Введение

Кожная красная волчанка (CLE) является примером заболевания, требующего мультидисциплинарного подхода к его лечению.

Она потенциально может пересекаться со многими специальностями, и каждая из них может внести свой вклад в обеспечение оптимального результата для пациентов.

Дисциплины варьируют от фундаментальных наук до различных клинических специальностей, связанных с конкретными органами.

CLE обладает удивительным разнообразием клинических фенотипов. Поэтому дерматолог часто является ключевым специалистом по первичной диагностике с направлениями, полученными от других специалистов.

Последующее ведение пациента может осуществляться несколькими и разнообразными направлениями.

Важно тесное и скоординированное сотрудничество, и понимание кожных проявлений красной волчанки недерматологами.

В этом обзоре рассматриваются эпидемиология, клинические подтипы, патология, психология и варианты лечения при этом часто обезображивающем и отягощающем качество жизни заболевании.

Определение CLE

Критерии международного содружества клиник по системной красной волчанке (SLICC) [1] объединяют кожные проявления волчанки с другими системными признаками и являются альтернативой классификации Американского колледжа ревматологии [2].

SLICC предоставляет давно необходимые унифицированные и валидированные междисциплинарные критерии классификации. Клинические критерии кожно-слизистых поражений по классификации SLICC обобщены в таблице 1.

Другими клиническими и иммунологическими критериями классификации SLICC являются синовит, серозит, поражение почек, неврологическая симптоматика, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения и иммунологические (повышенный уровень ANA, анти-dsDNA, анти-Sm, антифосфолипидные антитела, низкий уровень комплемента, прямой тест Кумбса [при отсутствии гемолитической анемии]).

Для определения системной красной волчанки (SLE) пациент должен удовлетворять четырем критериям, включая, по крайней мере, один клинический и один иммунологический, или иметь подтвержденный биопсией волчаночный нефрит в присутствии антинуклеарных антител или антител анти-dsDNA.

Однако в дерматологической клинике можно поставить диагноз CLE при отсутствии каких-либо признаков CLE или только при наличии некоторых, но не всех признаков, необходимых для подтверждения CLE.

Кроме того, иногда бывает трудно точно определить, к какой подкатегории CLE отнести пациента, когда имеются пересекающиеся клинические признаки.

Таблица 1

Клинические критерии кожно-слизистых поражений при волчанке по классификации международного содружества клиник по системной красной волчанке (SLICC)

1.       Острая кожная красная волчанка

• Волчаночная сыпь на скулах (не учитываются дискоидные высыпания)
• Буллезная красная волчанка
• Токсический эпидермальный некролиз как вариант системной красной волчанки
• Пятнисто-папулезная волчаночная сыпь
• Фоточувствительная волчаночная сыпь (при отсутствии дерматомиозита)

Или

• Подострая кожная красная волчанка
• Неиндуцированные псориазоподобные и/или кольцевидные полициклические поражения, которые заживают без образования рубцов, хотя иногда с поствоспалительной диспигментацией или телеангэктазиями

2.       Хроническая кожная волчанка

• Классическая дискоидная сыпь
• Локализованная (выше шеи)
• Генерализованная (выше и ниже шеи)
• Гипертрофическая (веррукозная) волчанка
• Волчаночный панникулит (глубокий)
• Волчанка слизистых оболочек
• Волчанка красная опухолевидная
• Ознобленная волчанка
• Дискоидная волчанка/красный плоский лишай с overlap-синдромом

3.       Язвы полости рта

• Нёба
• Щек
• Языка

Или

• Язвы в полости носа
• При отсутствии других причин, таких как васкулит, болезнь Бехчета, инфекция (вирус герпеса), воспалительные заболевания кишечника, реактивный артрит и употребление кислых подуктов

4.       Нерубцовая алопеция (диффузное истончение или ломкость волос с видимыми обломанными волосками)

• При отсутствии других причин, таких как очаговая алопеция, лекарственные препараты, дефицит железа и андрогенная алопеция

Эпидемиология

Существует лишь несколько популяционных исследований распространенности и заболеваемости CLE и ее этнических вариаций. Имеющиеся данные соотносятся друг с другом.

В округе Олмстед, штат Миннесота, США, распространенность всех типов кожной волчанки составила 73,24 (95% CI 58,29–88,19) на 100 000 человек [3]. Эта категория населения не была репрезентативным для Соединенных Штатов в целом с 89,9% белого населения.

