Вход в систему

Обзор методов фармакотерапии с использованием перепрофилированных препаратов для лечения кровотечений при болезни Рандю-Ослера

Albiñana V, Cuesta AM, Rojas-P I, Gallardo-Vara E, Recio-Poveda L, Bernabéu C, Botella LM. Review of Pharmacological Strategies with Repurposed Drugs for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Related Bleeding.

Обзор методов фармакотерапии с использованием перепрофилированных препаратов для лечения кровотечений при болезни Рандю-Ослера


Вирджиния Альбиньяна, Ангел М., Центр биологических исследований Маргарита Салас, Высший совет научных исследований (CSIC), Мадрид, Испания, Центр биомедицинских исследований Красного креста в Рарасе (CIBERER), Институт здравоохранения Карлоса III, Мадрид, Испания; Изабель де Рохас-П, Центр биологических исследований Маргарита Салас, Высший совет научных исследований (CSIC), Мадрид, Испания; Евнат Галлардо-Вара, Йельский Центр сердечно-сосудистых исследований, Секция сердечно-сосудистой медицины, Кафедра внутренних болезней, Медицинская школа Йельского университета, Нью-Хейвен, США; Лючия Рецио-Поведа, Carmelo Bernabéu, Кармело Луиза Мария Ботелла, Центр биологических исследований Маргарита Салас, Высший совет научных исследований (CSIC), Мадрид, Испания, Центр биомедицинских исследований Красного креста в Рарасе (CIBERER), Институт здравоохранения Карлоса III, Мадрид, Испания

Введение

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT) или синдром Рандю-Ослера-Вебера является генетически обусловленным аутосомно-доминантным мультисистемным сосудистым заболеванием, при котором с возрастом увеличивается проницаемость сосудов.

Критерии Кюрасао были разработаны для диагностики HHT и включают его клинические симптомы, которые проявляются спонтанными и рецидивирующими носовыми кровотечениями (кровотечения из слизистой носа), кожными телеангиэктазами, висцеральной локализацией (телеангиэктазии желудочно-кишечного тракта и/или артериовенозные мальформации (AVMs), главным образом в легких, головном мозге или печени); характерно наличие членов семьи первой степени родства с установленным диагнозом HHT (рисунок 1А) [1, 2, 3].

Распространенность HHT колеблется в среднем от 1:5000 до 1:8000, хотя из-за “эффекта основателя” и “эффекта изоляции” распространенность выше в некоторых регионах, таких как регион Юра во Франции, остров Фюн в Дании и Карибские Голландские Антильские острова [3, 4, 5].

Гетерозиготные мутации в генах ЭНДОГЛИНА (ENG) или ACVRL1/ALK1 запускают патогенез HHT более чем у 90% пациентов с HHT [6, 7].

Менее распространенные мутации, ответственные за 2% случаев HHT, появляются в гене SMAD4, приводя к комбинированному синдрому ювенильного полипоза HHT (JPHT) [8], включающему симптомы HHT, полипы толстой кишки и аневризму грудной части аорты [9].

Кроме того, было описано, что хромосомы 5 и 7 имеют два локуса с неизвестными генами, которые вызывают HHT3 [10] и HHT4, соответственно [11]. HHT-подобный синдром, называемый HHT5, был связан с мутациями в BMP9 [12].

Все мутации, приводящие к HHT, обнаружены в генах, принадлежащих к семейству сигнального пути BMP9/TGF-β (рис. 1B).

Кроме того, синдром капиллярной мальформации (CM)/AVM фенотипически похож на HHT и характеризуется появлением нескольких CMS, представленными очагами мелкими и красными, округлой или овальной формы с периферическим белым ореолом и распределенными случайным образом.

Они связаны с гетерозиготными патогенными вариантами в EPHB4 или RASA1, идентифицированными с помощью молекулярно-генетического тестирования [13].

Этот обзор будет посвящен фармакотерапии кровотечений у пациентов с HHT. У 93% пациентов, страдающих легкими или умеренными кровотечениями, эпистаксис является наиболее частым клиническим проявлением HHT [14, 15].

Он встречается у более 90% пациентов в возрасте до 21 года, обычно влияя на качество их жизни [16]. Эпистаксис обусловлен телеангиэктазами слизистой оболочки носа, очагово расширенными венулами, часто связанными непосредственно с расширенными артериолами [17].

