Вход в систему

Пигментная ксеродерма

Black JO. Xeroderma Pigmentosum.

Пигментная ксеродерма


Дженнифер О. Блэк, Отделение детской патологии, Отделение патологии и лабораторной медицины, Детская больница Колорадо, Медицинский кампус Университета Колорадо Аншутц, США

Введение

Пигментная ксеродерма (XP) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается во всем мире с различной распространенностью, с частотой встречаемости 1 на миллион в Соединенных Штатах, 2,3 на миллион в Западной Европе и 45 на миллион в Японии [1].

Вовлечённые группы населения также были описаны в Северной Африке и на Ближнем Востоке с менее хорошо изученной частотой [1-4].

XP был впервые описан в 1874 году дерматологом Моризом Капоши на основе серии из четырех наблюдений за пациентами с тонкой, сухой кожей, морщинистостью, сетчатой пигментацией, небольшим расширением сосудов, стянутостью кожи и развитием опухолей на поражённой коже [5].

Спектр заболеваний был расширен последующими отчетами о случаях, включающими неврологические нарушения [6], а также тяжелую форму, характеризующуюся карликовостью, гипоплазией гонад и умственной отсталостью наряду с остальными признаками ХР [7].

Еще в 1926 году заболевание было признано врожденным и обусловленным крайней чувствительностью кожи к ультрафиолетовому (UV) спектру, что имеет явное значение в профилактических мерах по минимизации воздействия солнца [8].

Ранние исследования подтвердили важность ультрафиолетового излучения в патогенезе заболевания ХР [9].

Кливер и соавт. [10] описали дефектную репарацию ДНК в культивируемых фибробластах кожи, и последующие исследования показали, что клетки при XP не способны противостоять UV или использовать эксцизионную репарацию поврежденной ДНК ультрафиолетовым излучением [11-14].

XP-вариант был охарактеризован Берком и соавт. [15] и Кливером и соавт. [16] как форма XP с ненарушенной эксцизионой репарацией ДНК.

Дальнейшие исследования показали неоднородность молекулярных нарушений, составляющих патогенез XP [17], выявив различные формы XP с различными дефектами, которые в сочетании могут комплексно усиливать дефекты репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовым излучением.

Эта комплементарная особенность обосновала описание групп комплементации, различных подтипов XP с различными дефектами эксцизионной репарации ДНК [18].

Эти подтипы обобщены в таблице 1 и включают типы XP A-G и вариант XP (XPV). Дальнейшие исследования на протяжении многих лет выявили точные молекулярные механизмы, ответственные за типы комплемента [18].

Обсуждение

Процесс репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым излучением, был обобщен в недавнем обзоре DiGiovanna и соавт. [18].

Когда ДНК подвергается воздействию ультрафиолетового излучения, в результате образуются фотопродукты на основе нескольких нуклеиновых кислот, которые служат субстратом для репарации ДНК с помощью процесса эксцизионной репарации нуклеотидов (NER).

Поврежденная ДНК распознается в пределах активно транскрибируемых генов с помощью репарации, спаренной с транскрипцией (TCR), и в остальной части генома с помощью более медленной общей репарации генома генома (GGR). В пути TCR специализированные белки (продукты генов CSA и CSB) распознают аномальный сегмент и блокируют активность РНК-полимеразы II.

В пути GGR другой набор белков (DDB2, продукт гена XPE и продукты гена XPC) распознает аномально измененную ультрафиолетовым излучением ДНК, эффективно маркируя их для репарации.

Оба пути затем приводят к раскручиванию спирали ДНК в области поврежденной ДНК с помощью множества различных белков, включая две геликазы, ERCC3 и ERCC2, кодируемых генами XPB и XPD соответственно, и дополнительных белков, включая продукты генов XPA и XPG (ERCC5) и белок репликации A (RPA).

