Введение

Розацеа (Р.) является распространенным хроническим дерматозом,  в первую очередь поражающим центральную часть лица, в том числе щеки, нос, глаза, подбородок и лоб.  Первичные кожные проявления включают чувствительную кожу, устойчивую эритему, папулы, пустулы и телеангиэктазии. Хотя выраженность симптомов может уменьшаться на непродолжительное время, в долгосрочной перспективе у большинства пациентов дерматоз склонен к медленному прогрессирующему течению. Национальный комитет по розацеа отнесло розацеа подразделяет Р. на четыре основных подтипа: эритематозно-телеангиэктатический, папулезно-пустулезный, фиматозный и офтальмологический.  Возможна трансформация одного подтипа в другой. Правильное определение подтипов может помочь в выборе терапевтической стратегии. Р. затрагивает до 10% от общей численности населения и дебютирует, как правило, в возрасте 30-50 лет.  Дерматоз особенно распространен среди светлокожих лиц Северного европейского происхождения. Чаще встречается у женщин, но мужчины более склонны к развитию инфильтрированных и фимозных изменений кожи, особенно в области носа.  Патофизиология является многофакторной и в настоящее время до конца не изучена. Было предложено множество факторов, претендующих на  этиологическую роль, в том числе сосудистые аномалии, желудочно-кишечные расстройства, дегенерация матрицы, аномалии сальных желез, микробная активность и изменение врожденного иммунного ответа.  Р. может вызывать психологические расстройства, например, смущение, тревогу и низкую самооценку, которые отрицательно влияют на качество жизни. Эти негативные последствия должны быть приняты во внимание при лечении больных Р.  Консервативные меры, такие как предотвращение обострений, надлежащий уход за кожей, а также использование маскирующей косметики и фотозащиты также должны включаться в план лечения.

Обычные методы лечения

Топический метронидазол

Метронидазол (М.) в качестве эффективного средства при розацеа впервые был применен в 1980 году.  Несмотря на то, что М. является антибактериальным и антипротозойным агентом, терапевтические преимущества М. при розацеа в основном получены за счет его противовоспалительных и антиоксидантных свойств.  Несколько исследований показали, что топический М. значительно уменьшает количество воспалительных поражений и покраснение по сравнению с плацебо, как правило, хорошо переносится, имеет низкий уровень побочных эффектов и является эффективным в поддержании ремиссии.  Важно отметить, что различные композиции метронидазола, независимо от типа транспортного средства (крем, гель или лосьон) или концентрации (0,75% или 1%) имеют сходную эффективность.  Однократное суточное использование М. оказалось так же эффективно, как двукратное.  Кроме того, в сочетании с солнцезащитным кремом с SPF 15 М.  может снижать развитие телеангиэктазий на лице.  Следует отметить, что топический  метронидазол при использовании у беременных отнесен к лекарствам категории B.

Топическая азелаиновая кислота

Азелаиновая кислота (АК) является естественной дикарбоновой кислотой, утвержденной в последнее десятилетие для лечения легкой и умеренной Р.  В основном применяемая в виде 15% геля или 20% крема, АК оказывает лечебный эффект за счет своего противовоспалительного, антикератотического и антибактериального действия.  Несколько исследований показали, что АК является более эффективной, чем плацебо в снижении количества воспалительных элементов и степени эритемы.  Объединенные показатели у пациентов, имеющих заметное улучшение при лечении АК были 70-80%, по сравнению с 50-55% в группе плацебо.  АК также имеет относительно низкую частоту побочных эффектов, из которых наиболее часто сообщалось о жжении, покалывании и раздражении. Частота побочных эффектов больше у АК по сравнению с метронидазолом, но эти эффекты, как правило, мягкие и кратковременные.  Несмотря на то, обычный режим применения АК - дважды в день, было обнаружено, что применение один раз в день было эффективным в равной степени. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить использование АК в качестве поддерживающей терапии.  При использовании у беременных АК включена в категорию B лекарств.

