Вход в систему

Ведение больных с микозами гладкой кожи, складок, кистей и стоп

Sahoo AK, Mahajan R. Management of tinea corporis, tinea cruris, and tinea pedis: A comprehensive review.

Ведение больных с микозами гладкой кожи, складок, кистей и стоп


Алок Кумар Саху, Рахул Махаджан

Введение

Дерматофиты – грибы, поражающие ороговевающие ткани (кожу, волосы и ногти) и растущие на них, вызывая инфекцию. По происхождению дерматофиты подразделяют на три группы: трихофиты (вызывающие заболевания кожи, волос и ногтей), эпидермофиты (вызывающие заболевания кожи и ногтей) и микроспорумы (поражающие кожу и волосы). По типу заражения их разделяют на антропофильные, зоофильные и геофильные. И наконец, в зависимости от места поражения, их клинически классифицируют как микозы кожи головы, лица, бороды, туловища, ладоней, паховой области, стоп и ногтей. Другие клинические варианты включают черепитчатый лишай, псевдочерепитчатый лишай и гранулему Майокки.

Несмотря на растущую заболеваемость дерматофитиями во всем мире, особенно в тропиках, исследованиями в этой области часто пренебрегали. В самом деле, чтобы найти руководство по лечению микозов гладкой кожи туловища и паховых складок нужно обратиться к исследованиям двадцатилетней давности (по данным Американской Академии Дерматологии), да и те в современном мире утратили актуальность. Более современные руководящие принципы лечения, опубликованные Британской Ассоциацией Дерматологии и в British Medical Journal, в основном посвящены лечению микозов кожи головы и ногтей, с редкими упоминаниями микозов кожи туловища/паха. Обновленные Кокрейновские обзоры по применению топической терапии микозов гладкой кожи туловища, паха и стоп, и некоторые другие о пероральной терапии помогли восполнить пробелы в знаниях, но хорошо организованные исследования, национальные или международные руководства, основанные на принципах доказательной медицины, рекомендации по дозировкам и продолжительности лечения системными антимикотиками при микозах кожи туловища и паховых складок все еще отсутствуют. Данный обзор нацелен на то, чтобы еще раз осветить эту важную тему, и детально рассматривает новейшие подходы к изучению патофизиологии и лечению микозов гладкой кожи, подчеркивая отсутствие ясности в некоторых аспектах терапии.

Изменяющаяся эпидемиология дерматофитий

 

Дерматофиты – наиболее частые возбудители поверхностных грибковых инфекций во всем мире, распространенные в развивающихся странах, особенно тропических и субтропических, таких как Индия, где температура воздуха и относительная влажность высоки. Другие факторы, такие как рост урбанизации, ношение тесной обуви и обтягивающей одежды тоже увеличивают риск заболевания. За последние несколько лет исследования эпидемиологии дерматофитий в разных регионах Индии выявили тенденцию к учащению заболеваемости кожными дерматофитиями в связи с изменением спектра инфекции и выделением некоторых редких видов. Trichophytonrubrum остается самым распространенным изолятом, а микозы кожи туловища и паховой области – наиболее распространенными заболеваниями, согласно относительно масштабным исследованиям из Ченнаи и Раджастана. Впрочем, по результатам исследований из Лакхнау и Нью Дели, Trichophytonmentagrophytes и Miscrosporum audouinii являются наиболее часто встречающимися изолятами. Некоторые исследования также сообщают о выделении редких видов, таких как Microsporum gypseum, в неэндемичной части света.

Патогенез дерматофитий

Генетика дерматофитий

Не все люди одинаково предрасположены к грибковым инфекциям даже при совпадении факторов риска. Доказано существование семейной или генетической предрасположенности, которая может быть опосредована специфическими дефектами врожденного и адаптивного иммунитета. Одной из первых грибковых инфекций, генетическая склонность к которым была установлена, была Токелау, или черепитчатый лишай. Согласно Jaradat et al., пациенты с низким уровнем дефензина бета 4 предрасположены ко всем видам дерматофитий.

Патогенез дерматофитий включает в себя сложные взаимодействия между организмом пациента, возбудителем заболевания и окружающей средой. Факторы которые располагают к такой инфекции – сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, лимфомы, иммунокомпрометированный статус или синдром Кушинга, пожилой возраст, что может привести к тяжелой, захватывающей обширные участки кожи и трудно поддающейся лечению дерматофитии. Некоторые зоны кожи более подвержены развитию дерматофитии, например области, склонные к опрелости (складки), где обильное потоотделение, мокнутие и щелочной pH способствуют росту грибка. После попадания на кожу больного, инфекция развивается, пользуясь подходящими условиями среды, постепенно внедряется в кожу – этот процесс опосредован протеазами, сериновыми субтилиназами и фунголизином, которые вызывают расщепление кератиновой сети до олигопептидов или аминокислот и являются мощными иммуногенными стимулами. К тому же, маннаны, выделяемые T. rubrum, приводят к ингибированию лимфоцитов. Сниженное функционирование клеток Th17 приводит к уменьшению выделения интерлейкина-17 (IL-17), IL-22 (ключевого цитокина для борьбы с микозами слизистых оболочек), что в свою очередь ведет к персистированию заболевания.