Непосредственное отношение к эпистаксису имеет желудочно-кишечное кровотечение (GI), вызванное телеангиэктазами в пищеварительном тракте и наблюдаемое до 80% пациентов с HHT [18]. Однако с возрастом желудочно-кишечные кровотечения становятся более частыми [19].

Хотя в настоящее время не существует оптимального доступного лечения ни при эпистаксисе, ни при желудочно-кишечном кровотечении, системные фармакологические методы лечения, используемые при эпистаксисе, также могут быть полезны для лечения желудочно-кишечных кровотечений.

Методы фармакотерапии, которые обсуждаются в следующих разделах, касаются методов лечения, в которых заболевание обусловлено гетерозиготными мутациями зародышевой линии во всех клетках пациента с HHT.

Эти методы лечения могут быть неэффективны при некоторых телеангиэктазах кожи, при которых эндотелиальные клетки (EC) могут иметь гомозиготные мутации по ALK1/ENG, согласно недавней публикации Snellings и соавт. [20].

Общий уход и контроль за анемией

Чтобы предотвратить образование корки и обеспечить правильное увлажнение слизистой оболочки носа у пациентов с HHT, используются местные увлажняющие процедуры, такие как увлажнение, чистка носа физиологическим раствором и мази для местного применения на основе липидов [18].

Несмотря на эти варианты, трудно полностью избежать носового или желудочно-кишечного кровотечения при HHT, что часто приводит к дефициту железа и анемии у этих пациентов.

По этой причине лечение HHT первой линии сосредоточено на лечении анемии, возникающей в результате кровотечения.

Обогащенные железом диеты и добавки с железом являются фармако-экономически эффективными шагами, которые значительно снижают потребность в переливании крови, хотя последнее может потребоваться у пациентов с тяжелым течением [2, 21].

Терапевтические пути/стратегии фармакологического лечения HHT

Следующий раздел посвящен обзору фармакологических методов лечения с доклинической точки зрения. Роберт и соавт. также недавно рассмотрели эту тему [22].

Варианты контроля кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта могут быть использованы в соответствии со следующими направлениями (таблица 1).

Следует отметить, что препараты были включены в каждую группу в соответствии с основным механизмом, наблюдаемым в экспериментах in vitro и/или in vivo, однако в некоторых случаях другие дополнительные механизмы, возможно, способствуют терапевтическому эффекту.

Направление 1. Хотя HHT не является результатом недостаточности свертывания крови, использование антифибринолитиков для восстановления баланса между свертыванием и фибринолизом помогло бы ускорить свертывание и стабилизировать сеть фибрина.

Среди антифибринолитиков, используемых для лечения эпистаксиса, выделяются транексамовая кислота (ТА) и ε-аминокапроновая кислота (АС) [23, 24].

Направление 2. HHT связан с гаплоинсуффициентностью генов ENG или ALK1, поэтому считается, что стимуляция экспрессии их белка изменяет фенотип HHT.

На данный момент гидрохлорид ралоксифена и ацетат базедоксифена, два специфических модулятора рецепторов эстрогена (SERMs), доказали эффективность и безопасность и были назначены в качестве орфанных препаратов для HHT (2010 EU/3/10/730 и 2014 ЕС/3/14/1367; соответственно) [25, 26].

Направление 3. Антиангиогенные методы лечения устраняют избыток аномальной сосудистой сети, присутствующей в слизистой оболочке носа при HHT.

Поэтому бевацизумаб (BZ) (Авастин ®), гуманизированное моноклональное антитело против основного ангиогенного фактора, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), широко использовался и тестировался при HHT.

Его системное введение улучшило функцию печени, задержав трансплантацию печени [27], но оно не показало последовательных результатов при тестировании на уменьшение явлений эпистаксиса при местном нанесении в виде спрея [28, 29].

Следуя той же антиангиогенной стратегии, пазопаниб, талидомид и совсем недавно помалидомид использовались для ингибирования пути VEGF.

Аналогичным образом, другие сердечно-сосудистые препараты, такие как пропранолол и тимолол (неспецифические β-блокаторы), показали свои преимущества при кровотечении из носа как при местном, так и системном применении (пропранолол) [30] у пациентов с HHT.

