экзантемы у детей.

В начале XX века в Соединённых Штатах ежегодно регистрировалось более 500 000 случаев кори.

К 2000 году Всемирная организация здравоохранения объявила победу над корью в США — историческое достижение, ставшее возможным благодаря вакцинации против кори, введённой в 1963 году.

К сожалению, корь до сих пор остаётся распространённой причиной детской заболеваемости и смертности во всём мире, особенно в Африке и Индии, при этом с 2016 года отмечается рост смертности на 50%.

За последнее десятилетие в США произошло несколько крупных вспышек, вызванных сочетанием следующих факторов: завозные случаи кори стремительно распространялись в группах с компрометированным вакцинальным анамнезом.

Крупнейшая вспышка произошла в 2019 году: было зарегистрировано 1249 случаев в 31 штате.

Эпицентром стали скученные Ортодоксальные Еврейские общины в Нью-Йорке, на которые пришлось 75% всех случаев. Среди заболевших медианный возраст составил 5 лет, а 71% не были вакцинированы.

Недавняя пандемия COVID-19 усиливает опасения по поводу возобновления вспышек кори вследствие нарушения проведения плановых визитов к педиатрам и, следовательно, снижения активности вакцинальной кампании.

По данным исследования, проведённого в Алабаме, было продемонстрировано, что общий уровень вакцинации населения снизился на 10% в период с 2019 по 2020 год, при этом вакцинация против кори, паротита и краснухи (MMR) сократилась на 54,7% за тот же период.

Для врача, оценивающего ребёнка с лихорадкой и кореподобными высыпаниями, крайне важно точно задокументировать статус вакцинации и историю путешествий ребёнка.

При вспышке инфекции дети младше 5 лет наиболее уязвимы из-за неполной вакцинации, так как прививка против кори, паротита и краснухи (MMR) обычно проводится в возрасте 1 года и затем в 4–5 лет.

Корь — это высококонтагиозный, передающийся воздушно-капельным путём вирус с уровнем контагиозности до 90% среди восприимчивых лиц, контактировавших с больным.

Поэтому при малейшем подозрении на корь необходимо немедленно произвести изоляцию больного и принять меры по предотвращению воздушно-капельной передачи вируса.

Дети с корью обычно имеют продромальный период продолжительностью 2–4 дня с температурой до 104°F (40°C) и классической «триадой» симптомов — кашель, кориза (ринит) и конъюнктивит. Патогномоничным симптомом является типичная для кори энантема — пятна Коплика.

Она представлена сгруппированными серовато-белыми или розовыми папулы на слизистой оболочке щёк (рис. 2).

При первичном осмотре они могут отсутствовать, так как появляются за 48 часов до экзантемы и сохраняются лишь 12–72 часа.

Типичная коревая сыпь манифестирует через 2–4 дня после продромального периода, продолжается 6–7 дней и распространяется в цефалокаудальном направлении, начиная с лица (излюбленная локализация: лоб, линия роста волос, область за ушами).

Многие другие детские экзантемы, напротив, начинаются с туловища и обычно щадят лицо.

По мере развития сыпь исчезает в том же порядке, в каком появилась, и у светлокожих пациентов может приобретать буроватый оттенок. Инкубационный период кори составляет около 10 дней. Больной заразен за 5 дней до появления сыпи и ещё 4 дня после её исчезновения.

У ребёнка с подозрением на корь необходимо провести серологическое исследование на IgM-антитела к вирусу кори и ПЦР в режиме реального времени (RT-PCR) материала, полученного с помощью мазка из зева или носоглотки.

Дети, госпитализированные с корью, должны получать поддерживающую терапию. В тяжёлых случаях может понадобиться введение витамина А и рибавирина.  

КОРЕПОДОБНЫЕ ВЫСЫПАНИЯ У РЕБЁНКА, НАХОДИВШЕГОСЯ ЗА ГРАНИЦЕЙ

«Travel screening» (скрининг на инфекции, которые путешественник может завести из других стран – прим. переводчика) всё чаще становится рутинным компонентом триажа в педиатрических отделениях неотложной помощи в связи с обеспокоенностью по поводу новых инфекций (Эбола, Зика и COVID-19).