Иммунология дерматофитий

Иммунный ответ на инфекцию, вызванную дерматофитами варьируется от неспецифического механизма до гуморального и клеточного иммунного ответа. Принятое сегодня мнение заключается в том что клеточно-опосредованный механизм иммунного ответа отвечает за контроль над дерматофитиями.

Врожденный иммунный ответ

Дерматофиты содержат в клеточной стенке молекулы углеводов (бета-глюкан), которые узнаются врожденными иммунными механизмами, такими как дектин-1 и дектин-2, которые активируют толл-подобные рецепторы 2 и 4 (TLR-2 и TLR-4). Дектин-1 амплифицирует синтез фактора опухолевого некроза – фактора-альфа и IL-17, IL-6 и IL-10, каждый из которых стимулирует адаптивный иммунитет. Кератиноциты в присутствии антигенов дерматофитов, таких как трихофитин, высвобождают IL-8, сильный нейтрофильный хемоаттрактант. Новейшие исследования указывают на участие TLR-2 и TLR-4 в локализованныз и рассеянных дерматофитиях из-за T.rubrum. Сниженная экспрессия TLR-4 в нижних и верхних слоях эпидермиса у пациентов с локализованной и рассеянной дерматофитией являлась отличием больных от контрольной группы. Экспрессия TLR-2 была сохранена в эпидермисе всех трех групп.

Адаптивный иммунный ответ

  • Гуморальный иммунитет: гуморальный иммунитет не защищает от дерматофитий. У пациентов с хронической формой дерматофитии отмечается высокий уровени IgE и IgG4, что отвечает за положительный (IgE-опосредованный) результат IH теста на трихофитон. С другой стороны, у пациентов с положительным тестом на гиперчувствительность замедленного типа отмечается пониженный уровень Ig. IH тест на трихофитон ассоциируют с наличием сывороточных IgE и IgG (в основном IgG4) против антигенов тихофитона, маркеров Th2 ответа. Здесь IL-4, произведенный CD4 T-клетками (Th2 клетками) индуцирует переключение изотипа антител на IgG4 и IgE.
  • Клеточный иммунитет. Некоторые эксперименты показали что борьба с дерматофитией опосредована DTH. Иммунитет к патогенам возможно регулируется клетками Th1 или Th2, которые определяют дальнейший путь развития инфекции. Острый воспалительный ответ коррелирует с положительным результатом DTH теста на трихофитин и последующим излечением от заболевания, в то время как хроническая инфекция характеризуется высоким уровнем IH и низким – DTH.

Неспецифический ответ

Было установлено, что ненасыщенный трансферрин ингибирует дерматофиты, связывая их гифы. Комменсальный питироспорум способствует липолизу и увеличивает запас жирных кислот доступных для ингибирования роста грибка.

Диагноз дерматофитий

Лабораторные исследования

Для точности результатов лабораторных исследований критическое значение имеет качество и количество исследуемого материала. Соскоб должен быть взят на границе здоровой и пораженной кожи и транспортирован в предварительно стерилизованной черной диаграммной бумаге, которая предотвращает намокание материала, а следовательно и рост бактерий. Ниже приведены различные лабораторные анализы, которые могут быть проведены для подтверждения диагноза дерматофития.

1.    Прямое микроскопическое исследование: Обработка образца кожи  10–20% раствором гидроксида калия  (KOH) – быстрый и недорогой подручный метод, позволяющий подтвердить наличие инфекции, вызванной дерматофитами. Положительный результат на соскобе характеризуется наличием преломляющих свет, длинных, гладких, ундулирующих, ветвящихся и септированных гифальных нитей с (или без) артроконидиоспорами. Ложноотрицательный результат наблюдается в 15% случаев.  Окрашивание флюоресцентными красителями (диаминостилбен) является наиболее точным методом позволяющим микроскопически определить наличие грибка в кожных чешуйках и образцах ногтей и кожи. Эти вещества связываются с хитином, основным компонентом клеточной стенки гриба.

2.    Культура и чувствительность к противогрибковым препаратом:: Декстрозный агар Сабуро (SDA, 4% пептон, 1% глюкоза, агар, вода) наиболее часто используемая элективная среда для дерматофитов, на этой среде основано большинство морфологических описаний. Развитие колонии занимает 7–14 дней. Модифицированный, с добавлением гентамицина, хлорамфеникола и циклогексамида ингибирует рост грибов-сапрофитов. Селективная среда дерматофитов – альтернатива элективным средам, содержащим pH индикатор феноловый красный. Она инкубируется при комнатной температуре в течение  5–14 дней. Дерматофиты утилизируют белок, приводя к выделению избытка ионов аммония и щелочной среде, из-за чего среда меняет цвет с желтого на ярко-красный.