Недавно применение блокатора рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) этамсилата при местном применении спрея было признано эффективным и было назначено в качестве орфанного препарата для HHT в 2018 году (ЕС/3/18/2087) [31].

В таблице 2 и Таблице 3, соответственно, обобщены текущие и завершенные клинические испытания, проведенные при HHT с различными препаратами, большинство из которых упомянуты в этом обзоре.

Кроме того, некоторые другие недавние препараты-кандидаты, такие как витамин D, итраконазол и доксициклин, проходят текущие клинические испытания.

Все вышеупомянутые используемые препараты были перепрофилированными лекарственными средствами, которые имеют дополнительную ценность для немедленного использования в клинических испытаниях, поскольку их безопасность уже подтверждена при первом применении.

Как заявили Масуди и соавт. (2020) [43], “Перепрофилирование лекарств является мощной стратегией в области лечения из-за экономии времени и затрат”. Кроме того, это подходящий метод для поиска методов лечения орфанных и редких заболеваний.

Стратегия 1. Антифибринолиз: ε-Аминокапроновая и транексамовая кислоты

Антифибринолитики блокируют превращение плазминогена в плазмин путем ингибирования его ферментативной дезагрегации и, следовательно, стабилизации фибринового сгустка. Соответственно, ожидается, что эти препараты будут нацелены на стенку сосудов телеангиэктазий, где активируется фибринолиз [44, 45].

TA и AC являются антифибринолитическими агентами, используемыми при эпистаксисе при HHT. И то, и другое может вводиться местно (на марле) или системно путем перорального приема (500 мг/8 ч или даже до 2 г/сут) или внутривенного введения.

AC был первым применяемым антифибринолитиком, но вызывал тромбоз в качестве побочного эффекта и поэтому не рекомендуется пациентам, склонным к тромбозу [46, 47, 48, 49].

Кроме того, TA показал более длительный период полувыведения и более высокую эффективность (в 10 раз), чем AC [23, 24].

В дополнение к нескольким отчетам о случаях с успешными результатами, в исследовании, в котором приняли участие в общей сложности 14 пациентов с низким риском тромбоза и у которых качество жизни было низким из-за эпистаксиса, были отобраны для приема ТА (500 мг/8 ч) перорально.

Лечение ТА показало уменьшение носовых кровотечений и повышение уровня гемоглобина у всех пациентов, почти исключив необходимость переливания, что указывает на общее улучшение и отсутствие побочных эффектов лечения ТА [24].

Хотя исследование не было официальным клиническим испытанием, ТА была безопасной и эффективной в применяемых дозах.

Следует отметить, что применение ТА, вводимой до 3 г/сут, было успешным в контроле массивного и опасного для жизни кровотечения у пациента с HHT [23].

Более того, некоторые опубликованные данные экспериментов in vitro продемонстрировали на ECs, что TA приводил к увеличению уровней мРНК и белка эндоглина и ALK1, а также улучшал функции эндотелия в виде тубулогенеза и миграции [24].

Таким образом, повышенная экспрессия эндоглина или ALK1 может действовать одновременно с основным антифибринолитическим действием, хотя предлагаемый механизм основан только на доказательствах in vitro.

Тем не менее, необходимо проявлять определенную озабоченность у пациентов с HHT с повышенными уровнями фактора VIII (FVIII) белка свертывания крови и фактора V Лейдена, поскольку в некоторых отчетах показано увеличение уровней этих белков, связанное с HHT, что способствует тромботическому риску у этих пациентов.

Другим предполагаемым фактором риска является наличие высокого уровня фактора V Лейдена. Поэтому для лечения HHT требуются персонализированные подходы с учётом риска и выгоды [50].

Как правило, уровни факторов свертывания крови не изменяются у пациентов с HHT (за исключением пациентов с измененной экспрессией фактора V или VIII).

Однако одним из способов сокращения времени и частоты кровотечений является смещение баланса между процессом свертывания и антикоагуляции в сторону более быстрого и стабильного свертывания крови при разрыве аномальных сосудов (телеангиэктазии слизистой оболочки).

Это усиливается антифибринолитиками, которые ускоряют свертывание крови и задерживают ее фибринолиз. Кроме того, сообщалось, что телеангиэктазии обладают высокой фибринолитической активностью по данным Sabbà и соавт. [51].

