Вход в систему

Роль арил-углеводородного рецептора при атопическом дерматите и псориазе

Furue M, Hashimoto-Hachiya А, Tsuji G. Aryl Hydrocarbon Receptor in Atopic Dermatitis and Psoriasis.

Роль арил-углеводородного рецептора при атопическом дерматите и псориазе


Фуруэ М, Отделение дерматологии, Высшая школа медицинских наук, Университет Кюсю, Япония, Научно-клинический центр Юшо и диоксина, Университет Кюсю, Япония, Отделение зондирования поверхности кожи, Высшая школа медицинских наук, Университет Кюсю, Японияю Хашимото-Хачия А, Отделение дерматологии, Высшая школа медицинских наук, Университет Кюсю, Япония, Научно-клинический центр Юшо и диоксина, Университет Кюсю, Япония. Цудзи Г. Отделение дерматологии, Высшая школа медицинских наук, Университет Кюсю, Япония, Научно-клинический центр Юшо и диоксина, Университет Кюсю, Япония,

1. Введение

Кожа - это внешний покров тела, который уязвим для множества внешних химических факторов. Для поддержания гомеостаза клетки кожи, включая кератиноциты, себоциты, фибробласты, дендритные клетки и другие иммунные клетки, экспрессируют несколько химических рецепторов-сенсоров, таких как рецептор арилуглеводородов (AHR), рецептор прегнана X, конститутивный рецептор андростана и рецепторы активатора пролиферации пероксисом. [1,2,3,4].

Среди этих химических рецепторов особое внимание уделяется AHR, поскольку он играет решающую роль в фотостарении, дифференцировке эпидермиса и иммуномодуляции [2,3,5,6,7].

AHR, также называемый рецептором диоксина,  с высоким сродством связывается с полиароматическими углеводородами и диоксинами из окружающей среды и вызывает окислительный стресс, генерируя большое количество активных форм кислорода (от англ, reactive oxygen species, ROS) [5,6,7].

Кроме того, AHR активируется множеством экзогенных и эндогенных лигандов, таких как фотоиндуцированные хромофоры, фитохимические вещества и микробные биопродукты [8,9,10,11,12].

Многие лиганды AHR проявляют антиоксидантную активность, запуская антиоксидантный фактор транскрипции, связанный с ядерным 2-фактором-эритроидным-связанным фактором-2 (от англ. factor-erythroid 2-related factor-2, NRF2) [10,13].

Лечебная каменноугольная смола и деготь Glyteer активируют как AHR, так и NRF2, и раньше их использовали для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (AD, АД) и псориаз [14,15].

АД и псориаз - распространенные воспалительные заболевания кожи. Хороший терапевтический ответ на биопрепараты свидетельствует о ключевой патогенной роли при АД передачи сигналов интерлейкина (IL) -4 / IL-13 [16,17], а также фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) / IL-23 / IL-17A при псориазе [18,19].

Несмотря на то, что при АД и псориазе задействованы различные сигнальные пути, 81% нерегулируемых генов при AD являются общими с генами при псориазе в поражениях кожи [20].

Примечательно, что недавние рандомизированные исследования фазы II по подбору доз продемонстрировали, что местное применение природного агониста AHR тапинарофа эффективно и хорошо переносится пациентами с ДА и псориазом [21,22].

Целью данной статьи является обобщение данных о разнообразном действии передачи сигналов AHR в поддержании гомеостаза кожи, а также выяснение фундаментальных механизмов терапевтического потенциала AHR при лечении ДА и псориаза.

2. Передача сигналов AHR при модуляции окислительного и антиоксидантного баланса

AHR – лиганд-активируемый фактор транскрипции [7]. В отсутствие лигандов AHR находится в цитоплазме, где он образует белковый комплекс с белком теплового шока 90 (HSP90), X-ассоциированным белком-2 вируса гепатита B (от англ. hepatitis B virus X-associated protein 2 , XAP-2) и p23 [23,24].

После связывания лиганда AHR отделяется от цитоплазматического комплекса и подвергается воздействию сайта ядерной транслокации AHR. Затем AHR транслоцируется в ядро, где димеризуется с AHR-ядерным транслокатором (ARNT), связывает ДНК-чувствительные элементы, называемые ксенобиотическими чувствительными элементами (XRE), и активирует транскрипцию генов-мишеней, таких как метаболизирующий фермент цитохрома P450 фазы I (CYP ) (т. е. CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1) [7,25,26,27,28,29].

Опасные диоксины, такие как 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (от англ. tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD), активируют AHR и повышают экспрессию CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1 [5,30,31].

Кератиноциты человека обильно экспрессируют CYP1A1 и в меньшей степени CYP1B1, но не CYP1A2 [32]. CYP1A1 пытается метаболизировать TCDD, но этого не происходит, поскольку TCDD структурно стабилен [33].

В процессе метаболизма CYP1A1 генерируется чрезмерное количество ROS, что вызывает окислительное повреждение в клетке [5,30,31] (Рисунок 1).