Определение чувствительности к антимикотикам

1.    Метод микродилюции: Метод микродилюции бульона для определения чувствительности к антимикотикам был изначально разработан как модификация стандартного метода Clinical and Laboratory Standards Institute M38-A2. Конечная концентрация используемого тербинафина и итраконазола – 0.06–32.0 μг/мл, флюконазола – 0.13–64.0 μг/мл. Стандартизированный инокулюм готовится путем микроскопического подсчета микроконидий. Культура растет на скошенном SDA в течение 7 дней при температуре 35°C для получения конидий. Стерильный нормальный солевой раствор (85%) добавляется на скошенный агар, и по культуре аккуратно проводят аппликатором с ватным кончиком для отделения конидий от гиф. Суспензия переносится в стерильную колбу для центрифугирования, и объем доводят до 5 мл стерильным нормальным солевым раствором. Полученную суспензию измеряют гемацитометром и разводят на среде RPMI 1640 до необходимой концентрации. Чашки засеваются в соответствии с эталонным методом. Чашки инкубируются при температуре 35°C и визуально оцениваются на 4 день инкубации. Минимальная ингибирующая концентрация определяется по той концентрации, при которой рост организмов ингибируется на 80% по сравнению с контролем.

2.    Определение минимальной фунгицидной концентрации (MFC): Для определения MFC, 100-μл аликвоты забираются из лунок, где не наблюдается роста после конца периода инкубации, и высеваются на чашки с SDA. Чашки инкубируются при температуре 30°C в течение 7 дней. MFC определяется по наименьшей концентрации лекарства, при которой не наблюдается видимого роста грибка или образования колоний

·      3. Идентификация дерматофита: Заключение может быть сделано на основание колониальных свойств, микроскопической морфологии и физиологических тестов. Дерматофиты могут быть идентифицированы основываясь на морфологии их макроконидий. Лишь немного физиологических тестов позволяют удостовериться в том что перед исследователем тот или иной вид. Помимо этого, особая потребность в аминокислотах и витаминах позволяет отличить один вид Trichophyton от другого. Способность к гидролизу мочевины отличает  T. mentagrophytes (уреаза+) от T. rubrum (уреаза -).

Гистопатология

Гистологическое исследование можно использовать в диагностике гранулемы Майокки, при которой KOH-тест поверхностных чешуек чаще дает отрицательный результат. При наличии, гифы могут быть заметны в роговом слое при окраске гематоксилин-эозином. Наиболее часто используемые специальные красители это краситель Шиффа и метенамин-серебро Гомори, которые помогают окрасить гифы.

Дерматоскопия

Волосы в форме запятой, слегка изогнутые, разрушенные стержни волос, штопорообразные волосы являются дерматоскопическими маркерами микозов кожи головы. Также наблюдаются сломанные и дистрофичные волосы. При микозах кожи туловища, поражение волосяного покрова туловища заметное при дерматоскопии указывает на необходимость проведения системной терапии.

Полимеразная цепная реакция и амплификация последовательностей аминокислот

Эти пробы не только помогают быстро диагностировать инфекцию на ранней стадии, дно и способствуют определению  устойчивости к лекарственным препаратам, и включают в себя:

·      Униплексная ПЦР для прямой детекции дерматофитов в клинических образцах: ПЦР для прямого определения наличия в образце кожи дерматофитов доступна в виде  анализа PCR-ELISA, который отдельно идентифицирует множество видов дерматофитов. В пилотном исследовании, чувствительность и специфичность теста в сравнении с культурами была 80.1% и 80.6%

·      Мультиплексная ПЦР для определение грибковой ДНК дерматофитов: Коммерчески доступные мультиплексные ПЦР исследования позволяют одновременно амплифицировать 21 патоген дерматомикозов с последующей детекцией ДНК путем гелевого электрофореза.

Новейшие молекулятрые методы, такие как матрично-активированная лазерная дезорпция/ионизация и массовая спектрометрия

Основаны на определении биохимических свойств продуктов протеолитического разложения, которые являются результатом жизнедеятельности грибковых инфекционных агентов или неинфекционных заболеваний. Таковые представлены продуктами протеолитического разложения собственных белков организма. Пептидные паттерны взятых образцов идентифицируются путем сравнения с известными пептидными спектрами заболеваний кожи, хранящимися в существующей базе данных. Эта процедура позволяет значительно сэкономить время, поскольку становится возможной одномоментная идентификация до 64 штаммов дерматофитов, а результат бывает доступен в течение 24 ч.