Однако этот показатель близок к показателю, полученному в Южном Окленде, Новая Зеландия, с распространенностью 86,0 (95% CI 78,1–94,7) на 100 000 человек при использовании метода повторной выборки, который учитывает нераспознанные случаи путем изучения различных, но пересекающихся данных [4].

Скорректированный по возрасту и полу относительный риск (RR) всех типов CLE у маори/тихоокеанцев по сравнению с европейской популяцией в Южном Окленде составил 2,47 (95% CI 3,06-3,67), что позволяет предположить, что эта группа предрасположена к CLE.

Население Южного Окленда, Новая Зеландия, насчитывающее около 530 000 человек, разнообразно: маори и тихоокеанские народы составляют 37% населения, новозеландские европейцы/другие народы составляют 38%, а азиаты - 24% [5].

Заболеваемость CLE в округе Олмстед составила 4,3 на 100 000 в год [3], а в Швеции - 4,0 на 100 000 в год [6]. Опять же, эти показатели совпадают в двух отдельных географических популяциях, хотя этническая принадлежность не была указана в шведском исследовании.

Дискоидная красная волчанка (DLE) постоянно упоминается как наиболее распространенный подтип, и это может быть связано с тем, что как хроническое заболевание ее легче идентифицировать по сравнению с более остропротекающими и не оставляющими рубцов острыми и подострыми кожными формами.

На ранних стадиях DLE, до образования рубцов, может быть трудно определить точный подтип CLE.

В исследовании в Олмстеде скорректированный по возрасту и полу показатель заболеваемости DLE на 100 000 человек составил 3,56 (95% CI 2,94-4,18) [3], а в Окленде показатель распространенности DLE на 100 000 маори/жителей Тихоокеанского региона составил 27,24 (95% CI 20,73-35,82) по сравнению с европейским показателем в 6,57 (95% CI 3,76–11,49) [4].

Скорректированный по возрасту и полу RR DLE у маори/тихоокеанцев составил 5,96 (95% CI 3,06-11,6) по сравнению с европейской популяцией [4], что подтверждает клинические данные о том, что эта группа имеет особый риск развития DLE.

Во Французской Гвиане общий средний показатель заболеваемости DLE составил 3,56 на 100 000 человек в год [7].

В округе Стокгольм, Швеция, заболеваемость подострой кожной красной волчанкой (SCLE) составила 0,7 на 100 000 в год при распространенности 6,2–14 на 100 000 [8], и этот показатель согласуется с данными округа Олмстед о показателе заболеваемости 0,63 (95% CI 0,37–0,89) на 100 000 [3].

Другие формы CLE (гипертрофический, волчаночный панникулит, слизистый, опухолевидный, ознобленная и дискоидная волчанка/красный плоский лишай с overlap-синдромом) нетипичны.

Например, частота развития волчаночного панникулита и буллезной волчанки, соответственно, составляет 0,07 (95% CI 0,00–0,16) и 0,03 (95% CI 0,00–0,08) соответственно [3].

Давно замечено, что SLE чаще встречается у пациентов с тёмной кожей, а также у лиц афро-карибской [9] и афроамериканской [10] национальности, находящихся в группе риска.

В Тихоокеанском регионе, в американском штате Гавайи, SLE распространена среди “частично гавайцев” по сравнению с другими этническими группами [11], а в Окленде, Новая Зеландия, более распространена среди “полинезийцев” по сравнению с другими группами [12].

Это также наблюдалось при DLE [13] и подтверждается данными эпидемиологии из Окленда. Как и при многих аутоиммунных заболеваниях, CLE неизменно чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами [3, 4, 7, 8].

Клинические подтипы

Примеры трех наиболее распространенных подтипов показаны на рисунке 1.

Острая кожная красная волчанка (ACLE) (рис. 1A) характеризуется сыпью в скуловой области, SCLE (рис. 1B) с неплотной псориазоподобной и/или кольцевидной полициклической сыпью и DLE (рис. 1C) с дискоидными поражениями, которые при активном течении являются эритематозными и шелушащимися с фолликулярным гиперкератозом и заживают с образованием рубцов, включая рубцовую алопецию (рис. 2) и поствоспалительную гипер- или гипопигментация.