Чтобы подтвердить эти данные, TCDD-индуцированная продукция ROS была ингибирована в AHR-молчащих или CYP1A1-молчащих клетках [30].

Поскольку сайленсинг CYP1B1 не влияет на TCDD-индуцированную генерацию ROS, то AHR-CYP1A1, вероятно, имеет решающее значение при генерации клеточного окислительного стресса опасными диоксинами [30].

Химический канцероген β-нафтофлавон также активирует CYP1A1 и CYP1A2 через активацию AHR у мышей [34]. β-Нафтофлавон вызывает выработку митохондриальных ROS.

Однако эта активация ослабляется ингибитором AHR или подавлением CYP1A1 / 1A2 [34]. Окислительный стресс, опосредованный AHR-CYP1A1, по крайней мере частично «отвечает» за продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1, IL-6 и IL-8 [35, 36].

Чтобы приспособиться во время окислительного стресса, антиоксидантный аппарат одновременно запускается после активации AHR в клетках. Лигирование AHR также активирует антиоксидантный фактор транскрипции NRF2 и усиливает экспрессию антиоксидантных ферментов фазы II (Глутатион-S-трансферазы, гемоксигеназы 1 (HMOX1), NAD (P) H-дегидрогеназы, хинона 1 (NQO1), глутатион-S-трансфераз и уридин-5'-дифосфоглюкуронозилтрансферазы) [13,14,25,26,37,38,39,40].

В отличие от провоспалительных путей после индукции AHR-CYP1A1-ROS,  AHR-NRF2, вероятно, будет иметь противовоспалительную роль и снижать выработку провоспалительных цитокинов [13,39,41].

Многие антиоксидантные фитохимические экстракты (например, артишок (Cynara scolymus) в регионах Средиземноморья, Opuntia ficus indica в Латинской Америке и Houttuynia cordata в Азии) активируют систему AHR-NRF2 и экспрессию антиоксидантных ферментов [13,37,38].

Диоксины активируют AHR-NRF2 [40,42,43], однако также их мощная активация AHR-CYP1A1 может вызвать гораздо больший окислительный стресс, который не может быть снижен за счет AHR-NRF2 системы. С другой стороны, фитохимические лиганды AHR активируют путь AHR-NRF2 сильнее, чем путь AHR-CYP1A1-ROS, и поэтому в большей степени оказывают антиоксидантное действие [10].

3. AHR и процесс терминальной дифференцировки эпидермиса

Эпидермис млекопитающих защищает тело от повреждений, вызванных внешними факторами и факторами окружающей среды, благодаря тому, что роговой слой формирует барьер.

Терминальная дифференцировка эпидермиса или созревание рогового слоя достигается последовательным перекрестным связыванием церамидов и различных белков терминальной дифференцировки, таких как инволюкрин (IVL), лорикрин (LOR) и филаггрин (FLG) трансглутаминазой. Большинство генов этих белков, формирующих кожный барьер, располагаются на хромосоме 1q21 [44,45].

Примечательно, что активация пути AHR-ARNT ускоряет терминальную дифференцировку эпидермиса за счет скоординированного действия продукции ряда белков, формирующих кожный барьер, in vivo [46] и in vitro [3,44,47,48].

Обнаруживают различные аномалии кератинизации как в Ahr-дефицитных, так и Ahr-трансгенных мышах [49,50]. Серьезные нарушения ороговения также наблюдаются у мышей с дефицитом Arnt [51,52].

Как окислительные, так и антиоксидантные лиганды для AHR могут ускорять терминальную дифференцировку эпидермиса [3,12,44,47,48].

Медленно метаболизирующиеся диоксины вызывают сильную и длительную активацию AHR, что приводит к чрезмерному ороговению кератиноцитов и себоцитов и развитию хлоракне (от англ. chloracne) [2,53].

Напротив, легкая и временная активация AHR антиоксидантными фитохимическими или эндогенными лигандами AHR эффективна для поддержания барьерной функции здоровой кожи [3,10,54].

Солнечный свет, особенно UVB, генерирует фотопроизводные триптофана, такие как формилиндоло[3,2-b]карбазол (от англ. formylindolo[3,2-b]carbazole, FICZ), который является лигандом с высоким сродством к AHR. Следовательно, он усиливает экспрессию CYP1A1 [8,55,56,57].

По сравнению с медленно-метаболизирующимся TCDD, FICZ быстро метаболизируется CYP1A1 [8,55,56]. Подобно другим лигандам AHR, FICZ активирует филаггрин посредством передачи сигналов AHR [57,58,59].

Хотя эритематогенная доза UVBвредна по разным причинам, воздействие суберитематозной дозы UVBприводит к значительному ускорению процессов восстановления кожного барьера [60]. Физиологическое воздействие низких доз UVB могло бы служить защитой кожного барьера за счет FICZ-AHR / ARNT-опосредованной активации филаггрина и других белков [57,58,59] (Рисунок 1).

В этом контексте местное применение FICZ значительно снижало трансэпидермальную потерю воды и количество дерматитов на модели дерматита, индуцированного мышиным клещом [58].