Помимо истории поездок пациента в течение последних 3-х недель, необходимо выяснять и другую информацию, которая также может сузить круг дифференциальной диагностики. У ребёнка с лихорадкой и сыпью важными для рассмотрения являются арбовирусные инфекции (Зика, Денге, Чикунгунья), бруцеллёз, лептоспироз, риккетсиозы и корь в том числе (в зависимости от прививочного статуса ребёнка).

В связи с при сборе анамнеза необходимо уточнять: цель поездки (туризм, посещение родственников и друзей), место пребывания (городская или сельская местность), укусы комаров (арбовирусы), укусы клещей (риккетсиозы), употребление непастеризованных молочных продуктов (бруцеллёз), контакт с сельскохозяйственными животными (лептоспироз), контакт со стоячей или пресной водой (лептоспироз).

В данной статье внимание сосредоточено на арбовирусах Зика, Денге и Чикунгунья, а также на риккетсиозной инфекции — пятнистой лихорадке Скалистых гор (RMSF), так как заболеваемость этими инфекциями растёт.

Лихорадка Зика, Денге и Чикунгунья эндемичны для ряда регионов Карибского бассейна, Центральной и Южной Америки.

Основными переносчиками этих вирусов являются комары Aedes aegypti и Aedes albopictus. Факторы, способствующие их дальнейшему распространению, включают глобальное потепление, рост числа поездок и урбанизацию.

Все три арбовирусные инфекции имеют значительное сходство и должны быть заподозрены у ребёнка, недавно вернувшегося из-за границы, которого беспокоят лихорадка, сыпь, конъюнктивит и/или артралгия (таблица 2).

Вирус Зика (Экваториальная Африка и Азия, Тихоокеанские острова, Карибский бассейн, Латинская Америка, Северная Америка)

Вирус Зика (ZIKV) относится к группе флавивирусов и преимущественно передаётся комарами, реже — половым путём, внутриутробно, перинатально или при лабораторном заражении.

В 2015–2016 годах в странах Америк (подразумеваются страны Латинской Америки и Центральной Америки: Бразилия, Колумбия, Венесуэла, и т.д. – прим. переводчика) произошла крупная вспышка вируса Зика, что привело к завозным случаям в США, а также к нескольким слуаям локальной передаче во Флориде и Техасе.

К 2020 году в США не было зарегистрировано подтверждённых случаев ZIKV.

Около 80% случаев протекают бессимптомно. Инкубационный период составляет 3–14 дней.

Острая инфекция обычно протекает легко и сопровождается сыпью, субфебрильной температурой, артралгией, миалгией и негнойным конъюнктивитом. Сыпь встречается часто — в одном из когортных исследований она была зафиксирована у 90% пациентов с ZIKV.

Экзантема при вирусе Зика представленая отдельными папулёзными элементами, возникающими на туловище и распространяющимися вниз к нижним отделам тела, с возможным вовлечением ладоней и подошв.

 Из слизистых проявлений характерны конъюнктивит и петехии на нёбе. Хотя острая инфекция чаще всего протекает легко и является самоограничивающейся, осложнения могут включать синдром Гийена–Барре, а также врождённый синдром Зика.

Для последнего характерна вертикальная передаче во время беременности, вследствие которой у плода образуются кальцификаты в головном мозге, возникает выраженная микроцефалия, задержка внутриутробного роста, врождённые контрактурам, поражение глаз, что зачастую приводит к внутриутробной гибели плода.

Вирус Чикунгунья (Азия, Африка, Латинская Америка, Карибский бассейн, Флорида, Пуэрто-Рико, Виргинские острова США)

Вирус Чикунгунья (CHIKV) из семейства Togaviridae в последние несколько лет стремительно расширяет свой географический ареал.

С 2013 года он распространился Американский континент, в частности на Доминиканскую Республику, Пуэрто-Рико и Гаити.  Инкубационный период варьирует от 1 до 12 дней. 