Кроме того, в центрах HHT были проведены два клинических испытания для оценки преимуществ ТА у пациентов с HHT, отчеты о которых были опубликованы в 2014 году.

Во французском анализе ATERO TA был показан эффективным в исследовании многонационального центра [34], в то время как Geisthoff и соавт. [32] продемонстрировали эффективность в двойном слепом клиническом исследовании фазы III-B.

Однако, хотя ТА продемонстрировала эффективность при системном применении, при местном применении назального спрея он незначительно уменьшил кровотечения из носа по сравнению с плацебо в клиническом исследовании (исследование NOSE), проведенном Cure HHT в 2016 году [28].

Стратегия 2. Регулирование ENG и ACVRL 1

Гормональная терапия: Специфические модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs)

Было отмечено, что частота возникновения эпистаксиса увеличивается у женщин после достижения ими менопаузального возраста, что позволяет предположить, что эстрогены могут играть защитную роль при кровотечениях, вызванных HHT, у женщин.

Женщины в постменопаузе также страдают остеопорозом-дисбалансом в скорости ремоделирования/резорбции костей, который предрасполагает пожилых людей к более высоким шансам перелома костей. NFkB, RANK и его лиганд RANKL, а также остеопротегерин (OPG) играют важную роль в патогенезе [52] (рис. 2).

Основываясь на наблюдении за тем, что у женщин в пременопаузе при HHT было меньше эпистаксиса, в исследовании, разработанном Центром сосудистых мальформаций Йельского университета, была предпринята попытка лечения желудочно-кишечного кровотечения у 40 пациентов с HHT, зависящих от переливания крови, со средним возрастом 57 лет, с помощью лечения эстрадиолом.

Мужчинам, чтобы избежать феминизирующих эффектов эстрадиола, также назначали этинилэстрадиол/норэтиндрон и даназол. Результаты были удовлетворительными, так как большинство из 40 пациентов показали улучшение уровня гемоглобина и нуждались в меньшем количестве переливаний крови [53].

Использование гормонов для лечения кровотечений, вызванных HHT, было опубликовано позже в виде отчетов о случаях, но в основном без контроля [55].

Основной вывод, полученный в результате этих исследований, заключался в том, что эстроген-прогестерон, вводимый в дозах, обычно используемых для оральной контрацепции, может уменьшить кровотечения у женщин с симптомами HHT, став разумным вариантом для фертильных пациенток с HHT.

Захарский и соавт. опубликовали в 2001 году отчет о случае, в котором применение тамоксифена в долгосрочной перспективе прекратило эпистаксис у пациентки в постменопаузе, впервые сделав вывод о том, что SERM правильно использовался для лечения эпистаксиса у пациентки с HHT [56].

Согласно этому, тамоксифен использовался в двух клинических испытаниях, где он снова успешно уменьшил эпистаксис.

Первое из этих двух представляло собой плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором участвовали как мужчины, так и женщины, в то время как второе включало долгосрочное контролируемое клиническое исследование, в ходе которого пациентам вводили 20 мг тамоксифена [33, 54].

В рамках использования SERMs для уменьшения кровотечений, связанных с HHT, безопасность и эффективность гидрохлорида ралоксифена были проверены испанским эталонным блоком HHT IDIVAL (Sierrallana/Valdecilla).

Гидрохлорид ралоксифена имеет сходство с тамоксифеном, также оказывая благотворное влияние на минерализацию костей и профилактику сердечно-сосудистых и гинекологических заболеваний.

В этом исследовании приняли участие 19 женщин в постменопаузе, у которых ранее был диагностирован остеопороз, и сравнили количество кровотечений до и после 6 месяцев лечения (плацебо в исследование не включалось).

Пероральный прием ралоксифена (60 мг/сут) показал значительное снижение как частоты, так и количества эпистаксиса после 6 месяцев лечения, также выявив повышение уровня гемоглобина [25].

Было показано, что ралоксифен является активатором транскрипции промоторов ENG и ACVRL1/ALK1, связываясь с их проксимальными областями и впоследствии увеличивая скорость транскрипции этих генов в контексте экспериментов in vitro на ECs [25].