Тетрациклины

Использование в качестве эффективного лечения розацеа не по прямому назначению пероральных антибиотиков было признано более 50 лет. Терапевтические преимущества тетрациклинов при розацеа в основном обусловлены их противовоспалительным, а не антибактериальным механизмом, так как нет достаточных доказательств в пользу роли бактериальной инфекции в патогенезе заболевания.  Антибиотики тетрациклинового ряда особенно показаны при  офтальмо- розацеа, которая обычно встречается у более, чем 50% пациентов с розацеа. Тетрациклины, которые противопоказаны беременным женщинам, наиболее часто используемый класс антибиотиков, являющийся наиболее эффективным при воспалительных папулах и пустулах. Тетрациклины второго поколения, в том числе миноциклин и в частности доксициклин, особенно безопасны и эффективны при пероральном лечении розацеа. В отличие от тетрациклина они имеют большую биодоступность,  быстрое начало действия, и могут приниматься с пищей, которая сводит к минимуму желудочно-кишечные побочные эффекты. Кроме того, тетрациклины второго поколения требуют только однократного приема в сутки, что может улучшить комплаентность у пациентов. Самое главное, они эффективны при суб-антимикробной дозе, что позволяет избежать отрицательного воздействия на эндогенную флору и, главное, распространения резистентности к противомикробным препаратам. В недавних клинических испытаниях  было показано, что субантимикробные дозы доксициклина в суточной дозе 40 мг у пациентов с умеренной и тяжелой розацеа значительно снижали количество воспалительных папул и пустул по сравнению с плацебо после 16 недель лечения со значительным улучшением, наблюдавшимся на 3 неделе.  Распространенность побочных эффектов была низкой и лишь незначительно выше, чем плацебо. Из побочных эффектов наиболее частыми были назофарингит (4,8%), диарея (4,4%) и головные боли (4,4%). При этом не было ни одного случая фотосенсибилизации или вагинального кандидоза . Отдельное исследование показало, что эффективность при лечении розацеа 40 мг доксициклина сравнима с 100 мг доксициклина.  Субантимикробная доза 40 мг доксициклина для лечения розацеа одобрена в США  и Канаде. В отличие от этого, миноциклин не одобрен, т.к. по сравнению с доксициклином оказывает пять раз больше побочных эффектов, среди которых гиперпигментация, гепатотоксичность и индуцированная им волчанка. Необходимы дальнейшие исследования по эффективности комбинированной терапии субантимикробными дозами доксициклина и топического метронидазола, при которой отмечалось более быстрое начало действия и более быстрый регресс воспалительных высыпаний по сравнению с монотерапией  метронидазолом.

Новые и недавно появившиеся методы терапии

Топический ивермектин

Несколько топических акарицидных средств (перметрин 5%, кротамитон 10% и ивермектин 1%) были изучены в качестве препаратов для лечения розацеа. Все они в первую очередь способны воздействовать на клещей Demodex folliculorum и Demodex brevis.  Потенциал этиологической роли этих клещей в розацеа обсуждается уже много лет.  Существует возрождение интереса к клещам в связи с недавними исследованиями, которые показали, что антигенные белки, вырабатываемые синергичной клещу бактерией (Bacillus oleronius), могут усугублять воспалительные реакции при папулезно-пустулезной, эритематозно-телеангиэктатической и глазной формах розацеа.  Этот патогенный сценарий, к которому причастны бактерии Bacillus oleronius, а не сами по себе клещи, позволяет объяснить эффект от  антибактериальных препаратов при розацеа. Были опубликованы многочисленные сообщения о случаях   успешного лечения розацеа топическими акарицидными препаратами, однако, не хватает данных контролируемых рандомизированных исследований. В настоящее время проводится 3 фаза рандомизированных клинических исследований, изучающих эффективность и безопасность 1% крема ивермектина в сравнении с эффективностью и безопасностью 0,75% крема метронидазола и 15% геля азелаиновой кислоты при розацеа.  Результаты, как ожидается, будут доступны в ближайшее время.

Топический бримонидин и оксиметазолин

Диффузная и стойкая эритема лица уже давно представляет собой клиническую проблему в терапии розацеа. Одним из факторов эритемы лица являются аномальные вазомоторные кожные реакции, что приводит к расширению поверхностных кровеносных сосудов лица.  Реакция кровеносных сосудов на вазоактивные стимулы пробудила интерес к изучению агонистов альфа (α) -2 адренергических рецепторов в качестве терапевтических агентов, устраняющих эритему.  Бримонидин тартрат, 0,33% гель, утвержден FDA США в августе 2013 года и Министерством здравоохранения Канады в феврале 2014 года, является последним дополнением к арсеналу лечения розацеа и первым топическим препаратом, утвержденным для лечения эритемы лица при  розацеа.  Бримонидин (изначально доступный в форме глазных капель для лечения глаукомы), является высоко селективным агонистом α-2 адренергических рецепторов с мощной сосудосуживающей активностью.