Острая инфекция характеризуется высокой лихорадкой, продолжающейся 3–5 дней, выраженными артралгиями, миалгиями и сыпью. Поскольку вирус Чикунгунья способен реплицироваться в полости суставов, полиартралгия является его характерным признаком и может появляться даже до начала лихорадки.

Макулопапулёзная сыпь наблюдается примерно у 50% пациентов. Она поражает туловище и конечности, иногда — ладони и подошвы, и обычно появляется через 2–5 дней после начала лихорадки.

Как правило сыпь не затрагивает лицо и иногда оставляет так называемые «islands of sparing» («островки щажения» - досл., прим. переводчика.) - это участки кожи, на которые лишены высыпаний.

Подобный феномен также наблюдается при лихорадке Денге. Сыпь исчезает в течение 7–10 дней, тогда как артрит и артралгии могут сохраняться до трёх лет. Характерным для лихорадки

Чикунгунья является так называемый «Chik-sign» (признак Чик или признак Чикунгунья – прим. переводчика) – постинфекционная гиперпигментация центральной части лица (с преимущественным поражением области носа), описанная у детей (рис. 3).

Вирус Денге (Тропические и субтропические регионы)

Вирус Денге — вирус семейства Flaviviridae, передающийся комарами, эндемичный для целого ряда стран, являющихся популярным направлением среди путешественников: страны Карибского бассейна, Центральной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии, Африки и островов Тихого океана. Выраженность клинических проявлений лихорадки Денге варьирует: инфекция может протекать как бессимптомной (около 75% случаев), так и в жизнеугрожающей форме.

Инкубационный период обычно составляет от 5 до 8 дней после укуса комара-носителя вируса Денге с большой вирусной нагрузкой.

Классическая форма Денге проявляется лихорадкой продолжительностью 2–5 дней, ретроорбитальной болью, тошнотой, рвотой, миалгией, артралгиями и кореподобной сыпью.³³ Сыпь при лихорадке Денге отмечается примерно у 50% симптомных больных и появляется в первые 24–48 часов болезни.

Её часто описывают как «белые островки на красном море», то есть для неё характерно наличие участков непоражённой кожи, рассеянных в зоне обширной эритемы (рис. 4). После лихорадочной фазы может наступить либо период выздоровления, либо развитие геморрагической лихорадки Денге (DHF), характеризующейся повышенной сосудистой проницаемостью и утечкой плазмы с дальнейшим снижением объёма циркулирующей жидкости и развитием относительной гиповолемии.

DHF обычно развивается у пациентов, которые ранее уже были инфицированы вирусом Денге и заразились повторно, но уже другим серотипом вируса. Геморрагическая лихорадка Денге чаще встречается у детей младше 15 лет и протекает более тяжело, проявляясь покраснением лица, рвотой, периоральной бледностью и цианозом.

Также могут наблюдаться петехии, пурпура или экхимозы, возникающие вследствие геморрагического синдрома — это типичный признак тяжёлых форм, таких как DHF или септический шок Денге.

Поражение слизистых оболочек чаще встречается при DHF (в 15–30% случаев), включая инъекцию конъюнктив и склер, трещины губ, «клубничный язык» и везикулы на мягком нёбе.

У большинства пациентов развивается тромбоцитопения, которая впоследствии может привести к тяжёлым кровотечениям.

Диагноз подтверждается вирусологическим серологическим тестированием, а также методом ПЦР для выявления вирусной РНК и ИФА (ELISA) для обнаружения вирусного белка Денге.

РИККЕТСИОЗНЫЕ ИНФЕКЦИИ: ПЯТНИСТАЯ ЛИХОРАДКА СКАЛИСТЫХ ГОР (ROCKY MOUNTAIN SPOTTED FEVER, RMSF)

Параллельно с ростом числа арбовирусных инфекций в США наблюдается и увеличение заболеваемости, а также географического распространения инфекций, переносимых клещами.

