В официальном журнале американского общества клинической онкологии д-р Т.Акаике и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором оценивали диагностическую и прогностическую ценность анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для выявления рецидивов и минимальной остаточной болезни у пациентов с карциномой Меркеля (КМ).
Анализ цоДНК проводили с помощью стандартизованного персонализированного теста (Signatera), отслеживающего до 16 специфических мутаций, выявленных при полноэкзомном секвенировании опухолевой ткани пациента. Образцы крови для анализа цоДНК собирали у пациентов в момент включения в исследование, а затем каждые 3 месяца в течение периода наблюдения.
В проспективное наблюдательное исследование включили 319 пациентов со стадиями I-IV КМ. Пациентов разделили на 2 когорты: на основе информации, полученной о первой когорте (167 пациентов), «обучали» интерпретирующие результаты теста ИИ-модели – а далее проверяли полученные результаты на основе информации о второй (152 пациента). Средний срок наблюдения составил 295 дней в «обучающей» когорте и 284 дня в «валидационной». Всего выполнили 562 и 640 тестов цоДНК соответственно.
Чувствительность анализа цоДНК для выявления клинически подтвержденного заболевания или рецидива на момент включения пациента в исследование составила 95% в «обучающей» когорте (верное выявление у 63 из 66 пациентов с КМ; 95% доверительный интервал (ДИ) 87-99) и 94% в «валидационной» (у 59 пациентов из 63; 95% ДИ 85-98). Тест также правильно исключал КМ у пациентов без рецидива в 90% случаев (в «обучающей» когорте) и в 86% случаев (в «валидационной» когорте). Площадь под ROC-кривой в «обучающей» когорте составила 0,95 (95% ДИ 0,92-0,99).
У пациентов с локализованным заболеванием и обнаруживаемой цоДНК выявили взаимосвязь уровня цоДНК с диаметром первичной опухоли.
При наблюдении за завершившими терапию КМ пациентами обнаружили, что положительный тест на цоДНК в любой момент наблюдения связан с многократно повышенным риском рецидива: отношение рисков (ОР) составило 6,8 в «обучающей» когорте (95% ДИ 2,9-16; p<0,001) и 20 в «валидационной» (95% ДИ 8,3-50; p<0,001). Взаимосвязь оставалась значимой после введения поправок на стадию заболевания, состояние иммунитета пациентов, а также их пол и возраст.
Положительная прогностическая ценность анализа цоДНК для выявления рецидива КМ в течение 1 года после получения положительного результата составила 69% в «обучающей» когорте и 94% в «валидационной» когорте. Отрицательная прогностическая ценность через 135 дней после получения отрицательного результата составила 94% и 93% соответственно, а также оставалась высокой и через 180 дней – значения составили 90% и 91% соответственно.
Среди пациентов с КМ I-III стадий, у которых тест цоДНК был выполнен в течение 4 месяцев после хирургического вмешательства или завершения курса лучевой терапии, рецидив КМ в течение 1 года развился у 74% получивших положительный результат и только у 21% получивших отрицательный. Разница сохранялась после введения все тех же поправок на стадию КМ, состояние иммунитета, пол и возраст; статус цоДНК был самым сильным предиктором среди всех изученных факторов.
По итогам количественного анализа установили, что более высокие уровни цоДНК взаимосвязаны с большей вероятностью выявления рецидива в ближайшие 90 дней. Площадь под ROC-кривой составила 0,86 (95% ДИ 0,80-0,92). Риск выявления рецидива в течение 90 дней после положительного теста составил 69% при уровне цоДНК выше 1 молекулы/мл и 100% при уровне выше 100 молекул/мл. При уровне менее 1 молекулы/мл риск составил 17%.
Соавторы указали несколько ограничений дизайна исследования. Во-первых, пациенты в обеих когортах проходили лечение в специализированных центрах, поэтому полученные результаты не отражают общепопуляционной картины; также не удалось избежать различий в режимах наблюдения пациентов. Во-вторых, расчеты чувствительности и специфичности Signatera проводили на основе статуса заболевания на момент взятия крови, что не позволяло учесть рецидивы, выявленные позднее. И, наконец, средний срок наблюдения составил менее 1 года; хотя высокая частота рецидивов КМ обеспечила исследованию достаточную статистическую мощность.