Как следствие, уровни белка эндоглина и ALK1 увеличились, что частично компенсировало гаплоинсуффицит, от которого страдали пациенты с HHT в этом исследовании [25].

В 2010 году эти исследования привели к тому, что Европейское медицинское агентство (EMA) и Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) назначили гидрохлорид ралоксифена в качестве первого орфанного препарата для лечения кровотечений у пациентов с HHT (ЕС/3/10/730).

Базедоксифен ацетат, еще один SERM, значительно снизил частоту и интенсивность эпистаксиса, а также улучшил уровень гемоглобина уже через месяц после лечения 20 мг/сут [26].

В этом случае увеличение ENG и ALK1 наблюдалось не только в экспериментах in vitro с ECS, получавшими базедоксифен, но также in vivo путем измерения уровней ENG и ALK1 в макрофагах, полученных от пациентов до и после лечения базедоксифеном. Базедоксифен также был разработан в качестве орфанного препарата для лечения HHT в 2014 году EMA (ЕС/3/14/1367).

Следует отметить, что эстрогены и SERMs, как лиганды гормональных рецепторов, усиливают транскрипцию различных промоторов, в том числе генов фактора свертывания крови.

Таким образом, ENG и ACVRL1 входят в число стимулируемых генов, но не являются единственными мишенями.

В связи с этим фактом, особенно когда лечение SERMs может повышать регуляцию генов факторов свертывания крови, следует периодически проводить анализы крови у пациентов с HHT, находящихся на лечении SERM, для выявления протромботических маркеров и предотвращения тромботических событий [57].

Наконец, фитоэстрогены, соединения растительного происхождения, имеющие структурное сходство с натуральным эстрогеном 17β-эстрадиолом, заслуживают некоторых слов в этом разделе как продукты, связанные с натуральным растительным эстрогеном.

Среди них изофлавон генистеин и куместанский ресвератрол являются наиболее актуальными в исследованиях, связанных с HHT.

Генистеин содержится во многих видах растений, таких как соя и красный клевер, а ресвератрол – в кожуре винограда, сухофруктах и орехах.

Эти фитоэстрогены проявляют высокое сродство к эстрогенным рецепторам. Генистеин и ресвератрол участвуют в уменьшении воспаления, стимулировании апоптоза и ингибировании ангиогенеза [58, 59] и могут представлять терапевтические преимущества у пациентов с HHT в качестве естественных аналогов SERMs и эстрогенов.

Иммунодепрессант такролимус (FK506)

Альбиньяна и соавт. сообщили об эффективности такролимуса (FK506) в повышении экспрессии эндоглина и ALK1 [60, 61].

Поводом для тестирования этого препарата послужил отчет о случае пациента с HHT, которому вводили иммунодепрессант FK506 в низких дозах в сочетании с аспирином и сиролимусом, чтобы избежать отторжения трансплантата печени.

Через месяц после начала этого лечения было отмечено, что его телеангиэктазии (как внутренние, так и внешние), эпистаксис и анемия были излечены [62].

На основании этого отчета культивированные ECs были обработаны такролимусом, и наблюдалось увеличение экспрессии белка и мРНК эндоглина и ALK1, а также усиление сигнального пути TGF-β1/ALK1 и функций ECs, таких как тубулогенез и миграция клеток [60, 61].

Эти результаты могли бы объяснить улучшение у вышеупомянутого пациента за счет частичной компенсации гаплоинсуффицита эндоглина и ALK1.

Поддерживая эту точку зрения, пять лет спустя Руиз и др. сообщалось об усилении сигнального пути ALK1 в ECs, полученном от пациента с HHT.

В модели HHT на животных такролимус также ингибировал передачу сигналов VEGF, уменьшая гиперваскуляризацию [63].

В более клиническом контексте Соммер и соавт., опубликовано в 2019 году, что низкие дозы FK506/Advagraf уменьшили кровотечение у пациента с HHT, также страдающего легочной артериальной гипертензией [64].

Этот отчет о случае указывает на низкие дозы такролимуса (0,5–1,5 мг/сут) в качестве оптимального диапазона для пациентов с рефрактерным кровотечением из носа или желудочно-кишечного тракта, а не на высокие дозы (5-10 мг/сут), обычно используемые для иммуносупрессии при трансплантации [64].