Пятнистая лихорадка Скалистых гор (RMSF) — одно из наиболее опасных клещевых заболеваний, поэтому врач должен сохранять высокую настороженность при оценке ребёнка с лихорадкой и сыпью, независимо от того, работает ли он в эндемичном регионе или нет. Возбудителем RMSF является Rickettsia rickettsii — облигатная внутриклеточная бактерия, передающаяся укусами собачьего клеща (Dermacentor variabilis) на востоке США и лесного клеща (Dermacentor andersoni) на западе США и в Канаде.³⁸ Заболевание также встречается в Центральной Мексике, Панаме, Коста-Рике, северо-западной Аргентине, Бразилии и Колумбии.³⁹ Более половины случаев, зарегистрированных в США, приходится на следующие штаты: Северная Каролина, Южная Каролина, Теннесси, Оклахома и Арканзас; однако случаи заболевания встречались во всех 48 континентальных штатах, кроме Мэна и Вермонта.⁴⁰ Заболеваемость RMSF увеличивалась в последние годы, достигнув пика в 6248 случаев в 2017 году.⁴¹ Болезнь чаще поражает детей младше 10 лет и взрослых 40–64 лет.⁴² Передача наиболее активна в весенне-летний период — с апреля по август.³⁸ Классическая клиническая триада — лихорадка, головная боль и сыпь, однако она встречается не у всех пациентов.³⁸ Сыпь наблюдается у 97% детей, дебютируя в первые 2 дня от начала болезни. Мелкие (1–5 мм) бледнеющие макулы появляются сначала на запястьях и лодыжках, затем распространяются на ладони, подошвы, руки, ноги и впоследствии - туловище (рис. 5). К концу первой недели часто наблюдается типичная кореподобная сыпь, на фоне которой образуются петехии.

Несмотря на то, что для RMSF характерно наличие петехий, нельзя исключать диагноз при их отсутствии — в серии случаев 92 детей петехии отсутствовали у 32% пациентов.

Дополнительные клинические и лабораторные признаки, встречающиеся более чем у 50% детей и поддерживающие диагноз RMSF, включают: тошноту и рвоту, тромбоцитопению (тромбоциты <150 000/мм³), гипонатриемию (<135 мЭкв/л), повышение трансаминаз (медиана АЛТ 55 Ед/л, медиана АСТ 83 Ед/л).

RMSF – потенциально летальное заболевание, особенно если лечение задерживается более чем на 5 дней, поэтому при малейшем подозрении на данную инфекцию терапия должна быть начата незамедлительно.

Доксициклин является препаратом первой линии независимо от возраста ребёнка, согласно рекомендациям CDC и Американской академии педиатрии. Недавние исследования показывают, что короткие курсы доксициклина не приводят к заметному окрашиванию зубов у маленьких детей.

Биопсия кожи при RMSF может помочь в диагностике: при биопсии обнаруживается поражение эндотелия, переходящее в лейкоцитокластический васкулит, а иммунофлуоресценция может выявить наличие бактерий в стенках сосудов.

Тем не менее, верификация диагноза обычно достигается в период реконвалесценции путём выявления четырёхкратного повышения титра IgG в тесте непрямой иммунофлуоресценции (IFA). Чувствительность IFA низкая в острой фазе, но достигает 94% в период выздоровления.

ПЦР может быть проведена с использованием материала, полученного при биопсии, или путём анализа цельной крови, однако данный метод имеет низкую чувствительность.

КОРЕПОДОБНАЯ СЫПЬ В ЭПОХУ COVID-19

В декабре 2019 года в городе Ухань (Китай) были зафиксированы перовые случаи заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2, который впоследствии стремительно распространился, вызвав глобальную пандемию — самую масштабную за последние 100 лет.

Считается, что вирус значительно реже вызывает заболевание и становится причиной летального исхода у детей. Однако, на момент написания статьи, всё чаще регистрируется новое воспалительное состояние — мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C).

Это диагноз нельзя упускать из внимания у ребёнка с впервые возникшими лихорадкой и сыпью. Точная причина MIS-C неизвестна, но чаще всего он развивается через 2–6 недель после инфекции COVID-19, что поддерживает гипотезу иммунной дизрегуляции в период реконвалесценции.