Эндонуклеазы XPF (ERCC4) и XPG (ERCC5) разрезают цепочку ДНК и удаляют небольшие фрагменты пораженного генома. Полученный дефект устраняется с использованием хорошо изученных путей синтеза ДНК, включающих ДНК-полимеразу и лигазы.

Мутации в любом из этих белков из TCR, GGR или общих NER-путей приводят к нарушениям в репарации ДНК.

Эти мутации привели к множественным клиническим синдромам, некоторые из которых имеют пересекающиеся признаки, включая XP, синдром Кокейна (CS), цереброокуло-лицево-скелетный синдром (COFS) и трихотиодистрофию (TTD), обобщенные в таблице 1.

Таблица 1. Мутации в NER-пути и соответствующие клинические последствия
Ген
Нормальная функция белка
Клинический синдром
Характеристики заболевания
XPA
Белок, который способствует раскручиванию ДНК
XP-A
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация
XPB/ ERCC3
Геликаза, участвующая в раскручивании ДНК
XP-B, CS, TTD
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация
XPC
Белок, распознающий общие дефекты генома
XP-C
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи
XPD/ ERCC2
Геликаза, участвующая в раскручивании ДНК
XP-D, TTD, COFS, CS
Светочувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация, опухоли головного мозга
XPE/ DDB2
Белок, распознающий общие дефекты генома
XP-E
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация
XPF/ ERCC4
Образует эндонуклеазу вместе с ERCC1, которая разрезает поврежденную ДНК для репарации
XP-F, прогероидный синдром XFE, анемия Фанкони
Светочувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация, опухоли головного мозга
XPG/ ERCC5
Эндонуклеаза, которая разрезает поврежденную ДНК
XP-G
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация
XPV/ POLH
ДНК-полимераза eta (pol-eta), которая выполняет транслезионный синтез ДНК после воздействия ультрафиолетового излучения (UV)
Вариант XP
Более лёгкая фоточувствительность и пойкилодермия
ERCC1
Образует эндонуклеазу вместе с XPF/ERCC4, которая разрезает поврежденную ДНК для репарации
XP, CS, COFS
Фоточувствительность, пойкилодермия, лентиго, рак кожи, нейродегенерация
CSA/ERCC8
Белок эксцизионной репарации ДНК, участвующий в путях TCR
CS
Задержка роста, нарушение нейродевелопмента, фоточувствительность, нарушение зрения, преждевременное старение
CSB/ ERCC6
Белок эксцизионной репарации ДНК, участвующий в путях TCR
CS, COFS
Задержка роста, нарушение нейродевелопмента, фоточувствительность, нарушение зрения, преждевременное старение
GTF2H5
Белок TTDA стабилизирует комплекс ДНК/белок, способствующий раскручиванию нити ДНК для репарации
TTD
Ломкие волосы, интеллектуальные нарушения, фоточувствительность
TTDN1/ C7orf11
Регулирует митоз и цитокинез
TTD
Нефоточувствительный TTD

Классический фенотип ХР проявляется в раннем детстве в виде веснушек в возрасте до 2 лет, сильного ожога после минимального пребывания на солнце и рака кожи, проявляющегося в раннем возрасте [1-3, 18-20].

Средний возраст первого появления рака кожи, по сообщениям, составляет 9 лет (возрастной диапазон 1-32 года) для немеланоцитарного рака кожи и 22 года для меланомы (возрастной диапазон 2-47 лет) [19].

Кожа больных также подвергается преждевременному старению с прогрессирующей атрофией, сухостью, телеангиэктазиями и аномальной лентигинозной пигментацией со смешанными гипопигментированными и гиперпигментированными участками (рис. 1, 22).

Плоскоклеточный рак, базалиома и меланома встречаются у пациентов с ХР. Пациенты с ХР имеют >10 000-кратный риск развития немеланоцитарного рака кожи в течение жизни по сравнению с общей популяцией и >2000-кратный риск развития меланомы [19].

