Вход в систему

Блог пользователя mordovtseva

Возможности лечения генодерматозов с помощью методов генной инженерии. Часть 2

О возможности применения инъекционной иРНК для восстановления синтеза «здоровых» белков и соответственно для нормализации фенотипа, известно довольно давно. Инъекционный метод лечения  заключается во введении транкриптов информационной РНК в клетки в целью стимуляции синтеза белковых продуктов  дикого типа, обеспечивая таким образом нормальную функциональность рекомбинантных протеинов.

Созданная in-vitro информационная РНК обладает способностью «доставлять» генетическую информацию. Такая синтетическая РНК по своей структуре идентична естественной информационной РНК. Ее действие может быть дополнительно  модифицировано с целью усиления процесса трансляции протеинов in-vivo.

Терапия генодерматозов с помощью методов генной инженерии

Лечение наследственных заболеваний кожи является, как правило, симптоматическим.

Согласно данным JD Feramisco et al., наличие мутаций в более чем 500 генах приводит к развитию характерных фенотипов, что препятствует разработке единого терапевтического подхода несмотря на легкость получения культуры клеток и возможность «воссоздать» кожу как орган in vitro. Задачу усложняют также такие факторы, как большая площадь поражения, отсутствие васкуляризации эпидермиса, вовлеченность в патологический процесс других органов и т.д..

В настоящее время благодаря генной инженерии появилась возможность разработки этиотропной терапии генетических заболеваний.  Она включает в себя замену гена, редактирование генома, замену белковых продуктов генов, клеточную и РНК-терапию. 

К вопросу о частичном альбинизме. Синдром Chediak-Higashi

Синдром Chediak-Higashi был впервые описан в 1943 году. Он представляет собой редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.  Ответственный за его развитие ген CHS1/LYST был локализован в 1996 году на хромосоме 1q42-44. Функция этого гена пока до конца не ясна, но предполагается, что он принимает участие в регулировании размеров лизосомзависимых органелл, их расщеплении и секреции. К настоящему времени описано 63 мутации в вышеуказанном гене. Нонсенс-мутации и сплайс-мутации вызывают тяжелую форму этого синдрома, проявляющуюся в детском возрасте, в то время как миссенс-мутации сопровождаются, как правило, более легкими проявлениями болезни у взрослых и подростков.

Серебристые волосы

Частичный альбинизм с иммунодефицитом, или синдром Гришелли, представляет собой редко встречающееся заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Общим симптомом разных типов синдрома Гришелли является особый характер гипопигментации.  К настоящему времени описаны три типа этого синдрома в зависимости от дефектов в трех разных генах, продукты которых принимают участие в транспорте меланосом.

Известно, что транспорт меланосом из центра клетки к ее периферии – процесс, происходящий в двух направлениях вдоль микротрубочек с помощью моторных белков.  Этот процесс трехкомпонентный. Если один из компонентов поврежден, то нарушается и процесс транспорта: меланосомы не захватываются на периферии клетки, не транспортируются из меланоцитов в кератиноциты, в результате  происходит перинуклеарное скопление меланосом. Все это приводит к гипопигментации кожи и росту серебристо-серых волос.

Три типа синдрома Гришелли имеют общие клинические проявления.  К ним относятся: серебристо-серые волосы; бледная кожа, легко подверженная фотоповреждению; нарушения со стороны органа зрения в зависимости от снижения количества пигмента. Вследствие мутаций происходит «разбавление» пигмента в коже и волосах и образование глыбок пигмента по ходу волосяного стержня соответственно скоплениям меланосом в меланоцитах.

Возможности патогенетической терапии синдрома Нетертона

Синдром Нетертона представляет собой одну из редких и тяжелых форм ихтиоза c аутосомно-рецессивными типом наследования. Характеризуется воспалительными изменениями кожи, обильным ее шелушением, атопией с выраженной склонностью к аллергическим реакциям, характерными изменениями волосяного стержня по типу trichorrhexis invaginata. Обусловлен мутациями с потерей функции в гене SPINK5, кодирующем ингибитор сериновых протеаз LEKTI, в результате чего наблюдается аберрантное увеличение протеолиза эпидермиса.