Отражающая конфокальная микроскопия

Предоставляет изображение эпидермиса и поверхностных слоев дермы in vivo на клеточном уровне и может быть использована для обнаружения кожных микозов и паразитарных инфекций. Ветвящиеся гифы грибка могут быть обнаружены в области покраснения и шелушения на коже. Преимущество пробы заключается в неинвазивности; при ретроспективном анализе метода  Friedman et al. Чувствительность была оценена как 100%.

В заключение следует сказать что при клинической диагностики дерматофитий кожи стоит подтверждать диагноз микологическим исследованием. Несмотря на то что традиционные методы, такие как прямое обнаружение грибка с помощью раствора  KOH предоставляют более или менее чувствительный и доступный результат, новые неинвазивные методы такие как дерматоскопия обладают значительными преимуществами, такими как простота в использовании, способность оценить поражение волосяного покрова туловища и следовательно возможность сделать выбор в пользу системной или топической терапии. Культуральные исследования и исследования чувствительности штамма к антимикотикам являются более дорогостоящими и специализированными методами, но в большинстве клинических центров стоит установить необходимое оборудование для их проведения, особенно учитывая сегодняшнюю тенденцию к учащению случаев устойчивых к терапии дерматофитий. Другие методы, такие как ПЦР и отражающая конфокальная микроскопия, по-прежнему используются главным образом в научных целях.

Лечение дерматофитий кожи

Нефармакологические меры

Пациентам следует рекомендовать носить свободную одежду из хлопка или синтетических материалов, промакивающую влагу с поверхности кожи. Такими же должны быть носки. Области, наиболее предрасположенные к проникновению инфекции, должны быть полностью высушены прежде чем пациент наденет одежду. Пациентам следует избегать хождения босиком и обмена одеждой с другими людьми.

Лечение противогрибковыми препаратами

Все еще используется ряд традиционных агентов без специфической антимикробной функции, включая мазь Уитфилда и краситель Кастеллани (раствор карболового фуксина). Эффективность этих препаратов не оценивалась должным образом. таблице 1 представлена классификация часто используемых антимикотиков. Обширные поражения кожи, которые не поддаются лечению повторными курсами различных препаратов местного действия следует подвергнуть системной терапии. До сих пор не проведено сравнительного исследования комбинации системного и топического подхода и монотерапии системными противогрибковыми препаратами. Топические препараты обладают лучшей фармакокинетикой, чем их системные аналоги. Таким образом, комбинация методов должна лучше бороться с грибковой инфекцией чем  только системная или только топическая терапия. Комбинировать следует препараты из разных групп для обеспечения более широкого спектра действия и предотвращения развития резистентности. Лекарства, назначаемые на более короткий промежуток времени, но в большей дозировке обеспечивают меньший риск развития резистентности по сравнению с препаратами, назначаемыми в маленькой дозировке на долгое время. Лекарственные средства с кератофильными и липофильными свойствами, при назначении в высоких дозах, имеют накопительный эффект и способствуют лучшему излечению от грибковой инфекции.

Таблица 1

Классификация вариантов терапии противогрибковыми препаратами в зависимости от их структуры

Класс антимикотиков

Примеры

Антибиотики

Полиены

Амфотерицин B, нистатин, натамицин

Гетероциклический бензофуран

Гризеофульвин

Антиметаболиты

Флуцитозин

Азолы

Имидазолы

Топические – клотримазол, эконазол, миконазол, бифоназол, фентиконазол, оксиконазол, тиоконазол, сертаконазол, берконазол, люликоназол, эберконазол

Системные – кетоконазол

Триазолы

Итраконазол, флюконазол (также топический), вориконазол, позаконазол, равуконазол, прамиконазол, альбаконазол

Аллиламины

Тербинафин, бутенафин, нафтифин

Эхинокандины

Капсофунгин, анидулафунгин, микафунгин, аминокандин

Производные сордарина

GR135402, GM237354

Антагонисты клеточной стенки

Капсофунгин, микафунгин

Другие агенты

Толнафтат, циклопрокс, аморолфин, ундециленовая кислота, буклозамид, мазь Уитфилда, бензоиловый пероксид, пиритион цинка, сульфид селена, азелаиновая кислота, никкомицины, икофунгипен

Новая и потенциальная терапия

Демцидин, макрокарпал С

Показания к системной терапии при дерматофитии

  • Микоз кожи головы
  • Онихомикозы
  • Микозы, поражающие более одной области кожи одновременно, например, микоз кожи  паха и туловища, или микоз паховой области и стоп
  • Микоз кожи туловища с обширными поражениями кожи. Впрочем, устоявшееся определение обширного поражения отсутствует
  • Микозы стоп с глубоким поражением подошвы, пяточной области или тыльной стороны стопы, с тяжелым изъязвлением