Этот повышенный риск развития рака приводит к снижению возраста на 58 лет развития первичного немеланоцитарного рака кожи, возникающего у пациентов с ХР, и к снижению возраста развития первичной меланомы на 33 года [19].

Эта закономерность противоположна той, которая наблюдается у пациентов без ХР, у которых более вероятно развитие меланомы в более раннем возрасте, чем немеланоцитарных опухолей кожи, а также предполагает, что механизмы злокачественной трансформации различны между меланоцитарным и немеланоцитарным раком кожи [18, 21].

Кроме того, по-видимому, существуют явные различия в меланоцитарных поражениях, наблюдаемых у пациентов с ХР, по сравнению с общей популяцией. Исследования секвенирования ДНК показали, что мутации PTEN встречаются гораздо чаще (53%) при меланомах при XP, чем в общей популяции (16%), и мутации PTEN характерны для изменений, вызванных ультрафиолетовым излучением [21].

Кроме того, невусы пациентов с ХР имеют несколько иную гистологию, чем типичные невусы, и у них также чаще встречаются мутации PTEN [21].

Не у всех пациентов развивается рак кожи, и в ретроспективном исследовании Брэдфорда и соавт. [19] в 33% сообщалось об отсутствии рака кожи.

В подгруппе пациентов с ХР сообщалось, что у них не было солнечных ожогов (около 38% в исследовании Брэдфорда), но у этих пациентов с большей вероятностью был диагностирован рак кожи в более раннем возрасте, чем у тех, у кого имелись ожоги кожи, вероятно, из-за более широкого использования профилактических мер против ожогов кожи, которые привели бы к снижению воздействия ультрафиолетового излучения [19].

Все дополнительные типы XP обладают фоточувствительностью и повышенным риском развития рака кожи, но между этими типами есть несколько различий.

Типы XPC, XPE и XP V были связаны с менее сильным солнечным ожогом после минимального пребывания на солнце, и они могут иметь нормальную, но все же чаще приобретать аномальную пигментацию [19, 22].

Нейродегенерация наблюдается не во всех типах одинаково, но чаще всего ассоциируется с типами XPA, XPB, XPD, XPF и XPG и редко с типами XPC и XPE [23].

Существует также большая вариабельность в группах сравнения из-за индивидуального воздействия ультрафиолетового излучения и профилактических мер.

XPC является наиболее распространена в Соединенных Штатах, Европе и Северной Африке, в то время как XPA является наиболее распространенным типом в Японии [19, 20].

Тип XPV имеет клиническое совпадение с другими формами, но не включает мутацию системы NER. Вместо этого XPV вызван мутацией в ДНК-полимеразе η (pol η). Pol η - это полимераза, исправляющая ошибки, которая при нормальном функционировании позволяет транскрибировать ДНК, поврежденную ультрафиолетовым излучением [24].

Пациенты с XPV могут иметь повышенную долгосрочную выживаемость по сравнению с другими типами XP [25].

Пациенты с ХР имеют различные офтальмологические заболевания, так как передние отделы глаза также подвержены повышенному воздействию ультрафиолетового излучения.

В долгосрочном последующем исследовании Брукса и соавт. 91% пациентов с ХР сообщили о какой-либо глазной патологии [26].

Наиболее распространенные аномалии в исследовании включали конъюнктивит (51%), неоваскуляризацию роговицы (44%), сухость глаз (38%), рубцевание роговицы (26%), эктропион (25%), блефарит (23%), меланоз конъюнктивы (20%) и катаракту (14%).

У тринадцати процентов пациентов наблюдалась некоторая степень нарушения зрительной оси, а у 5% пациентов отсутствовало восприятие света в 1 или обоих глазах. Рак глаза или рак глаза в анамнезе присутствовали у 10% пациентов.