В таблице 1 более подробно представлены различные типы острой и хронической кожной волчанки.

Взаимосвязь между кожной и системной красной волчанкой

CLE может быть частью SLE или представлять собой самостоятельную нозологию, не имеющую признаков системности.

Являясь частью SLE, CLE может протекать в виде обострения при отсутствии какого-либо другого системного обострения или может быть частью полиорганого поражения. ACLE часто является частью SLE, но, напротив, DLE обычно является единственным проявлением волчанки и часто АNА-отрицательным.

Впервые SCLE был определен как “легкое системное заболевание, характеризующееся жалобами на поражение опорно-двигательного аппарата и серологическими изменениями” [14]. SCLE обычно является АNА- и Ro-положительным [15].

В Финляндии у 24% пациентов с CLE уже была диагностирована SLE, а в течение 2-3-летнего периода еще у 18% была диагностирована SLE, и группой с наибольшей вероятностью постановки дополнительного диагноза SLE была группа с SCLE [6].

С введением критериев SLICC у пациентов с SLE/SCLE было больше рисков иметь язвы полости рта, положительную dsDNA, положительные ANA и низкий уровень комплемента по сравнению с пациентами только с SCLE [16].

Возникновение или совпадение SLE требует привлечения других специалистов в зависимости от поражения органа.

Кожная патология

Клинический диагноз CLE часто дополняется биопсией кожи, поэтому необходим контакт с дерматопатологом. Как и при других кожных заболеваниях, гистологическая картина развивается с течением времени.

Различные типы CLE в большей или меньшей степени имеют сходные и пересекающиеся патологические признаки, включая вакуолизацию эпидермиса, апоптоз, дерматит на границе очага, периаппендагеальное (включая папиллярную и ретикулярную дерму) воспаление, закупорку фолликулов, утолщение базальной мембраны и отложение муцина в дерме [17].

Описание полностью сформированного очага DLE служит патологическим “шаблоном”, и при таком поражении наблюдается вовлечение эпидермиса, дермы и волосяных фолликулов, включая эпидермальный гиперкератоз, вакуолизацию и апоптоз базальных клеток с вариабельной эпидермальной гиперплазией и очаговой атрофией, дерматитом на границе очага имеется точечный периваскулярный и периаппендегеальный лимфоцитарный инфильтрат в верхней и нижней частях дермы.

Дермоэпидермальная и фолликулярная базальная мембрана могут быть утолщены. Имеются фолликулярные кератиновые пробки, а внеклеточный муцин откладывается в дерме [17].

При DLE обычно образуются рубцы, и это может быть связано с вовлечением области волосяных фолликулов, где находятся стволовые клетки, и с различиями в ремоделировании базальной мембраны при DLE по сравнению с другими формами волчанки [18, 19].

Патофизиология

Точные молекулярные механизмы патофизиологии кожной красной волчанки неясны. Кожная волчанка — это фоточувствительный дерматоз.

К некоторым формам может быть генетическая предрасположенность, и лекарства могут спровоцировать высыпания.

Фоточувствительность

CLE часто представляет собой фоточувствительную сыпь, которая может быть вызвана как ультрафиолетовым излучением A (UVA), так и ультрафиолетовым излучением B (UVB).

У пациентов с DLE, SCLE и SLE спектр действия индуцированных поражений был в диапазоне UVB у 33%, в диапазоне UVA у 14% и как в диапазоне UVA, так и в диапазоне UVB у 53% [20].

Ro — это небольшой рибонуклеопротеин, который содержится главным образом в ядре клетки. Антиген Ro, определяемый по наличию анти-Ro антител при SCLE и SLE, может играть важную роль в патогенезе волчанки.

Гомологи гена Ro существуют у многих видов, и гомологи сохраняются там, где продукт гена играет важную роль для организма, но они могут быть адаптированы.

Примером может служить eubacterium Deinococcus radiodurans, которая устойчива к агентам, повреждающим DNA, и в этом случае гомолог Ro играет важную роль в устойчивости к повреждениям, вызванным ультрафиолетовым излучением [21].

Следовательно, интересно, что культивируемые кератиноциты, облученные узкополосным UVB (311 нм), проявляют экстернализацию “пузырьковидных” выступов на поверхности клеток, экспрессирующих антигены La и Ro 60 кДа [84, 85].