Топическая терапия антимикотиками при микозах паховой области, туловища и стоп

Рассмотрение данных об использовании существующих топических антимикотиков

Для лечения локализованных форм микозов кожи головы, паховой области, туловища, лица и стоп доступны различные топические противогрибковые препараты. Они могут также быть использованы в комбинации с оральными антимикотиками при более тяжелом течении заболевания. Большинство исследований в области лечения микозов кожи туловища и паховой области рассматривает эффективность именно топических притовогрибковых препаратов, и лишь немногие исследования посвящены терапии оральными антимикотиками. Мета-анализ Rotta et al. оценивает эффективность терапии 14 различными топическими противогрибковыми препаратами и включает в себя  65 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), сравнивающих топические антимикотики друг с другом или с плацебо. Эффективность оценивается достижением излечения от грибковой инфекции и длительностью излечения. В результате исследования не было найдено  значительных различий между противогрибковыми препаратами в плане достижения микологического излечения по завершении терапии.  Относительно длительности излечения, бутенафин и тербинафин оказались эффективнее клотримазола. Попарное сравнение топических антимикотиков показало, что бутенафин и тербинафин обеспечивают лучшее излечение, чем клотримазол, оксиконазол и сертаконазол; тербинафин эффектикнее циклопирокса, нафтифин – оксиконазола.

Кокрейновские обзоры терапии микозов паховой области и кожи туловища топическими антимикотиками также указывают на то что индивидуальная терапия тербинафином и нафтифином эффективна и имеет мало побочных эффектов. Другие топические антимикотики, такие как азолы, тоже эффективны в плане клинического и микологического излечения. Относительно комбинированной терапии топическими стероидами и антимикотиками не существует отдельных руководств. Достаточного количества данных для точной оценки случаев повторного заболевания после курса индивидуальной или комбинированной терапии нет. Различия между разными противогрибковыми препаратами связаны в основном с меньшей дозировкой и более коротким курсом терапии одних препаратов относительно других. Топические антимикотики обычно применяются один или два раза в день в течение 2–4 недель, как показано в Таблице 2. В конце курса в большинстве случаев достигается клиническое излечение.

Таблица 2

Обзор топических антимикотиков, используемых для лечения микозов кожи туловища, паховой области и стоп

Азол

Форма

Место

Частота применения

Длительность применения

Имидазолы (%)

Клотримазол (1)

Крем, лосьон

T. corporis/cruris/pedis

дважды в сут

4-6 недель

Эконазол (1)

Крем

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут-дважды в сут

4-6 недель

Миконазол (1)

Крем, лосьон

T. corporis/cruris/pedis

дважды в сут

4-6 недель

Оксиконазол (2)

Крем, лосьон

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут-дважды в сут

недели

Сертаконазол (2)

Крем

T. corporis/cruris/pedis

дважды в сут

4 недели

Люликоназол (1)

Крем, лосьон

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут

2 недели

Эберконазол (1)

Крем

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут

2-4 недели

триазолы (%)

Эфинаконазол (10)

Раствор

T. pedis

1 раз в сут

До 52 недель при сопутствующем микозе паха

аллиламины

Тербинафин

Крем, пудра

T. corporis/cruris/pedis/manum

дважды в сут

2-4 недели

Нафтифин 1%

Крем

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут-дважды в сут

2 недели после исчезновения симптомов

Бутенафин 1%

Крем

T. corporis/cruris/pedis

1 раз в сут-дважды в сут

2-4 недели

другое

Аморолфин 0.25%

Крем

T. corporis

дважды в сут

4 недели

Амфотерицин В (1 мг) 0.1%

Гель на основе липидов

T. corporis

дважды в сут

2 недели

Moriarty et al., тоже подчеркивают значение топической терапии в лечении микозов кожи туловища, паховой области и стоп. Они также перечисляют частые причины неудовлетворительных результатов терапии, а именно низкую чувствительность к препарату, повторное заражение, резистентность к препарату и заражение других инфекционным агентом. Таких пациентов следует направлять в более высокоспециализированный центр для прохождения необходимой терапии. Они также предлагают местное применение гидрокортизона на короткое время для лечения воспалений в пораженной области. Исследования показали, что применение топических стероидов повышает биодоступность топических антимикотиков, главным образом группы имидазола, вдобавок обеспечивая симптоматическое лечение ранних стадий воспаления. Несмотря на то, что этот метод приносит облегчение больным с воспаленными образованиями, его использование следует строго пресекать в таких странах, как Индия, где легкая доступность безрецептурных топических стероидов и их неправильное использование часто выливается в развитие у больных такого заболевания как tinea incognito. Стероиды могут быть полезны для купирования симптомов на начальной стадии заболевания, но длительное их использование может привести к таким осложнениям как атрофия, телеангиэктазия, особенно часто встречающаюся у больных с поражениями в области сгибов. Топические антимикотики с сильным противовоспалительным действием, такие как сертаконазол или люликоназол, являются лучшим вариантом терапии чем комбинации антимикотиков и стероидов.