Механизмы, касающиеся того, как передача сигналов AHR ускоряет дифференцировку кератиноцитов, полностью не изучены. Kennedy и соавторы указывают на важную роль продукции ROS в этой регуляции [47].

Мы продемонстрировали, что передача сигналов AHR усиливает экспрессию OVO-1-подобного фактора транскрипции (OVOL1) и активирует его цитоплазматическую транслокацию в ядро ​​[3,59,61,62].

И филаггрин, и лорикрин находятся под контролем пути AHR-OVOL1, тогда как AHR-опосредованная активация инволюкрина не зависит от OVOL1 [63].

Передача сигналов IL-4 / IL-13 подавляет экспрессию филаггрина, лорикрина и инволюкрина через сигнальные пути STAT6, нарушая терминальную дифференцировку эпидермиса и дисфункцию барьера [14,15,37,44,61, 64,65].

Передача сигналов IL-4 / IL-13, вероятно, нарушает транслокацию OVOL1 из цитоплазмы в ядро, что нарушает путь AHR-OVOL1-филаггрин [59,61]. Примечательно, что передача сигналов IL-4 / IL-13 реципрокно усиливает экспрессию белка AHR и, в меньшей степени, ARNT в кератиноцитах (рис. 2). Сходные результаты наблюдались на B-клетках мышей [66].

Значение IL-4 / IL-13-опосредованной активации AHR остается неясным. Кроме того, активация STAT6, опосредованная IL-4 / IL-13, стимулирует кератиноциты продуцировать периостин, который индуцирует продукцию IL-24 в кератиноцитах [67].

IL-24 снижает экспрессию филаггрина за счет активации STAT3 [67]. Лиганды AHR, такие как каменноугольная смола, Glyteer и FICZ, активируют путь AHR / ARNT, блокируют опосредованную IL-4 / IL-13 активацию STAT6, индуцируют проникновение OVOL1 в ядро и восстанавливают дисфункцию кожного барьера [15,59, 61,68].

4. AHR и иммунная модуляция

Как важный хемосенсор (хеморецептор) AHR модулирует иммунную функцию. AHR и его иммунологическое значение лучше всего охарактеризованы в кишечной иммунологии [28,29,69,70].

Мыши с дефицитом Ahr обладают слабым кишечным барьером [71,72,73]. В этом контексте полногеномные исследования ассоциации идентифицировали AHR как локус восприимчивости при воспалительных заболеваниях кишечника [74].

Действительно, экспрессия AHR снижается в пораженном кишечнике при воспалительных заболеваниях кишечника [75]. Это открытие может быть тесно связано с тем фактом, что кишечник является богатым источником лигандов AHR, полученных из пищевых продуктов и микробных биопродуктов [69,76].

Ранние исследования в области иммунной модуляции, опосредованной AHR, основывались на токсикологических подходах с использованием диоксинов [77].

У грызунов, подвергшихся воздействию диоксина, наблюдается дозозависимая инволюция тимуса, истощение других лимфоидных органов и снижение количества циркулирующих лимфоцитов [77].

Продукция антител В-клетками также подавляется токсичными дозами диоксинов [77]. Однако в последнее время большое внимание иммунологов было сосредоточено на физиологической функции AHR в иммунной регуляции [29,69,70,76].

Активация AHR с помощью TCDD и эндогенных или природных соединений преимущественно влияет на дифференцировку и размножение Т-хелперов 17 типа (Th17) и регуляторных Т лимфоцитов (Treg) [29,69,70].

Триптофан является незаменимой аминокислотой и, как считается, участвует в синтезе различных эндогенных лигандов AHR посредством различных метаболических процессов. Эти метаболические пути включают производство кинуренина индоламин-2,3-диоксигеназы, триптофан-2,3-диоксигеназы, FICZ под воздействием УФ-В излучения и производные индола за счет бактериальной деградации [29,69,70].

Пищевые продукты, такие как Brasicca, содержат глюкозинолат-глюкобрассицин, который метаболизируется с образованием индоло- [3,2-b] -карбазола (ICZ) [29]. Основным метаболическим путем триптофана является кинурениновый путь, однако способность кинуренина связывать AHR очень низка по сравнению с FICZ и ICZ [29].

В клетках CD4 + у мышей AHR высоко экспрессируется особенно в таких клетках как Th17, не обнаруживается в клетках Th1 и Th2 и незначительно экспрессируется в клетках Treg [78].

Кроме того, клетки-предшественники Lin-Sca + и Sca- в костном мозге, дважды отрицательные (CD4- и CD8-) клетки в тимусе, лимфоидные клетки типа 3 (ILC3), дендритные клетки, γδ Т-клетки и клетки Лангерганса экспрессируют высокие уровни AHR [28,29].

У мышей с дефицитом Ahr экспрессия T-bet и Ifng в Th1, экспрессия Gata3 и Il4 в Th2, а также экспрессия RORγt (Rorc) и Il17a / Il17f в клетках Th17 существенно не затрагивается. Однако экспрессия Il22 в клетках Th17 почти полностью прекращается у мышей с дефицитом Ahr [78]. FICZ усиливает экспрессию Il17a, Il17f и Il22 в клетках Th17. Экспрессия AHR обнаруживается в клетках Th17 человека на более высоких уровнях, чем в клетках Th1, а FICZ усиливает экспрессию IL17A, IL17F и IL22 в клетках Th17 [78].