У  детей раннего возраста заболевание может представлять угрозу для жизни. Имеющиеся к настоящему времени способы лечения являются паллиативными и сводятся к уменьшению зуда, болевых ощущений, трансэпидермальной потери воды, а также устранению сопутствующих бактериальных осложнений.

Эктропион при ихтиозе: вариант лечения

Такое осложнение, как эктропион, часто встречается у пациентов с эритродермией и различными формами ихтиоза. Предполагается, что эктропион в этих случаях обусловлен гиперкератозом век, радиальной «усадкой» утолщенного рогового слоя с последующим натяжением краев век и несколько увеличенным их весом.

Во многих случаях эктропион наблюдается в периоде новорожденности, а затем его клинические проявления постепенно сглаживаются. Однако он может существовать на протяжении всей жизни пациентов, приводя к развитию таких осложнений, как кератит, конъюнктивит и постоянное слезотечение, не говоря уже о чисто косметических проблемах.

Генетически обусловленный ангидроз: перспективы лечения

Известно, что в основе развития Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии лежит  дефект гена, кодирующего белок эктодисплазин А.  Этот трансмембранный белок II типа относится к группе факторов некроза опухолей. Изменения экспрессии эктодисплазина А ведет к нарушению формирования таких производных эктодермы, как зубы, волосы, ряда экзокринных желез, в частности, потовых и мейбомиевых. 

При этом типе эктодермальной дисплазии отмечается необратимое нарушение развития потовых желез вплоть до их отсутствия, что может приводить к гипертермии, подчас угрожающей жизни.

Генетическая основа клинических проявлений обычного ихтиоза

Обычный ихтиоз представляет собой наиболее частое заболевание кожи с аутосомно-доминантным типом наследования.  Его частота составляет 1:250 новорожденных. Наблюдается, как правило, с рождения. Составляет около 95% всех ихтиозов. В основе заболевания лежит мутация в гене, кодирующем белок филаггрин. Основная функция последнего состоит в поддержании нормального уровня увлажненности кожи: филаггрин распадается на входящие в его состав аминокслоты, которые становятся осмотически активными и, таким образом, обеспечивают гидратацию рогового слоя.

Примерно у двух третей больных с тяжелым течением  обычного ихтиоза имеют место сразу две мутации в гене филаггрина, а при более легком течении заболевания мутация, как правило, одна. Мутации в гене филаггрина наблюдаются приблизительно у 7,7% клинически  здоровых представителей европеоидной расы. Что касается больных, то 30% из них являются гетерозиготными носителями, и 70% - гомозиготными.

Эпидермолитический гиперкератоз: что нового?

Как говорилось в предыдущих публикациях, согласно новой классификации наследственные ихтиозы подразделяют на синдромные и несиндромные. К последним относят, наряду с описанными ранее в блоге, кератинопатический ихтиоз, также представляющий собой собирательный термин. Кератинопатический ихтиоз представлен такими формами, как эпидермолитический гиперкератоз, кольцевидный эпидермолитический ихтиоз, поверхностный эпидермолитический ихтиоз.

Эпидермолитический гиперкератоз (прежнее название - врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия), представляет собой редкое заболевание, которое встречается с частотой 1:200 000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, но возможны случаи спонтанных мутаций. Проявления заболевания являются результатом точечных мутаций в генах, кодирующих белки кератина, в первую очередь KRT1 и KRT10.

Новое в системном лечении наследственных несиндромных ихтиозов

Ретиноиды. В течение многих лет ацитретин и в меньшей степени изотретиноин, считались препаратами выбора для лечения болезней ороговения.  Известно, что ретиноиды связываются с ядерными факторами транскрипции, которые участвуют в регуляции функции ряда генов, модулирующих пролиферацию и дифференцировку эпидермиса, а также воспалительные процессы.

Несмотря на то, что ацитретин в большинстве случаев более эффективен, чем изотретиноин, в некоторых ситуациях применение последнего является предпочтительным. В первую очередь из-за его быстрого выведения из организма после прекращения лечения. Кроме того, вероятность  развития побочных эффектов на фоне использования ацитретитина выше по сравнению с изотретиноином. Особенно это касается детей (учитывая активный рост скелета) и женщин детородного возраста.

RSS-материал