Микозы стоп обычно лечатся топическим противогрибковым кремом в течение  4 недель; межпальцевые микозы требуют лечения в течение всего 1 недели. Различные топические антимикотики, эффективные в борьбе с микозами стоп, это азоны, аллиламины, бутенафин, циклопрокс, толнафтат и аморолфин, что доказано мета-исследованием, предоставившим свидетельство о большей эффективности топических противогрибковых средств в сравнении с плацебо. Мета-анализ 11 рандомизированных испытаний выявил более высокий процент излечения при терапии тербинафином и нафтифином в сравнении с азолами. Нистатин не пригоден для лечения дерматофитий. Также была доказана эффективность геля гидрохлорида нафтифина в лечении межпальцевого и мокасинового типов грибка.

Новейшие топические антимикотики

Люликоназол, азоловый антимикотик, обладает фунгицидным действием, аналогичным или более сильным чем у тербинафина, против различных видов трихофитов. Доступный в форме 1% крема, он эффективен для лечения дерматофитий при применении раз в день в течение 1–2 недель. Одобрен US Food and Drug Administration для лечения межпальцевых микозов стоп, микозов паховой области и кожи туловища, безопасен. Также была доказана эффективность пенка нитрата эконазола. Тем не менее, эти препараты более дорогостоящие, а значит могут привести к проблемам приверженности к лечению в бедных странах и способствовать выработке резистентности.

В заключение следует сказать, что использование специальной системы переносчиков, где лекарственное средство переносится мицеллами или использование наноструктурного переносчика на основе липидов, микроэмульсий и везикулярных систем, таких как липосомы, ниосомы, трансферосомы, этосомы или везикул способствующих пенетрации является многообещающим методом так как повышает биодоступность лекарства, способствуя достижению наилучшего терапевтического результата. В последнее время, липидный гель амфотерицина B показал впечатляющие фарамакологические свойства и хорошие клинические результаты в лечении различных грибковых заболеваний кожи и слизистых, в том числе и дерматофитий, при полном отсутствии побочных эффектов. Амфотерицин B, встроенный в микроэмульсию, обеспечивает  100% уменьшение распространения поражения и обладает высокой противогрибковой активностью против T. rubrum. Одна из актуальных проблем заключается в том, может ли использование топического амфотерицина способствовать развитию резистентности, ограничивая его использование для лечения более инвазивных грибковых инфекций. Микроэмульсии гризеофульвина имеют высокий показатель излечения дерматофитий. Новая формула тербинафина, известная как раствор тербинафина, образующий пленку, образует тонкую пленку для топического применения, обладающую фунгицидным эффектом, который держится около  13 дней с момента аппликации. Также зафиксированы случаи успешного излечения микозов кожи туловища комбинацией топического изоконазола и дифлюкотолона (сильного топического стероида).

Оральная противогрибковая терапия микозов кожи туловища, паховой области и стоп

Рассмотрение данных об использовании существующих оральных антимикотиков

Системные антимикотики назначают в случае обширных поражений кожи и при отсутствии излечения в ходе топической терапии. Из множества различных системных антимикотиков наиболее часто назначаются тербинафин и итраконазол. Гризеофульвин и флюконазол также эффективны, но требуют долгого курса лечения. РКИ подтверждают эффективность системных антимикотиков. [Таблица 3]. Сравнительное испытание итраконазола  100 мг/день и ультрамикронизированного гризеофульвина 500 мг/день при лечении микозов кожи туловища или паховой области показали лучший клинический и микологический результат при лечении итраконазолом после терапии в течение 2 недель. Подобное исследование, сравнивающее тербинафин с гризеофульвином (оба по 500 мг ежедневно в течение 6 недель) для лечения микозов кожи туловища выявило показатель микологического излечения равный  87% в первой группе и 73% в последней. Двойное слепое исследование итраконазола  (100 мг/день) и гризеофульвина (500 мг/день) показало большую эффективность итраконазола.

Таблица 3

Рекомендованная дозировка различных системных антимикотиков при дерматофитии

Заболевание

Лекарство

Доза (перорально)

Длительность лечения

T.corporis/cruris

Тербинафин

250 мг раз в день, 2-6 мг/кг/день

2-3 недели

Итраконазол

200 мг/день

1-2 недели

Флюконазол

150-300 мг/неделю

3-4 недели

Гризеофульвин (микроразмер) (ультрамикроразмер)

500 мг/день (10-20 мг/кг/день)

2-4 недели

300-375 мг/день (5-10 мг/кг/день)

T.pedis

Тербинафин

250 мг раз в день

1 неделя (межпальцевой), 2 недели (мокасиновый)

Итраконазол

100-200 мг/день

2-4 недели

Флюконазол

150 мг/неделю

4 недели

Гризеофульвин (микроразмер)