Проточно-цитометрический анализ также показал, что FICZ усиливает дифференцировку Th17 и продукцию IL-22 [69]. В модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, опосредованного Th17 у мышей, инъекция FICZ ускоряла начало заболевания, тогда как у мышей с дефицитом Ahr она тормозило прогрессирование заболевания. Treg клетки не были затронуты в этой модели [78].

Более того, обработка TCDD увеличивала количество Treg-клеток, которые проявляли иммуносупрессивную функцию в мышиной модели болезни «трансплантат против хозяина» [79]. Вызванное TCDD увеличение количества Treg не отмечалось у мышей с дефицитом Ahr [79].

Эти исследования показывают, что длительная активация AHR с помощью TCDD может вызывать отклонения Treg-клеток. А вот временная активация AHR может сдвигать иммунный ответ в сторону Th17 и, в большей степени, в сторону дифференцировки Th22 (Рисунок 1).

Клетки Th17 и ILC3 экспрессируют высокие уровни AHR, IL-17 и IL-22 и имеют решающее значение в защитном иммунитете кишечника против комменсальной и патогенной микробиоты [80].

В отличие от вышеупомянутой экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, в которой лигирование AHR усиливает продукцию IL-17 и IL-22, дефицит Ahr в кишечном тракте, где присутствуют большие количества лигандов AHR, полученных из пищи и микробиоты увеличивает дифференцировку клеток Th17 [80 ].

У мышей с дефицитом Ahr количество микробиоты значительно увеличивается, что, вероятно, способствует дифференцировке Th17. Альтернативно, мыши с дефицитом Ahr демонстрируют снижение уровня IL-22, которое постоянно обнаруживается в экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита. Примечательно, что добавление IL-22 мышам с дефицитом Ahr нормализует рост микробиоты и снижает отклонение Th17, демонстрируя, что IL-22 защищает от кишечной инфекции [80].

Кроме того, ILC3 продуцируют большее количество IL-22, чем клетки Th17 после лигирования AHR [80]. 

В кишечнике гетерогенные клеточные популяции существуют в Foxp3 + Treg-клетках в зависимости от экспрессии нейропилина (Nrp1) и RORγt. Nrp1 является поверхностным маркером для различения Tregs, происходящих из тимуса (Nrp1 + tTregs), и Tregs периферического происхождения (Nrp1-pTregs) [70].

В тонком и толстом кишечнике все субпопуляции Nrp1 + RORγt -, Nrp1− RORγt + и Nrp1− RORγt− Treg экспрессируют высокие уровни AHR [70]. Дефицит Ahr в этих Treg-клетках вызывает значительное снижение Nrp1- RORγt + и Nrp1- RORγt-, но не Nrp1 + RORγt-, субпопуляции Treg в кишечнике, тогда как субпопуляции Treg в селезенке и мезентериальных лимфатических узлах не затрагиваются [70].

И наоборот, активация AHR посредством инъекции FICZ преимущественно усиливает субпопуляцию Nrp1- RORγt- Treg. Высокопроизводительное секвенирование РНК показало, что гены Ccr6, Gpr15, Itgae, Rgs9 и Gzma, важные для хоминга Treg и функционирования в кишечнике, подавляются в Ahr-дефицитных Treg, тогда как Th1-ассоциированные гены Ifng, Ccl5 и Tbx21 активируются. Более того, эти AHR-экспрессирующие Treg-клетки ингибируют индуцированное Т-клетками истощение [70]. 

Как описано выше, лигирование AHR индуцирует продукцию CYP1A1, которая эффективно разрушает лиганды AHR [28,29]. Следовательно, конститутивная сверхэкспрессия CYP1A1 у мышей истощает запас естественных лигандов AHR, создавая квази-Ahr-дефицитное состояние [76].

Клетки Th17 мышей с дефицитом Ahr не продуцируют IL-22. Параллельно с этим, Cyp1a1-сверхэкспрессированные клетки Th17 обнаруживают сниженную продукцию IL-22 [76].

И у мышей с дефицитом Ahr, и у мышей с избыточной экспрессией Cyp1a1 наблюдается потеря ILC3 в тонком и толстом кишечнике. IL-22, полученный из клеток ILC3 и Th17, необходим для защиты от Citrobacter rodentium. Таким образом, колит, вызванный C. rodentium, становится опасным для жизни как у мышей с дефицитом Ahr, так и у мышей с избыточной экспрессией Cyp1a1 [76].

Хотя лигирование AHR усиливает экспрессию CYP1A1, CYP1B1 и CYP1A2, CYP1B1 и CYP1A2 не являются решающими для деградации лигандов AHR [76]. Опосредованная FICZ дифференцировка Th17 и продукция IL-22 достигается за счет чрезвычайно низких концентраций FICZ в Cyp1a1-дефицитных CD4 + клетках [69]. Более того, FICZ способствует дифференцировке клеток IL-17A + IL-22 +, но не IL-17 + IL-22- [69].