Было установлено, что 4–недельная терапия розацеа 0,5% гелем бримонидин тартрат (БТ), назначавшимся один раз в день, по своей эффективности значительно превосходила эффект плацебо.  Наблюдалось заметное улучшение уже через 30 минут после первого применения. Побочные явления были умеренно выражены, чаще в виде  эритемы (5,1%), зуда (5,0%), раздражения кожи (1,2%), и ухудшения течения  розацеа ( 1,1%). Не отмечено тахифилаксии, синдрома отмены. Кроме того, недавно были опубликованы данные из 12-месячного многоцентрового, открытого исследования об устойчивой эффективности, без тахифилаксии при длительном лечении умеренной и тяжелой эритемы розацеа.  Недавно была завершена 2 фаза  клинических испытаний другого перспективного агониста α-адренорецепторов-оксиметазолина. Результаты должны быть доступны в ближайшее время.

Другие методы лечения

Топический 10% сульфацетамид натрия с 5% содержанием серы используется более 50 лет, в лечении розацеа, хотя механизм его действия не очень хорошо понятен. В 8-недельном исследовании, Сульфацетамид 10% с содержанием серы 5%, как было показано значительно уменьшал воспалительные поражения (78% против 18%)  и  выраженность эритемы лица (83% против 31%, р <0,001) по сравнению с плацебо (основа препарата).  Однако, исследования, оценивающие эту терапию ограничены и в целом низкого качества. 

Оральный изотретиноин может использоваться не по прямому назначению для лечения более тяжелых или стойких случаев папулезно-пустулезной розацеа и может помочь замедлить или остановить прогрессирование ринофимы.  В 12-недельном исследовании сравнения эффективности различных доз изотретиноина, доксициклина и плацебо в лечении розацеа изотретиноин в дозе 0,3 мг / кг продемонстрировал не меньшую, чем у  доксициклина эффективность и хорошо переносился .  Однако, изотретиноин следует назначать только при тщательном мониторинге, и ,особенно у женщин детородного возраста, соответствующая стратегия контрацепции имеет важное значение в связи с его тератогенным потенциалом.

Лазерные и световые методы лечения были успешно использованы в течение многих лет для лечения сосудистых проявлений розацеа. В рандомизированных исследованиях импульсный лазер на красителе и интенсивные методы импульсного света были признаны эффективными с одинаковой эффективностью в снижении эритемы и телеангиэктазий у пациентов с эритематозно-телеангиэктатической розацеа. 

В  12-недельном клиническом исследовании у пациентов с розацеа с использованием 5% топического пероксида бензоила  и 1% клиндамицина  один раз в день была показана их значительная эффективность в виде уменьшения папулезно-пустулезных высыпаний по  сравнению с эффектом в группе плацебо (получавших основу препарата) (71,3% против 19,3%, р = 0,0056). Нежелательные явления были лишь слегка выше в группе лечения, наиболее частыми из которых являлись жжение и зуд.

Эффективность и хорошую переносимость в лечении розацеа продемонстрировал в недавнем исследовании 1% крем  пимекролимус. Побочные эффекты были краткосрочными и мягкими, включавшими местное жжение, зуд, сухость, и покалывание.

Заключение

Есть множество вариантов лечения розацеа, однако, применение только некоторых препаратов поддерживается качеством научных исследований. По возможности, терапевтический процесс для принятия решения об использовании метода лечения розацеа врач должен руководствоваться прежде всего высоким уровнем доказательств и рядом факторов, таких как подтип розацеа, тяжесть дерматоза, ожидания от лечения, переносимость, стоимость и предшествующая реакция на терапию. Топические азелаиновая кислота и метронидазол считаются безопасными и эффективными методами лечения первого ряда. Использование субантимикробных доз доксициклина подкреплено основательными исследованиями и может быть использовано для лечения умеренных и тяжелых форм папулезно-пустулезной или глазной розацеа, или у пациентов. Низкие дозы изотретиноина или хирургические вмешательства могут быть применены при фиматозном типе розацеа. Лазерная терапия может с успехом использоваться в лечении телеангиэктатического компонента розацеа. Новый метод терапии - бримонидин, показан для лечения диффузной эритемы лица при розацеа. Комплексный план лечения должен также включать немедикаментозные стратегии, направленные на улучшение качества жизни, меры по профилактике обострений, осуществление надлежащего ежедневного ухода  за кожей, камуфляжную терапию и фотозащиту.  Необходимы дальнейшие исследования по эффективности комбинированной терапии, изотретиноина, сульфацетамида и вновь создаваемых препаратов в сравнении с обычными методами лечения.