Генетика

Генетика кожной волчанки сложна и до конца не изучена. Используя технологию генных микрочипов для исследования глобальных паттернов экспрессии генов, были обнаружены сигналы апоптоза и интерферонового ответа [22].

Исследования генетики DLE показывают, что варианты в гене альфа-М субъединицы интегрина (участнике пути процессинга иммунного комплекса) были в значительной степени ассоциированы с пациентами, у которых была DLE при отсутствии системного заболевания [23].

Полиморфизмы тирозиназной киназы 2 и регуляторного фактора интерферона 5 связаны с дискоидной красной волчанкой и SLE [24].

Иммунопатология

Интерферон 1-го типа занимает центральное место в патогенезе красной волчанки [25].

Плазмацитоидные дендритные клетки играют важную роль в патогенезе красной волчанки посредством выработки интерферона 1-го типа [26]. Существует два различных паттерна иммуноокрашивания этих клеток в коже пациентов с CLE: в пределах периваскулярного воспаления в дерме, а также в дермоэпидермальном соединении в сочетании с цитотоксическими Т-клетками в выраженного повреждения эпителия [27].

Эти кожные плазмацитоидные дендритные клетки интенсивно продуцируют интерфероны I типа.

Кроме того, уровень экспрессии гена интерферона I типа у пациентов с CLE коррелировал с тяжестью заболевания [28].

Витамин D

Существует значительный интерес к витамину D помимо его общепризнанного воздействия на состояние костей, включая его роль в CLE и его потенциальный иммуномодулирующий эффект.

Изучение витамина D и CLE осложняется различными вариантами определениями того, какой уровень является нормальным, а какой ненормальным.

В Новой Зеландии, стране, столица которой Веллингтон находится на 41,3° южной широты, >50 нмоль/л (25-гидроксивитамин D в сыворотке крови) считается равным или превышающим рекомендованный Министерством здравоохранения уровень [29].

Имеются сообщения о том, что активность SLE связана со снижением уровня витамина D [30].

Фотозащита является частью рекомендаций, которые даются пациентам с CLE. Существует несколько публикаций, в которых рассматривается связь между уровнем витамина D и кожной волчанкой, и делается вывод о том, что низкие уровни не являются редкостью [31-36].

Ассоциация не доказывает причинно-следственную связь.

В одном исследовании оценивалось, связаны ли уровни витамина D с активностью кожной волчанки, оцениваемой с помощью клинической системы оценки, называемой индексом площади и тяжести заболевания кожной красной волчанкой (CLASI) [37], который не продемонстрировал достоверной связи [35].

В одном исследовании сообщается о пользе добавок с витамином D при кожной красной волчанке в отношении активности заболевания, измеряемой с помощью CLASI [38].

Лекарственно-индуцированная кожная волчанка

Полный обзор этой темы выходит за рамки данной статьи. Однако существует много лекарств, которые могут индуцировать SLE, и некоторые из них могут индуцировать CLE, особенно SCLE.

В исследовании 88 случаев медикаментозно-индуцированной SCLE наиболее вероятными возбудителями были ингибиторы протонной помпы, гипотензивные и противогрибковые препараты с соотношением женщин и мужчин 9:1 [39].

Случай-контролируемое исследование 234 пациентов с рассеянным склерозом показало, что за 6 месяцев до постановки диагноза наиболее высокие показатели вероятности развития лекарственно-индуцированной волчанки были у тербинафина, ингибиторов фактора некроза опухоли α (TNF-α), противоэпилептических средств и ингибиторов протонной помпы [40].

DLE редко индуцируется лекарственными препаратами, но были зарегистрированы случаи применения ингибиторов TNF-α, фторурацила, капецитабина и нестероидных противовоспалительных препаратов [41-43].

Психологические особенности и CLE

Психологические последствия CLE могут быть глубокими, но особенно при DLE, которая может привести к необратимым рубцам на лице и рубцовой алопеции. Двадцать четыре пациента с DLE приняли участие в исследовании психологических нарушений [44].

Наблюдалась положительная корреляция между активностью заболевания и депрессией (р=0,05), но отсутствовала корреляция с образованием рубцов (р=0,21). В этом исследовании также использовались рисунки для оценки восприятия пациентами своей кожи до и после постановки диагноза DLE.