Хотя лигирование AHR имеет тенденцию влиять на дифференцировку клеток Th17 и Treg, результаты неодинаковы в разных экспериментальных системах. Доза и продолжительность активации AHR высокоаффинными лигандами AHR, вероятно, являются основными факторами, объясняющими судьбу дифференцировки Т-клеток [81].

С этой целью  Ehrlichи др. исследовали эффекты низких и высоких доз лигандов AHR с высоким сродством (TCDD, FICZ, 2- (1H-индол-3-илкарбонил) -4-тиазолкарбоновой кислоты (ITE) и 11-хлор-7H-бензо [de ] бензо [4,5] имидазо [2,1-a] изохинолин-7-он (11-Cl-BBQ)) на дифференцировку CD4 + Т-клеток на модели мыши.

Внутрибрюшинная инъекция высоких доз всех агентов индуцировала синтез продуцирующих IL-10 регуляторных Т-клеток Foxp3 + типа 1 (клетки Tr1) на 2-й день и увеличивала количество Foxp3 + Tregs, а на 10-й день в сочетании с подавлением аллоответа. Альтернативно, низкие дозы лигандов, даже при ежедневном введении, не индуцируют Treg и не изменяют аллоответ, а вместо этого увеличивают процент клеток CD4 +, продуцирующих IL-17 [81].

Таким образом, накопление данных свидетельствует о том, что лигирование AHR стимулирует дифференцировку клеток Th17 в клетки Th17 / 22. Лиганды AHR могут также увеличивать популяцию регуляторных клеток, особенно в высоких дозах.

5. AHR и атопический дерматит

АД - распространенное и гетерогенное экзематозное заболевание кожи, характеризующееся Th2-отклонением кожного воспаления, нарушением барьера и хроническим зудом [17,82,83].

Частые рецидивы с сильным зудом ухудшают качество жизни пациентов и их удовлетворенность лечением [84,85,86,87,88]. Заболеваемость АД в течение жизни достигает 20% в общей популяции [89].

Дисфункция кожного барьера связана со сниженным образованием молекул терминальной дифференцировки, таких как филаггрин [15,51]. Нарушение целостности кожного барьера также вызывает повышенную колонизацию микробов, таких как Staphylococcus aureus, которые еще больше обостряют Th2-отклоненное воспаление кожи [90,91].

Кроме того, с АД сочетаются некоторые аутоиммунные заболевания[92].

Исследование полиморфизма гена AHR показывает, что полиморфизмы AHR rs10249788 и rs2066853 обнаруживаются у пациентов с АД, псориазом и у здоровых людей в контрольной группе, но значительных различий в частотах генотипов или аллелей между тремя группами не было обнаружено [93].

Однако генотипы AHR rs2066853 (AG + AA) или rs10249788 (CT + TT) являются фактором риска тяжелого ксероза кожи, а комбинированные генотипы rs10249788 (CT + TT) и rs2066853 (AG + AA) приводят к более высокому риску ксероза кожи у китайских пациентов с АД [93].

rs10249788 существует в области промотора AHR, где ядерный фактор 1C (NF1C) связывается и подавляет транскрипцию и экспрессию белка AHR [94]. Примечательно, что NF1C предпочитает ассоциировать с аллелем C по сравнению с аллелем T по rs10249788. Таким образом, субъекты с аллелем rs10249788 (CC) экспрессируют меньше AHR, чем пациенты с аллелем rs10249788 (TT) [94].

Фактически, уровни мРНК AHR для генотипа TT в 1,7 раза выше, чем для генотипа CC [95].

Не было получено значительных различий в продукции AHR между генотипами CC и CT [95]. Параллельно с повышенным уровнем AHR клетки с генотипом TT экспрессируют значительно более высокие уровни CYP1A1, IL-24 и IL-1β [95]. Интересно, что IL-24 подавляет экспрессию филаггрина посредством активации STAT3 [67].

Сообщалось об иммуногистологических исследованиях и ПЦР в реальном времени для определения AHR при АД [96,97]. Hong и соавторы показали повышенную экспрессию как AHR, так и ARNT без индукции CYP1A1 в коже АД по сравнению с нормальной кожей у контрольной группы [96].

В качестве альтернативы Kim и соавторы продемонстрировали повышенную экспрессию ARNT и CYP1A1, но не AHR в пораженной АД коже [97].

Недавнее исследование Yu и соавт. продемонстрировали возможность того, что среда с «отклонением» Th2 снижает продукцию эндогенного лиганда AHR, такого как индол-3-альдегид, комменсальной микробиотой кожи [98].

Эти данные в совокупности предполагают, что у большинства AHR, вероятно, отсутствуют физиологические лиганды в Th2-предрасположенной среде при AД. Следовательно, лиганды AHR с быстрым метаболизмом, такие как FICZ и индол-3-альдегид, соответствующим образом активируют путь AHR / ARNT / FLG и могут быть полезны при лечении AД [58,98].