(ультрамикроразмер)

750-1000 мг/день

4-8 недель

660-750 мг/день

Топическая терапия менее эффективна чем терапия оральными антимикотиками при лечении микозов стоп; оральная терапия обычно длится  4–8 недель. В систематическом обзоре эффективности оральных антимикотиков тербинафин был найден более эффективным, чем гризеофульвин, в то время как у тербинафина и итраконазола эффективность была одинакова. В дополнение к противогрибковой терапиии, влажные повязки с жидкостью Бурова (1% ацетата алюминия или 5% субацетата алюминия), прикладываемые на 20 мин 2–3 раза в день, могут быть полезны если наблюдается образование волдырей или мацерация. Из различных вариантов микозов стоп наиболее трудно поддается лечению гиперкератотическая форма из-за образования плотных чешуек, которые приводят к неэффективности топических антимикотиков и необходимости более длительного лечения системными антимикотиками. Использование кератолитических средств и комбинации топических и системных антимикотиков было найдено наиболее действенным для достижения клинического и микологического излечения на ранних сроках и уменьшения длительности курса лечения оральными  антимикотиками, что приводит к улучшению комплаенса пациента. Вторичная бактериальная инфекция должна лечиться оральными антибиотиками. Другая сопутствующая терапия может включать в себя использование противогрибковой пудры для предотвращения мокнутия, а также отказ от тесной обуви.

Новейшие оральные антимикотики

Новые публикации, посвященные использованию системных противогрибковых препаратов для лечения микозов паховой области и кожи туловища, отсутствуют. Несмотря на то, что в последние двадцать лет были найдены некоторые новые системные антимикотики, большинство из них применяют только для лечения тяжелых угрожающих жизни инвазивных системных микозов, данные об их эффективности для лечения поверхностных микозов отсутствуют. Была доказана эффективность позаконазола для лечения пациента с обширным поражением кожи и ногтей в связи с мутацией в гене CARD9.

Новая и перспективная терапия

Помимо уже упомянутых антимикотиков, экстракты некоторых растений (Китайские травы) также оказались эффективными для лечения распространенных дерматофитий. Один из них – макрокарпал C, активный ингредиент, получаемый из свежих листьев Eucalyptus globulus, обладающий противогрибковым действием в отношении T. mentagrophytes и T. rubrum. Демицидин, антимикробный пептид имеет противогрибковое действие в концентрации, в норме присутствующей в поте, что обеспечивает понимание новой цели для лечения инфекций, вызванных дерматофитами.

Особые случаи

Гранулема Майокки

Это глубокая дерматофития, которая вызывается тем, что долго тянущаяся поверхностная грибковая инфекция проникает в низлежащие ткани. Самый частый этиологический агент –  T. rubrum. Механические повреждения кожи в результате травмы могут позволить инфекции проникнуть в сетчатый слой дермы, вызывая разрушение клеток и уменьшение показателя pH в дерме, что дает инфекции более выгодные условия для развития. Чаще всего встречается у лиц с иммунокомпрометированным статусом. Аппликация топических стероидов приводит к локальной иммуносуппрессии и развитию гранулемы Майокки. Системные антимикотики, такие как тербинафин в дозировке 250 мг/день в течение 4–6 недель, итраконазол 200 мг дважды в день в течение 1 недели/месяца или 2 месяцев успешно борются с заболеванием.[,] Также предложены схемы лечения гризеофульвином и итраконазолом (ежедневно).

Черепитчатый и псевдочерепитчатый лишай

Черепитчатый лишай это хроническая поверхностная грибковая инфекция гладкой кожи, вызываемая Trichophyton concentricum. Болезнь возникает в результате близкого контакта со спорами и нитями T. Concentricum, особенно у матерей и их детей. Установлено, что генетический, природный и иммунологический факторы играют важную роль в развитии этой грибковой инфекции. Тип наследования – аутосомно-рецессивный, изредка встречаются случаи аутосомно-доминантного наследования. У большинства пациентов есть специфические антитела к T. concentricum, что свидетельствует о снижении клеточного иммунитета. Влияние рациона питания, дефицита железа и недоедания считают сопутствующими факторами. Диагноз главным образом ставится клинически и путем выделения чистой культуры. Часты случаи повторного заражения. Лечение заключается в комбинации топических и системных противогрибковых препаратов, поскольку только топическая терапия не приводит к излечению. Гризеофульвин, азолы, такие как кетоконазол и итраконазол, долгие годы использовались для лечения этого заболевания с переменным успехом. На сегодня наилучшим средством является тербинафин в дозировке 250 мг/день для взрослых. В последнее время было зарегистрировано несколько случаев возникновения образований, напоминающих черепитчатый лишай, у пациентов, злоупотребляющих топическими стероидами. Обычно вместо T. concentricum из таких образований выделяют  T. mentagrophytes.