Пример такого изображения показан на рисунке 3. Исследование также продемонстрировало отсутствие корреляции между восприятием пациентами своей кожи и объективной оценкой дерматолога, что подчеркивает необходимость того, чтобы клиницист не делал предположений о том, как пациенты воспринимают DLE.

В дальнейшем, более масштабном исследовании, в котором приняли участие 50 пациентов с DLE [45], изучалось качество жизни с использованием дерматологического индекса качества жизни (DLQI) [46] с системой оценки CLASI.

Классификация включает две оценки: одну за активность заболевания и одну за образование рубцов. Это исследование продемонстрировало корреляцию между активностью CLASI и другими показателями с помощью DLQI, соответственно, p=0,013 и p=0,006.

Кроме того, анализ исследования показал, что образование рубцов более тесно связано с DLQI, чем с активностью DLE. Предикторами низкого качества жизни у пациентов с DLE являются женский пол, курение в настоящее время и более низкий социально-экономический статус [47].

Лечение

Когда CLE является частью серьезного системного заболевания, лечение кожи будет “коллатеральным” и может не представлять основной проблемы в контексте поражения других жизненно важных органов.

Однако существуют специальные методы лечения кожи, и особенно при DLE необходимы все усилия, чтобы предотвратить необратимое образование рубцов.

Нефармакологическая терапия

Защита от солнца

CLE — это фоточувствительное заболевание, и поэтому важна защита от солнца. Привычка к защите от солнца может быть недооценена пациентами с тёмной кожей, страдающими CLE [48].

Защититься от солнца можно с помощью соответствующей одежды. Лицо - наиболее распространенное место поражения, и поэтому важен дизайн шляпы, особенно ширина полей.

Бейсболки защищают область носа, но относительно неэффективны в других местах. Шляпы с широкими полями >7,5 см необходимы для обеспечения достаточной защиты вокруг носа и щек [49].

Следует использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия, обеспечивающий защиту как от UVA, так и от UVB-лучей.

Для эффективного нанесения солнцезащитного крема на лицо и шею требуется приблизительно 2,5 подушечки пальца, где один кончик пальца — это количество крема, выдавленное из тюбика с насадкой диаметром 5 мм от дистальной складки кожи до кончика указательного пальца [50].

Солнцезащитный крем необходимо наносить повторно в зависимости от времени, проводимого на улице. Как уже обсуждалось, дефицит витамина D был обнаружен в связи с CLE, но эмпирическое применение добавок не требует измерения уровня витамина D и безопасно.

Курение

Курение сигарет ассоциировано с CLE. Соотношение шансов курения в начале DLE составляет 2,05 для DLE и 4,5 для опухолевидной волчанки в исследовании, проведенном с участием 405 пациентов [51].

У курильщиков обостряются заболевания, ухудшается качество жизни, и их чаще лечат комбинацией гидроксихлорохина и хинакрина по сравнению с некурящими [52, 53].

Кроме того, курение связано с потерей эффективности гидроксихлорохина (см. раздел “Фармакологическая терапия“) при двукратном снижении доли пациентов с CLE, достигающих улучшения состояния кожи [54].

Это может быть связано с усилением чувствительности к Toll-подобному рецептору-9 и продукции интерферона I типа плазмацитоидными дендритными клетками [55, 56].

Отмена лекарств, индуцирующих CLE

Любое предполагаемое лекарственное средство, которое могло вызвать CLE, должно быть отменено.

Потенциальные лекарственные препараты обсуждаются в разделе “Лекарственно-индуцированный CLE“.

Фармакологическая терапия

Всесторонний обзор всех методов лечения невозможен в рамках данной статьи. Есть ряд качественных обзоров [43, 57-59]. Лечение можно разделить на местное, системное и “прочее”. Обычно местное и системное лечение используются в тандеме.

Местное лечение

Местные стероиды являются первой линией терапии, особенно при легких или очаговых формах. Следует использовать сильные или сверхсильные местные стероиды, и достаточно применения один раз в день.

Лечение DLE на лице является показанием к осторожному применению сильных или сверхсильных стероидов, но необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы не наносить их на непоражённую кожу, поскольку лицо является зоной риска побочных эффектов.

Слабые местные стероиды менее эффективны при лечении DLE, чем сильные [60].