Однако сильная и продолжительная активация пути AHR / ARNT / FLG медленными метаболизирующимися диоксинами и загрязнителями окружающей среды может усугубить дисфункцию барьера и усугубить течение АД [96,99].

Хотя патогенетическое значение AHR и полиморфизма его гена при АД остается неизвестным, недавние клинические испытания с использованием местного лиганда AHR тапинарофа показали его эффективность при АД [100,101,102].

Тапинароф (5 - [(E) -2-фенилэтенил] -2- [пропан-2-ил] бензол-1,3-диол, WBI-1001, GSK2894512 или бентивимод) является природным производным, который продуцируют бактериальные симбионты энтомопатогенных нематод [100,101,102,103].

Тапинароф - это высокоаффинный лиганд AHR с антиоксидантной активностью за счет активации NRF2 и структуры, улавливающей АФК [102] (Рисунок 1). Тапинароф активно изучается в последнее время и привлекает внимание, поскольку его местное применение эффективно клинических испытаниях у пациентов с АД в [21,100,104].

Тапинароф активирует путь AHR / CYP1A1 и увеличивает экспрессию филаггрина и инволюкрина [102]. Даже у пациентов с АД и нарушенным кожным барьером системная абсорбция тапинарофа при местном применении ограничена и, вероятно, снижается во время курса лечения параллельно с повышением эффективности лечения, восстанавливающего дисфункцию кожного барьера [104].

В целом тапинароф при наружном применении хорошо переносится, частые побочные эффекты включают головные боли и фолликулит [104].

В раннем клиническом исследовании пациенты с АД с 3–20% пораженной площадью их поверхности тела (ППТ), и с глобальной оценкой исследователя (IGA; 0: ясно, 1: почти ясно, 2: умеренно, 3: умеренно, 4: тяжелая, 5: очень тяжелая) равной 2–4 были рандомизированы (1: 1: 1) как получающие плацебо (n = 51), местный тапинароф 0,5% (n = 50) или 1% (n = 47) в составе крема. Состав применялся дважды в день в течение шести недель [100].

Отмечено снижение IGA на 1,3 (43%; p <0,001; 95% доверительный интервал (ДИ) от -1,2 до -0,5) и 1,8 (56,3%; p <0,001; 95% ДИ от -1,6 до -0,9) н 42 день в группах местного тапинароф 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению со снижением на 0,5 (14,7%) в группе плацебо.

На 42 день были лучше показатели площади и индекса тяжести экземы (EASI) , которые составили 68,9% (p <0,001) и 76,3% (p <0,001) для тапинарофа 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению с 23,3% для плацебо. Улучшение оценки тяжести зуда на 42-й день составило 29,8% (p <0,001) и 66,9% (p <0,001) для тапинарофа 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению с 9,5% для плацебо [100].

Побочные эффекты включали головные боли (плацебо: 0%; 0,5% тапинароф: 8%; 1% тапинароф: 14%), мигрень (плацебо: 0%; 0,5% тапинароф: 4%; 1% тапинароф: 3%), фолликулит (плацебо). : 0%; 0,5% тапинарофа: 6%; 1% тапинарофа: 8%) и контактного дерматита (плацебо: 0%; 0,5% тапинарофа: 3%: 1% тапинарофа: 5%) [100].

Недавно были представлены результаты второй фазы двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования «six-arm trial» (1: 1: 1: 1: 1: 1) на пациентах в возрасте от 12 до 65 лет, с вовлечением BSA не менее 5-35% и оценка IGA 3 или выше (от умеренной до тяжелой).

Первичные конечные точки включали IGA (0 или 1) и минимальное ответ на лечение на 12 неделе [21]. Показатели успеха лечения топическим кремом тапинароф на 12 неделе составили 53% (1% два раза в день, n = 40), 46% (1% один раз в день, n = 41), 37% (0,5% два раза в день, n = 43. ), 34% (0,5% один раз в день, n = 41), 24% (два раза в день, n = 42) и 28% (один раз в день, n = 40).

При частоте приема тапинарофа 1% два раза в день (53%) эффект был статистически значимо выше, чем частота приема два раза в день (24%). Примечательно, что успех лечения сохранялся в течение четырех недель после окончания лечения тапинарофом.

Доля пациентов, достигших снижения баллов EASI75 (75% или более улучшение EASI) на 12 неделе, была значительно выше в группах, получавших 1% тапинароф (60% и 51% дважды в день и один раз в день, соответственно), чем в группе контроля («носитель» АД) ( 26% и 25% в группах, получавших средство два раза в день и один раз в день, соответственно) [21].

Головные боли (например, 10% (1% дважды в день), 2% (0,5% дважды в день) и 0% (0,5% дважды в день)), фолликулит (например, 10% (1% дважды в день), 7% (0,5% дважды в день)) и 0% (0,5% дважды в день)) снова были частыми нежелательными явлениями [21].

При АД у мышей местное применение FICZ активировало AHR и значительно снижало количество дерматитов, улучшало гистологические показатели (гистологическое воспаление) за счет снижения экспрессии гена Il22 [58].