MIS-C впервые был описан в апреле 2020 года у детей в Великобритании. Этот воспалительный синдром напоминает атипичный вариант болезни Кавасаки (KD) и синдром токсического шока.

Через год, к 1 апреля 2021 года, в США было зарегистрировано 3185 пациентов, соответствующих критериям MIS-C, из которых 36 умерли.

Критерии MIS-C включают: возраст ≤ 21 года, температуру > 38 °C, признаки воспаления при лабораторном исследовании, поражение нескольких органов или систем, лабораторно подтверждённый COVID-19 (положительный ПЦР или серологический тест) или эпидемиологическую связь с больным COVID-19 (блок 1).

В исследовании Feldstein et al. было продемонстрировано, что более половины пациентов с данным синдромом были в возрасте от 1 до 9 лет (медиана — 8,3 года), хотя случаи встречались также у младенцев и молодых взрослых.

MIS-C чаще поражает детей африканского и латиноамериканского происхождения; подтверждённым фактором риска также признано ожирение.

MIS-C, как правило, дебютирует со следующих симптомов: 3–4-дневной лихорадки; признаки поражения ЖКТ; кожно-слизистые проявления, напоминающие болезнь Кавасаки; шок.

Поражение нескольких органов — характерный признак MIS-C: у 71% пациентов вовлечены четыре и более систем.

Наиболее часто страдает желудочно-кишечный тракт (боль в животе, рвота, диарея) — в 91–93% случаев. Дисфункция миокарда (по данным эхокардиографии, повышенному тропонину или BNP) выявляется более чем в 50% случаев.

В отличие от болезни Кавасаки, для MIS-C шок является частым проявлением — у 48% пациентов требуется вазопрессорная или вазоактивная поддержка в ходе госпитализации.

Дети, поступающие в состоянии шока, имеют ряд отличительных признаков: более старший возраст, принадлежность к афроамериканской расе, отсутствие полного соответствия критериям типичной или атипичной болезни Кавасаки, наличие признаков поражения респираторной и нервной систем, значительно повышенные показатели воспаления (в частности ферритин, С-реактивный белок (СРБ) и D-димер).

При MIS-C возможно возникновение симптомов поражения кожи с слизистых оболочек, сильно схожих с таковыми при болезни Кавасаки. Фактически, 40% пациентов с MIS-C соответствуют критериям типичной, а ещё 7% — атипичной формы болезни Кавасаки.

Как и при болезни Кавасаки, характерными проявлениями поражения кожи и слизистых оболочек при MIS-C являются конъюнктивит, гиперемия и трещины губ, «клубничный язык», полиморфная сыпь — уртикарная, скарлатиноподобная или кореподобная.(рис. 6). Однако для MIS-C характерны некоторые особенности, не типичные для болезни Кавасаки — например, периорбитальная эритема и отёк, которые наблюдались примерно у 20% пациентов.

Это может указывать на наличие более специфических кожных проявлений при MIS-C. Из-за значительного клинического сходства различить KD и MIS-C бывает трудно. В целом, у детей с MIS-C:

• старший возраст,
• чаще развивается поражени желудочно-кишечного тракта,
• чаще развивается миокардиальную дисфункцию и шок,
• более высокие уровни воспалительных маркеров (D-димер, ферритин, СРБ),
• чаще развивается цитопения (лимфопения и тромбоцитопения).

Кроме того, примерно у 84–90% пациентов с MIS-C выявляются положительные серологические тесты на SARS-CoV-2.⁵⁸ Оптимальная терапия MIS-C, помимо поддерживающего лечения, остаётся областью активных исследований.  

КОРЕПОДОБНЫЕ ВЫСЫПАНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ НЕДАВНИМ ПРИЁМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Сбор лекарственного анамнеза крайне важен у любого пациента с кореподобной сыпью. Необходимо выяснить полный перечень всех принимаемых препаратов, включая безрецептурные средства и пищевые добавки, с указанием дат начала приёма каждого — это помогает определить наиболее вероятный препарат-виновник. Лекарственные высыпания можно условно разделить на две категории: «простые» и «сложные» (комплексные).