Существуют различные формы стероидов для местного применения, подходящие для кожи головы, включая пены, гели и лосьоны.

Внутрипузырные инъекции стероидов, таких как триамцинолона ацетонид, могут быть полезны для отдельных областей. Местный такролимус, ингибитор кальциневрина, является полезной альтернативой для лица, поскольку он не вызывает таких побочных эффектов, как сверхсильные местные стероиды, и столь же эффективен [61].

Также можно использовать пимекролимус, менее мощный ингибитор кальциневрина [62]. Имеются также сообщения о случаях применения местных ретиноидов, включая третиноин [63], тазаротин [64] и имиквимод [65].

Однако при применении имиквимода необходимо соблюдать осторожность, поскольку сообщалось также, что он индуцирует CLE [66-68]. Об использовании R-сальбутамола, который обладает противовоспалительными свойствами, также сообщается в двух исследованиях [69, 70].

Системная терапия

При тяжелом течении заболевания и там, где местные средства неэффективны, следует рассмотреть возможность применения системных средств с подробным анализом соотношения риска и пользы, поскольку каждое из них имеет свой собственный профиль потенциальных побочных эффектов.

Системные стероиды эффективны для кратковременного контроля, но не являются долгосрочным вариантом лечения и недостаточно эффективны при DLE.

Противомалярийные препараты относятся к первой линии и включают гидроксихлорохин, хлорохин и хинакрин (мепакрин).

Другими системными препаратами являются метотрексат, микофенолат мофетил, дапсон, системные ретиноиды (изотретиноин, алитретионин, ацитретин), талидомид, леналидомид, циклоспорин, циклофосфамид и биологические препараты.

Полезен пошаговый алгоритм перехода от местных средств к системным, но не все средства доступны во всех странах [57]. Обычно используются комбинации системных методов лечения.

Внутривенное введение иммуноглобулинов может быть эффективным [71-74], поскольку несколько исследований подтверждают их применение в педиатрии [75].

Роль биологических методов лечения при CLE неясна, но является областью научного интереса и текущих исследований.

Потенциальные мишени включают В-клетки (ритуксимаб и белимумаб), Т-клетки (CTLA4-Ig), факторы транскрипции, участвующие в формировании иммунных клеток (производные талидомида), плазмацитоидные дендритные клетки, ингибирование пути JAK/stat или ингибирование цитокинов, включая интерферон-α (сифалимумаб, анифролумаб), IL-6 (сирукумаб, тоцилизумаб) и IL-12/23 (устекинумаб) [76].

Другие методы лечения кожной волчанки

Фототерапия (UV-1 и лазеры). Кажется нелогичным, что свет может быть использован для лечения фоточувствительного заболевания, и точный механизм действия неизвестен.

Низкодозированный длинноволновой UVA (340-400 нм) может быть эффективен при SLE, поскольку он обладает иммуномодулирующим действием [77] и был успешно применен в двух случаях DLE [78].

Имеются сообщения о случаях использования импульсных лазеров на красителях (585-595 нм) при лечении CLE (DLE, SCLE и опухолевидной волчанки) у взрослых [79-81] и DLE у ребенка [82], но этот метод лечения не является рутинным.

Криотерапия. Имеется сообщение об одном случае применения криотерапии для лечения DLE на руках, плечах и спине, которые не реагировали на системные стероиды, антималярийные препараты, азатиоприн, дапсон и этретинат [83].

Психологическое консультирование. Важно не забывать о преимуществах простых мер, таких как использование париков при выраженной алопеции и косметический камуфляж для маскировки рубцов на лице, учитывая потенциальную возможность серьезных психологических расстройств [44, 45].

При наличии выраженного психологического расстройства или депрессии было бы уместно обратиться к психологу или психиатру.

Выводы

Хотя дерматолог часто является ключевым медицинским работником при постановке диагноза CLE, этот обзор демонстрирует мультидисциплинарный характер этого заболевания.

CLE пересекается со многими дисциплинами, включая эпидемиологию, общую медицину, нефрологию, ревматологию, семейную медицину, фундаментальные науки, фармакологию, психиатрию и психологию.

Пациенты ожидают наилучшего исхода при этом заболевании, поэтому тесное сотрудничество в рамках объединенной многопрофильной клиники обеспечивает оптимальные условия для ведения этих часто сложных пациентов.