Кроме того, местное применение FICZ восстанавливало процессы, связанные с филаггрином, которые нарушаются при АД. [58]. CCL17 и CCL22 являются важными хемокинами для рекрутирования клеток Th2 [68].

IL-4 / IL-13 стимулирует дендритные клетки к продукции CCL17 и CCL22 посредством активации STAT6 и способствует привлечению Th2-клеток в пораженную кожу при AD [68].

Деготь Glyteer ингибирует опосредованную IL-4 / IL-13 активацию STAT6 и последующую продукцию CCL17 и CCL22 в дендритных клетках [68].

Кроме того, цитокин Th2 IL-31 синергетически активирует опосредованную IL-4 / IL-13 продукцию CCL17 и CCL22 в дендритных клетках, поскольку IL-4 / IL-13 увеличивает экспрессию рецептора A IL-31 (IL31RA) [105].

Glyteer также ослабляет опосредованную IL-4 / IL-13 активацию IL31RA и последующую продукцию CCL17 и CCL22 путем ингибирования активации STAT6 [105]. Известно, что каменноугольная смола ингибирует активацию STAT6 через антиоксидантный путь NRF2 [15]. Лигирование AHR с помощью FICZ также снижает экспрессию рецептора Fc IgE типа 1 в клетках Лангерганса [106].

Хотя антиоксидантные лиганды AHR являются терапевтическими при дерматите, чрезмерная активация AHR путем генетических манипуляций у трансгенных мышей или лечения диоксином вызывает зудящий дерматит, скорее всего, из-за аномально ускоренного процесса кератинизации, эпидермального акантоза, раздражения нервных волокон и выработки артемина [47,99,107].

Следовательно, чрезмерная активация AHR также вредна для кожи. Параллельно, индуцированная овальбумином замедленная гиперчувствительность, усиливается местным бензопиреном с усилением экспрессии IL-5, IL-13 и IL-17 в клетках лимфатических узлов [96].

Поскольку FICZ является эндогенным фотопродуктом UVB [8], барьерные эффекты FICZ могут объяснить, по крайней мере частично, почему фототерапия UVB эффективна при лечении АД и псориаза [108,109].

6. AHR и псориаз 

Псориаз - это (ауто) иммуноопосредованное заболевание, которое проявляется распространенной десквамативной эритемой [110,111]. Мужчины подвержены заболеванию в два раза чаще, чем женщины [112,113].

Косметические деффекты, связанные с псориазом, серьезно ухудшают качество жизни пациентов, удовлетворенность лечением и приверженность лечению, а также нарушают социальные аспекты жизни и несут экономические траты [114, 115].

Аутоиммунная природа псориаза подтверждается его высокой коморбидностью с псориатическим артритом [110,116,117,118] и другими аутоиммунными заболеваниями, включая аутоиммунные буллезные заболевания [119,120,121,122,123,124].

Псориаз также сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями обмена веществ, заболеваниями почек, которые представляют собой состояние, называемое воспалительным кожным маршем [111,125,126,127,128,129].

Хорошая терапевтическая эффективность биопрепаратов против TNF-α / IL-23 / IL-17A при псориазе указывает на центральную роль пути TNF-α / IL-23 / IL-17A в его патогенезе [18,19,130,131,132,133,134]. Также известно, что в патогенез псориаза вовлечены генетические факторы и факторы окружающей среды [135, 136].

Поскольку AHR преимущественно регулирует иммунный баланс клеток Th17 / 22 и Treg [28,29,69,70], предполагают, что AHR может играть важную роль при псориазе [102].

В модели псориаза, индуцированного имиквимодом, дефицит AhR усугубляет воспаление кожи с усиленной экспрессией генов Il22, Il17a и Il23 [137]. Интенсивность гиперчувствительности замедленного типа также увеличивается у мышей с дефицитом Ahr [137].

Однако дальнейшие эксперименты продемонстрировали, что дефицит Ahr в негематопоэтических клетках, включая кератиноциты, вероятно, ответственен за обострение воспаления [137].

Примечательно, что внутрибрюшинная инъекция FICZ уменьшала вызванное имиквимодом псориазиподобное воспаление. Тапинароф и FICZ также уменьшали вызванное имиквимодом псориазиформное воспаление кожи, подавляя экспрессию генов Il17a, Il17f, Il19, Il22, Il23a и Il1b [102]. Терапевтическое действие тапинарофа и FICZ было AHR-зависимым, поскольку оно не наблюдалось у мышей с дефицитом Ahr [102].

При активации ex vivo иммунокомпетентных клеток с использованием нормальной кожи человека тапинароф ингибировал экспрессию пути IL17A примерно на 50%, но увеличивал экспрессию IL22 [102,138] (рис. 1).

У мышей IL-22 продуцируется из клеток Th17, γδT, ILC3 и CD4-CD8-TCRβ + [139]. AHR был необходим для продукции IL-22 Th17, но не тремя другими типами клеток, обработанных имиквимодом [139].