«Простые» лекарственная сыпь обычно возникает через 4 дня – 2 недели после начала приёма препарата и не сопровождается системными симптомами или отклонениями в результатах лабораторных анализов.

Сложные реакции включают: DRESS-синдром (лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности), синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. И простые высыпания, и DRESS-синдром могут проявляться кореподобной сыпью.

Друг от друга их отличает время появления симптомов и наличие системных проявлений. Так, DRESS-синдром, как правило, развивается позже, через 2–6 недель после начала приёма препарата (таблица 3).

Наиболее частыми признаками DRESS-синдрома являются лихорадка и сыпь. Кожные проявления DRESS-синдрома представлены сливающимися эритематозными макулами и папулами.

Важным диагностическим критерием является отёк лица, наблюдающийся примерно у половины пациентов (рис. 7). Отсутствие поражения слизистых не исключает диагноз DRESS.

Наоборот, эритема, отёк и эрозии слизистых оболочек встречаются более чем у 50% взрослых и детей, хотя редко достигают той степени, которая характерна для синдрома Стивенса–Джонсона.

Также частыми признаками у детей являются лимфаденопатия и периорбитальный отёк. Кожный зуд более характерен, чем болевой синдром.

У детей гематологические и печёночные нарушения выявляются более чем в 90% случаев.

Хотя эозинофилия крови (>700/мкл) является типичной лабораторной находкой при синдроме DRESS, также могут быть обнаружены атипичные лимфоциты, тромбоцитопения или тромбоцитоз, анемия. Поражение печени регистрируется примерно у 80% детей (повышение уровней АСТ и АЛТ), спленомегалия — у 21,5%, а поражение почек — у 15,4%.

Также описано вовлечение других органов и систем: сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, опорно-двигательной, дыхательной и центральной нервной системы.

Реактивация вируса герпеса человека 6 типа (ВПГ-6) часто фиксируется при DRESS-синдроме. ВПГ-6 типа считается вовлечённым в патогенез заболевания, поэтому обнаружение признаков его реактивации включено в диагностические критерии, а также ассоциировано с более тяжёлым течением у детей.

Существуют клинические критерии, помогающие врачу в выявлении DRESS-синдрома.

Наиболее частой причиной DRESS у детей являются противоэпилептические препараты (до 50% случаев), причём ароматические противосудорожные средства ответственны за 86,2% всех случаев этой группы препаратов.

Второй по частоте причиной служат антибиотики, среди которых наиболее распространены реакции на ванкомицин и триметоприм-сульфаметоксазол.⁶⁰ Золотым стандартом лечения DRESS считается немедленная отмена подозреваемого препарата.

При тяжёлом течении рекомендуется назначение системных глюкокортикостероидов с постепенным снижением дозы в течение 2–6 месяцев.

КОРЕПОДОБНЫЕ ВЫСЫПАНИЯ У ПАЦИЕНТА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Появление кореподобных высыпаний у ребёнка после трансплантации костного мозга всегда требует срочной оценки, так как у этой категории пациентов повышен риск острых инфекций, реактивации вирусов (цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, HHV-6, аденовирус), лекарственных высыпаний на фоне полипрагмазии, реакций на химиотерапию, трансплантат-ассоциированных сыпей, таких как острая реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD) и синдром приживления (ES). GVHD и ES описываются раздельно, так как являются уникальными для этой группы пациентов.

ОСТРАЯ РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» (GRAFT-VERSUS-HOSTDISEASE, GVHD)

Острая GVHD возникает, когда активированные донорские иммунные клетки запускают воспалительный каскад, приводящий к повреждению тканей «хозяина». Это осложнение чаще всего встречается у детей с гематологическими злокачественными заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Согласно консенсусу Национального института здоровья США, острая реакция «трансплантат против хозяина» подразделяется на:

• «Классическую острую GVHD» — развивается в течение первых 100 дней после трансплантации.
• «Позднюю острую GVHD», когда симптомы острой формы возникают после 100 дней, но без признаков хронической формы GVHD.