Другие патологии включают птеригиум, пингвукулу, кератит, выпадение ресниц, полосатую кератопатию, разрыв слоя Боумена, эпителиальную луковицу, катаракту, гамартому цилиарного тела, ирит, макулярный отек, хориоретинальные спайки, пигментную дегенерацию сетчатки с миграцией пигмента, цистоидную дегенерацию, глиоз, друзу и атрофию зрительного нерва [20, 26].

Центральная нервная система (CNS) поражается у значительной части пациентов с ХР [18, 20, 23].

CNS не подвергается прямому воздействию ультрафиолетового излучения, что делает механизм заболевания неясным, но в качестве возможной причины было предложено вероятное окислительное повреждение [23].

Нейродегенерация встречается примерно в 24% [19], включая утрату интеллектуального развития, нарушение неврологического статуса, нарушение слуха, нарушенную речь, арефлексию, атаксию, периферическую невропатию и потерю способности ходить и говорить.

Эти недостатки коррелируют с потерей нейронов, атрофией коры головного мозга и расширением желудочков без воспаления, как видно из исследований изображений и патологического исследования. Наиболее пострадавшими группами являются пациенты с мутациями XPD и XPA [19].

Пациенты с ХР также имеют 50-кратный риск развития опухолей головного мозга, включая медуллобластому, глиобластому, астроцитому спинного мозга и шванному [18, 20].

У пациентов XP с нейродегенеративным заболеванием рак кожи развился в более раннем возрасте, чем у тех, у кого его нет (группы XPC и варианты) [19].

На рак кожи приходится наибольшее число смертей, связанных с заболеваниями, у пациентов с ХР, но нейродегенерация является второй по значимости причиной.

Среди пациентов с ХР у пациентов с нейродегенерацией был более ранний средний возраст смерти (29 лет) по сравнению с теми, у кого не было неврологической дегенерации (средний возраст смерти 37 лет) [19].

Пациенты с ХР, которые курят, имеют повышенный риск развития рака легких по сравнению с общей популяцией, среди других видов рака, поскольку компоненты сигаретного дыма обладают мутагенными эффектами, аналогичными ультрафиолетовому излучению [18].

Рак кожи также может возникать в необычных местах, которые подвергаются меньшему воздействию ультрафиолетового излучения, включая язык.

Африканские и афроамериканские пациенты с ХР имели такие же показатели заболеваемости раком, как и белые, не являющиеся латиноамериканцами, в одном исследовании [19] и имеют повышенный риск развития рака кожи в передней части языка.

Наиболее частой причиной смерти у пациентов с ХР является рак кожи, чаще всего из-за метастатической меланомы или инвазивной плоскоклеточной карциномы [19].

Overlap и связанные с ним синдромы, которые имеют общие черты с XP, также выявили информацию о различных ролях генов, вовлеченных в процесс NER.

Синдром Кокейна (CS) возникает в результате мутаций в генах CSA или CSB, которые, помимо роли в пути NER, также, по-видимому, играют роль в общих процессах транскрипции и, возможно, в поддержании функции митохондрий. CS характеризуется низким ростом с микроцефалией, пигментной дегенерацией сетчатки, кифосколиозом, дефектами походки, нейросенсорной глухотой и отчетливыми чертами лица, включая глубоко посаженные глаза, оттопыренные уши и морщинистый внешний вид [27].

Было описано несколько типов.

  • Тип I имеет умеренный фенотип, с нормальным пренатальным развитием и отклонениями в развитии, проявляющимися в первые 2 года жизни, за которыми следуют прогрессирующие нарушения и инвалидность, заканчивающиеся смертью в первом или втором десятилетии жизни.
  • Тип II является более тяжелым и включает в себя недостаточность роста при рождении без последующего развития нервной системы и смерть в течение первого десятилетия жизни.
  • Тип III имеет более лёгкие симптомы или более позднее начало. Эти пациенты обладают фоточувствительностью, но не имеют нарушений пигментации и не имеют повышенного риска развития злокачественных новообразований кожи. Их нейродегенеративные особенности вторичны по отношению к демиелинизации, и у них повышены глубокие сухожильные рефлексы, в отличие от людей с ХР. Нейровизуализация показывает атрофию головного мозга, расширение желудочков, кальцификацию базальных ганглиев и коры головного мозга, а также потерю нейронов [27].