Хотя воспаление кожи, вызванное имиквимодом, популярно в качестве модели псориаза, следует обратить внимание на то, что имиквимод расщепляется CYP1A1, поэтому эффективность агонистов AHR может частично зависеть от этого эффекта в модели использования имиквимода [140]. 

Иммуногистологические исследования и ПЦР в реальном времени показали, что экспрессия AHR и ARNT повышается в коже с псориазом, тогда как экспрессия CYP1A1 была значительно снижена по сравнению с нормальным контролем [97].

И наоборот, сывороточные уровни как AHR, так и CYP1A1 повышены у пациентов с псориазом по сравнению с нормальным контролем [141]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения этих противоречивых данных.

По данным исследований (кроме доклинических) тапинароф для местного применения был эффективен при лечении псориаза. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II 61 пациент с бляшечным псриазом и BSA1–10%, PGA 2–4 были рандомизированы (2: 1) для использования 1% крема тапинарофа или плацебо.

Режим применения был дважды в день в течение 12 недель [142]. На 12 неделе улучшение PGA составило 62,8% для пациентов, получавших тапинароф, по сравнению с 13,0% для пациентов, рандомизированных в группу плацебо (p <0,0001).

Доля пациентов, у которых был чистый или почти чистый PGA, была значительно выше при лечении тапинарофом (67,5%) по сравнению с плацебо (4,8%, p <0,0001) [142].

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании у взрослых пациентов с псориазом с поражением поверхности тела ≥ 1% и ≤ 15% и баллом PGA ≥ 2 на исходном уровне. Эффект от терапии, определяемый PGA 0 или 1, на 12 неделе был значительно выше в группах тапинарофа (65% (1% дважды в день), 56% (1% один раз в день), 46% (0,5% дважды в день). ежедневно) и 36% (0,5% один раз в день)), чем группы контроля (11% (два раза в день) и 5% (один раз в день)). Эффект от терапии сохранялся в течение четырех недель после лечения [22].

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными явлениями, которые возникли после лечения, были фолликулит (19/152, 13% в группе тапинарофа и 1/75, 1% в группе контроля) и контактный дерматит (12/152, 8% только в группе тапинарофа) [22].

Данные доклинические и клинические исследования подтверждают, что тапинароф как лиганд AHR эффективен при лечении псориаза и атопического дерматита. В 2019 году тапинароф (1% крем бенвитимода) после успешных клинических испытаний в Китае был официально одобрен правительством Китая для медицинского применения при терапии псориаза [103].

В целом, все еще неизвестно, почему местные и системные лиганды AHR уменьшают псориатическое воспаление путем ингибирования IL-17 и IL-22 in vivo, в то время как те же лиганды повышают экспрессию IL-17 и IL-22 in vitro.

7. Выводы

Для поддержания здорового состояния кожи люди эмпирически используют природные антиоксидантные ресурсы, включая каменноугольный деготь, Galactomyces, Opuntia ficus-indica в Латинской Америке, артишок в регионах Средиземноморья, а также Houttuynia cordata и Artemisia princeps в Азии [12,13,15,37, 38,62].

Эти агенты являются мощными лигандами AHR, которые активируют систему AHR-ARNT и усиливают терминальную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [12,13,15,37,38,62].

Они также обладают антиоксидантным действием за счет активации AHR-NRF2 [12,13,15,37,38]. Изучение механизмов передачи сигнала в системе AHR / ARNT показало, что эта система также глубоко вовлечена в иммунную регуляцию, особенно в созревании Th17 / 22 и Treg [28,29].

Селективный агонист AHR, тапинароф, в настоящее время изучается, поскольку это лекарственное средство улучшает течение как псориаза, так и АД, при которых действуют различные патомеханизмы (путь TNF-α / IL-23 / IL-17 при псориазе и передача сигналов IL-4 / IL-13 при АД).  Необходимы дальнейшие подходы для разработки новых лекарств, направленных на систему AHR.



Aryl Hydrocarbon Receptor in Atopic Dermatitis and Psoriasis


Аннотация на английском языке:
The aryl hydrocarbon receptor (AHR)/AHR-nuclear translocator (ARNT) system is a sensitive sensor for small molecular, xenobiotic chemicals of exogenous and endogenous origin, including dioxins, phytochemicals, microbial bioproducts, and tryptophan photoproducts. AHR/ARNT are abundantly expressed in the skin. Once activated, the AHR/ARNT axis strengthens skin barrier functions and accelerates epidermal terminal differentiation by upregulating filaggrin expression. In addition, AHR activation induces oxidative stress. However, some AHR ligands simultaneously activate the nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (NRF2) transcription factor, which is a master switch of antioxidative enzymes that neutralizes oxidative stress. The immunoregulatory system governing T-helper 17/22 (Th17/22) and T regulatory cells (Treg) is also regulated by the AHR system. Notably, AHR agonists, such as tapinarof, are currently used as therapeutic agents in psoriasis and atopic dermatitis. In this review, we summarize recent topics on AHR related to atopic dermatitis and psoriasis.



Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.5 (6 votes)