Дополнительный отчет Хосмана и соавт., включающий двух пациентов, получающих переливания HHT из-за сильного кровотечения, демонстрирует улучшение после лечения низкими дозами такролимуса [65].

В настоящее время, по данным Европейской федерации HHT, около 24 пациентов с HHT проходят лечение “off label” низкими дозами такролимуса, назначаемыми врачами для контроля эпистаксиса и желудочно-кишечного кровотечения.

Наконец, только что были опубликованы результаты, касающиеся эффективности и безопасности 0,1% такролимуса, местно применяемого в качестве назальной мази в рамках клинического испытания под названием TACRO.

Назальная мазь Такролимуса не привела к улучшению через 6 недель после окончания лечения, но хорошая переносимость и значительное уменьшение продолжительности эпистаксиса во время лечения дали предпосылки для исследования фазы 3 на большей популяции пациентов и более длительном сроке лечения, с основным результатом продолжительности эпистаксиса во время лечения [42].

N-ацетилцистеин

Основываясь на предположении, что свободные радикалы O2 могут вызывать аномалии прекапиллярного сфинктера, приводящие к эпистаксису, Гуссем и соавт. в 2009 году задались вопросом, могут ли антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин (NAC), нейтрализовать эти свободные радикалы O2 и позволить уменьшить или избежать кровотечений из носа.

Таким образом, 43 пациента с HHT наблюдались по частоте, тяжести и продолжительности эпистаксиса после ежедневного лечения 600 мг NAC в течение 12 недель.

В течение дня наблюдалось снижение частоты и тяжести носовых кровотечений. У пациентов мужского пола с мутациями ENG наблюдалось значительное улучшение. Только тенденция к улучшению была обнаружена у женщин и пациентов с мутацией ALK1 [66].

Основываясь на этих результатах, Albiñana и соавт. изучили in vitro эффекты NAC на уровни экспрессии эндоглина и ALK1 в ECs. После инкубации NAC уровни мРНК и белка эндоглина увеличились в 1,5–2 раза, хотя на уровнях ALK1 изменений не наблюдалось [67].

Эти данные могут свидетельствовать о том, что улучшение симптомов у пациентов с HHT1 может быть частично обусловлено повышением уровня эндоглина после лечения NAC, что может привести к нормализации слизистой оболочки носа [66].

Стратегия 3. Антиангиогенез

Антиангиогенные препараты в отношении HHT воздействуют на слизистую оболочку, чтобы уменьшить или нормализовать ее аномальную избыточную сосудистую сеть. Два ключевых ангиогенных пути в ECs – это те, которые запускаются VEGF и FGF.

Ингибиторы Анти-VEGF и тирозинкиназы (TKI)

VEGF специфически действуют на сосудистую ECs и являются ключевым фактором в ангиогенном и лимфангиогенном процессе как при физиологических, так и при патологических состояниях, таких как опухоли или заживление ран [68]. EGFs играют важную роль в HHT, поскольку сообщалось о высоком уровне белка у пациентов с HHT [69, 70, 71, 72].

Авастин является первым антиангиогенным терапевтическим средством, одобренным для лечения распространенного колоректального рака [73]. С тех пор BZ широко применяется при других патологиях, таких как немелкоклеточный рак легких, диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна [74].

Антиангиогенные свойства Авастина были успешно протестированы в отдельных случаях у пациентов с HHT. BZ отменил необходимость трансплантации у пациента с HHT1 [75]. Это также снизило потребности в переливании крови и сердечный выброс у пациента с ГИ [76].

Таким образом, Французская исследовательская группа HHT провела одноцентровое клиническое испытание II фазы для решения проблемы трансплантации печени у пациентов с HHT с серьезными осложнениями [27].

BZ значительно снизил сердечный выброс и уменьшил эпизоды эпистаксиса.

Тем не менее, симптомы не исчезли после отмены препарата, что делает Авастин непригодным в качестве альтернативы ортотопической трансплантации печени (OLT) при HHT.

Эти результаты подтвердили назначение BZ в качестве орфанного препарата для HHT в 2014 году (ЕС/3/14/1390).

Очень трудно определить оптимальное время для выполнения OLT при тяжелых осложненных пороках развития вен печени (VMs) при HHT.