Трихотиодистрофия характеризуется аномальными волосами, нарушением интеллекта, снижением фертильности, низким ростом и ихтиозом [27].

Фоточувствительность обычно присутствует и связана с мутациями генов XPD, XPB, TTDA, но не с мутациями TTDN1. Подобно CS, TTD не имеет повышенной ассоциации со злокачественными новообразованиями или аномальной пигментацией.

Ломкие волосы при TTD не содержат серы и имеют полосатый светлый и темный вид при поляризационной световой микроскопии. Кроме того, как и в случае с CS, считается, что аномальные неврологические особенности обусловлены аномальным развитием миелина и нарушениями транскрипции, без неврологического ухудшения, наблюдаемого при XP.

Нейровизуализация показывает дисмиелинизацию, но также может показать корковые гетеротопии, частичную агенезию мозолистого тела, перимедуллярный фиброз спинного мозга и внутричерепную кальцификацию [27].

COFS - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся микроцефалией, врожденной катарактой и микрофтальмом, артрогрипозом, тяжелой задержкой развития, тяжелой постнатальной недостаточностью роста, фоточувствительностью и дисморфизмом лица с выступающим корнем носа и нависающей верхней губой.

Были задействованы множественные мутации в системе NER, в основном с участием пути TCR, включая гены CSB, XPD, XPG и ERCC1 [28].

В настоящее время не существует лекарства от пигментной ксеродермы, но существует огромная польза в постоянной защите от ультрафиолетового излучения, которая может существенно снизить количество случаев рака кожи; рекомендуются многослойная одежда наряду с солнцезащитным кремом и защитой глаз [21].

Уменьшение воздействия ультрафиолетового излучения может не уменьшить нейродегенеративные эффекты. Пациентам часто требуется препарат витамина D, чтобы компенсировать избегание солнца [21].

Была предпринята попытка системного лечения ретиноидами, и оно показало некоторую пользу в снижении числа случаев рака кожи [29], хотя побочные эффекты запрещают применение их у детей.

Ранняя резекция предраковых и злокачественных поражений важна для долгосрочной выживаемости. Исследовательские методы лечения с использованием генной терапии и антиоксидантов для уменьшения окислительного повреждения могут лечь в основу будущих вариантов лечения [30].

Вывод

Таким образом, XP - это редкое заболевание, которое дало научному сообществу много информации о повреждении ДНК, вызванном ультрафиолетовым излучением, и о том, как человеческий организм приспосабливается к этому повреждению в нормальных условиях и когда системы репарации несостоятельны.

Ранняя диагностика и профилактические меры могут значительно улучшить качество и продлить жизнь пациентов.



Xeroderma Pigmentosum

Авторы:

Аннотация на английском языке:
Xeroderma pigmentosum (XP) is a rare disorder of defective UV-radiation induced damage repair that is characterized by photosensitivity with easy skin burning following minimal sun exposure, early freckling and development of lentiginous pigmentation along with other features of poikiloderma and a propensity for developing skin cancer at an early age. In this short review, the clinical, pathological, genetic and molecular aspects of XP are reviewed in the current literature. XP encompasses a spectrum of disease that overlaps with other diseases of DNA repair systems. In addition to cutaneous complications, patients are susceptible to eye conditions, neurodegenerative processes, central nervous system tumors and other tumors as a result of UV radiation exposure and its byproducts. Patients with XP frequently experience a shorter life span due to skin cancer and neurodegenerative sequelae, but aggressive preventative measures to minimize UV radiation exposure and damage can improve the course of disease and prolong life. The disease has served as a model for photoaging and UV radiation-induced cancer and has led to a better understanding of cell processes that prevent development of these disease features in normal individuals.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 5 (3 votes)