Поздняя острая GVHD может быть:

• персистирующей — симптомы сохраняются более 100 дней,
• рецидивирующей — после разрешения классической формы заболевание вновь возникает после 100 дней,
• de novo —симптомы впервые возникают спустя 100 дней после трансплантации. 

В целом, большинство случаев острой GVHD совпадают по времени с приживлением лейкоцитов, которое обычно происходит примерно через 30 дней после трансплантации.

Наиболее часто поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт и печень.

При этом кожные проявления обычно возникают первыми и у детей в изолированной форме встречаются чаще, чем у взрослых.

Наиболее высокая смертность отмечается у пациентов, получивших трансплантат от HLA-частично совместимого или несовместимого неродственного донора.

Ранние кожные проявления острой GVHD включают розовые папулы на коже волосистой части головы, ушных раковинах, лице, шее, ладонях и подошвах; папулы могут сливаться в бляшки или распространяться по всему телу (рис. 8).

Данная клиническая картина в сочетании с диареей и/или холестатической гепатопатией типична для полиорганного поражения при острой GVHD.

Гистологическое исследование биоптатов кожи может выявлять изменения, характерные для GVHD, однако чаще оно используется для исключения альтернативных диагнозов.

В одном исследовании было показано, что у детей с подозрением на острую GVHD только в 15% случаев биопсия кожи позволила установить окончательный диагноз, но консультация дерматолога изменила тактику лечения в 78% случаев.

СИНДРОМ ПРИЖИВЛЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА (ENGRAFTMENT SYNDROME, ES)

Синдром приживления трансплантата может вызывать клиническую картину, очень схожую с острой GVHD. Это самоограничивающийся воспалительный синдром, характеризующийся неинфекционной лихорадкой, макулопапулёзной экзантемой без гистологических признаков GVHD и феноменом сосудистой утечки, ведущим к прибавке массы тела и некардиогенному отёку лёгких.

Патогенез ES полностью не ясен, но он связан с приживлением нейтрофилов вне зависимости от типа трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутологичная, аллогенная). В момент приживления запускается провоспалительный цитокиновый ответ.

Чаще всего ES возникает через 7–14 дней после трансплантации: как правило, за 4 дня до и в течение 1 дня после приживления нейтрофилов при аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; и за 7–14 дней до приживления нейтрофилов при трансплантации стволовых клеток пуповинной крови.

Надёжно диагностировать синдром приживления трансплантата по каким-либо гистологическим изменениям или серологическим маркёрам нельзя. Spitzer предложил диагностические критерии ES (блок 2).

При аллогенной трансплантации отличить острый GVHD и ES может быть затруднительно.

Признаками, свидетельствующими в пользу ES, служит: временные рамки развития клинической картины (дебют клинических проявлений в непосредственной связи с приживлением нейтрофилов – см. выше), ответ на короткий курс кортикостероидов и вовлечение лёгких.

Вопрос о том, повышает ли ES риск последующей GVHD у детей, остаётся дискуссионным и активно изучается.  

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

1. Пятна Коплика при кори появляются за 48 часов до начала экзантемы и сохраняются лишь 12–72 часа, поэтому могут отсутствовать на поздних стадиях болезни.
2. Доксициклин следует назначать сразу, как только заподозрена лихорадка Скалистых гор (Rocky Mountain Spotted Fever), независимо от возраста пациента.
3. В отличие от болезни Кавасаки, мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) чаще встречается у более старших детей, которые нередко имеют желудочно-кишечные симптомы, миокардиальную дисфункцию, шок, повышенные воспалительные маркеры и цитопению.
4. Отёк лица отмечается примерно у половины пациентов с DRESS-синдромом. 
5. Высыпания при острой реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) часто начинаются с кожи головы, ушных раковин, лица, шеи, ладоней и подошв.