OLT является радикальным средством лечения ВМ печени, и он должен быть терапевтическим выбором у пациентов в возрасте до 65 лет из-за его превосходных результатов, являясь, вероятно, лучшим вариантом для пациентов старше 65 лет, гораздо более подверженных более высокому риску, связанному с хирургическим вмешательством [77].

BZ также вводили при очень тяжелом эпистаксисе. Несмотря на хорошие результаты, снижающие эпистаксис и ЖКТ-кровотечения после внутривенного введения, он также имеет серьезные побочные эффекты.

Поэтому тем пациентам, у которых нет другого выбора, следует проводить индивидуальное лечение BZ, поскольку HHT является хроническим заболеванием [27, 77, 78]. Эта индивидуальная стратегия повторного дозирования не поставит под угрозу безопасность или качество жизни пациента и значительно снизит затраты [79].

BZ также был исследован как местное средство в качестве назального спрея для лечения эпистаксиса. Анализ NOSE (при поддержке Cure HHT в США, 2011-2015 гг.) и французское клиническое исследование Ellipse (2011-2012 гг.) проводились параллельно.

К сожалению, не удалось продемонстрировать значительного улучшения при применении спрея BZ по сравнению с физиологическим раствором [28, 29].

Альтернативным терапевтическим подходом для уменьшения эпистаксиса и желудочно-кишечного кровотечения, вызванного чрезмерно активированным VEGF-путем, является блокада тирозинкиназной активности рецептора VEGF.

В качестве доказательства концепции терапевтический эффект TKI GW771806 (аналог пазопаниба) был протестирован на мышиной модели HHT2 с ALK1-индуцибельным нокаутом (iKO).

Пероральное введение GW771806 значительно улучшило анемию и желудочно-кишечное кровотечение у мышей HHT2 [80].

К сожалению, соответствующее исследование на пациентах фазы II, предназначенное для наблюдения за взрослыми пациентами с HHT со значительным носовым кровотечением, анемией или переливаниями, не удалось завершить.

Также было опубликовано проспективное, многоцентровое, открытое, увеличивающее дозу исследование пазопаниба, результаты которого показывают многообещающее улучшение уровня гемоглобина и эпистаксиса у пролеченных пациентов [81].

Назначаемый на следующем этапе нинтеданиб, TKI, воздействующий на рецепторы фактора роста, участвующие в ангиогенезе: рецептор фактора роста, полученный из тромбоцитов (PDGFR), FGFR и VEGFR, будет проанализирован в качестве терапевтического препарата в клиническом испытании. Лечение нинтеданибом в сочетании с рапамицином обеспечивает синергизм, полностью блокирующий АВМ в доклинических моделях HHT мышей [82].

Это было основным обоснованием для продолжения применения нинтеданиба в клинических испытаниях. Для проведения исследования Epicure (рандомизированное многоцентровое, фаза II, двойное слепое плацебо-контролируемое), проводимого во французском гражданском хосписе Лиона, начат набор пациентов в 2019 году.

Это исследование Epicure изучает антиангиогенные преимущества TKI нинтеданиба при эпистаксисе. Первоначально пациенты будут находиться под наблюдением в течение 24 недель: 12 недель перорального лечения плюс 12 недель последующего наблюдения.

Теоретически, нинтеданиб, как неспецифический TKI, должен уменьшить эпистаксис при HHT [83].

Наконец, в этом разделе, посвященном лекарствам, влияющим на сигнальный путь VEGF, талидомид заслуживает особого упоминания, поскольку он использовался при эпистаксисе и желудочно-кишечном кровотечении при HHT.

Его механизм действия был опубликован в 2010 году [35], и с тех пор было проведено несколько отчетов о случаях заболевания и клинических испытаний (таблица 2 и Таблица 3) до его назначения в качестве орфанного препарата (Таблица 4).

Доказательства, подтверждающие эффекты талидомида, выгодно отличаются в случаях тяжёлого и рефрактерного желудочно-кишечного и носовых кровотечений. Однако следует тщательно изучить соотношение риска и пользы из-за побочных эффектов талидомида [78].

Производное талидомида с потенциально меньшим количеством побочных эффектов, помалидомид, было рекомендовано для многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, которое в настоящее время проводится при поддержке NIH (Таблица 2).