Противогрибковая терапия у иммунокомпрометированных лиц и беременных женщин

У некоторых категорий населения, таких как зараженные ВИЧ, грибковые инфекции поражают особенно обширные области кожи. Однако характерная морфология образований может отсутствовать в связи с тем, что воспаление не возникает из-за подавленного иммунитета.  Некоторым пациентам с сопутствующими заболеваниями, такими как почечная или печеночная недостаточность, следует выписывать системные антимикотики с большой осторожностью. Клиренс тербинафина значительно снижен у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому доза должна быть скорректирована в соответствие с состоянием пациента, или же следует отдать предпочтение препарату из другой фармакологической группы. Лицам с печеночной недостаточностью не следует назначать итраконазол. При беременности тербинафин является лекарством категории В. Тем не менее, четких руководящих принципов лечения в этих случаях нет, и к каждому пациенту нужен индивидуальный подход, основанный на соотношении риска и пользы.

Хронические дерматофитии

В литературе также описан так называемый синдром  T. rubrum, генерализованная хроническая персистирующая руброфития, генерализованный микоз кожи туловища или инфекция T. rubrum сухого типа. Болезнь характеризуется вовлечением в патологический процесс минимум четырех областей, таких как стопы (подошвенная), ладони (ладонная), ногти и какой-либо другой области за исключением паховой. Из пораженных областей выделяют чистую культуру T. rubrum. К хроническим дерматофитиям относят персистирующие дерматофитии с хроническим течением с эпизодами ремиссии и обострения. Хроническое течение характеризуется длительностью и рекуррентностью заболевания, хотя четкого определения у этого термина нет. Возникновение таких случаев связано со свойствами патогена, организма хозяина и фармакологическими факторами. В настоящее время отсутствуют руководящие принципы лечения хронических дерматофитий. Несмотря на это, некоторые исследования подтверждают что для микозов кожи головы не характерно развитие резистентности к антимикотикам; по микозам кожи туловища и паховой области таких данных нет. Этот факт следует также рассматривать в свете участившихся клинических случаев в Индии, когда у пациента распознавали неподдающиеся лечению кожные дерматофитии.

Детальное рассмотрение патогенеза и методов лечения хронических/рекуррентных дерматофитий не входит в задачи данного исследования.

Заключение

Лечение кожных дерматофитий становится все сложнее, и дерматологи сталкиваются с необходимостью мыслить за рамками привычных схем лечения чтобы справиться с этой проблемой. Несмотря на наличие достаточного количества доказательств действенности топических антимикотиков в лечении локализованных форм заболевания, ощущается нехватка данных относительно частоты повторного заражения после курса монотерапии топическими антимикотиками. Среди множества опций, наиболее действенным методом лечения локализованной грибковой инфекции (микозов головы/паховой области/стоп) является аппликация топического тербинафина в течение 4 недель. Для заболеваний, поражающих более обширные области кожи, выбор не так очевиден. И тербинафин (250–500 мг/день в течение 2–6 недель) и итраконазол (100–200 мг/день в течение 2–4 недель) одинаково эффективны. Тем не менее, дозировка и длительность терапии, которые приведут к микологическому излечению и предотвратят риск повторного заражения, неясна. Данный обзор подчеркивает обширные пробелы в исследовании лечения кожных дерматофитий, которые следует восполнить для того, чтобы лучше и эффективнее лечить пациентов. Необходимо провести больше РКИ, сравнивающих различные схемы оральной противогрибковой терапии, чтобы выявить оптимальную дозировку и длительность лечения.



Management of tinea corporis, tinea cruris, and tinea pedis: A comprehensive review

Авторы:

Аннотация на английском языке:
The prevalence of superficial mycotic infection worldwide is 20-25% of which dermatophytes are the most common agents. Recent developments in understanding the pathophysiology of dermatophytosis have confirmed the central role of cell-mediated immunity in countering these infections. Hence, a lack of delayed hypersensitivity reaction in presence of a positive immediate hypersensitivity (IH) response to trichophytin antigen points toward the chronicity of disease. Diagnosis, though essentially clinical should be confirmed by laboratory-based investigations. Several new techniques such as polymerase chain reaction (PCR) and mass spectroscopy can help to identify the different dermatophyte strains. Management involves the use of topical antifungals in limited disease, and oral therapy is usually reserved for more extensive cases. The last few years have seen a significant rise in the incidence of chronic dermatophyte infections of skin which have proven difficult to treat. However, due to the lack of updated national or international guidelines on the management of tinea corporis, cruris, and pedis, treatment with systemic antifungals is often empirical. The present review aims to revisit this important topic and will detail the recent advances in the pathophysiology and management of tinea corporis, tinea cruris, and tinea pedia while highlighting the lack of clarity of certain management issues.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 5 (21 votes)