Неселективные адренергические β-блокаторы

Неселективные адренергические β-блокаторы рецепторов β1 и β2, такие как пропранолол и тимолол, показали антиангиогенные свойства, связанные с сужением сосудов, ингибированием миграции и пролиферации EC и снижением экспрессии VEGF [30, 84, 85, 86].

Учитывая, что чрезмерная активация пути VEGF участвует в развитии аномальных телеангиэктазий, свойства этих неселективных адренергических β-блокаторов могут быть полезны при местной терапии.

Пропранолол и тимолол использовались в качестве эффективных методов лечения поверхностных детских гемангиом [84, 85, 86] и могут рассматриваться в качестве потенциального варианта лечения пациентов с HHT.

Использование местного тимолола было описано в некоторых описаниях клинических случаев, а также в клинических испытаниях/исследованиях HHT.

Согласно нескольким сообщениям, местный тимолол (0,5% офтальмологический раствор) явно улучшил частоту и тяжесть эпистаксиса [87, 88].

Эти исследования были проведены как у отдельных пациентов, так и в больших группах пациентов с HHT, и во всех случаях были получены четкие положительные результаты.

Несмотря на то, что в этих случаях не наблюдалось вторичных побочных эффектов, существуют некоторые противопоказания для его применения, которые следует иметь в виду при назначении, поскольку β-блокаторы могут вызывать нарушения дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы.

Фактически, β-блокаторы метаболизируются в печени CYP2D6, и снижение экспрессии этого фермента либо в результате сопутствующего лечения ингибиторами CYP2D6, либо в результате генетических вариантов может привести к сильной синусовой брадикардии [89, 90].

Также было доказано, что тимолол является эффективным средством лечения в более низких дозах (0,1% офтальмологический раствор – тимогель) в уменьшении расширения и появления кожно-слизистых телеангиэктазий в клиническом исследовании HHT, показав 100% и 75% улучшение у пациентов с HHT2 и HHT1 соответственно [91].

Пропранолол также применялся местно в виде геля и системно в таблетках с очень многообещающими результатами, хотя последний метод может быть связан с вышеупомянутыми побочными эффектами, которые необходимо учитывать перед назначением.

Существует несколько исследований, подтверждающих улучшение состояния пациентов с HHT после местного применения пропранолола. В пилотном исследовании, проведенном с шестью пациентами, у которых на слизистую оболочку носа наносили 1,5% гель пропранолола (0,5 мл/сут на ноздрю), тяжесть эпистаксиса и количество переливаний крови до и после введения были значительно снижены [92].

В продолжение этого исследования та же группа недавно завершила двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности местного пропранолола при эпистаксисе средней и тяжелой степени у 24 пациентов с HHT [93].

Комбинация склеротерапии с полидоканолом 1% и использованием крема пропранолола 0,5%, приготовленного в больничной аптеке, была оценена в поперечном исследовании 38 пациентов с HHT.

Эта комбинированная терапия значительно снизила частоту и тяжесть эпистаксиса, при этом оценка тяжести эпистаксиса (ESS) улучшилась на 5 баллов (с 6,9 ± 2,6 в начале до 1,9 ± 1,3 после терапии, р <0,05); и повысила качество жизни этих пациентов (по шкале 5D с 0,66 ± 0,27 до терапии до 0,93 ± 0,12 после терапии, р <0,05) [94].

С другой стороны, системное всасывание пропранолола вызывает некоторые побочные эффекты, такие как брадикардия и гипотензия. Поэтому пропранолол можно применять системно только у пациентов с HHT, у которых нет низкого кровяного давления.

Клиническое исследование с пероральным пропранололом (40-120 мг/сут) было проведено у семи пациентов с HHT и гипертонической болезнью. Среди них у пяти из семи эпистаксис при HHT полностью регрессировал, в то время как у двух других снижение кровотечения было весьма значительным [95].

Антиангиогенез путем блокирования лигандов FGF

Семейство FGF считается одним из крупнейших семейств полипептидных факторов роста. FGFs взаимодействуют с мембранными рецепторами тирозинкиназы (рецепторами FGF, FGFRs), через которые они сигнализируют и выполняют свои разнообразные биологические функции.

FGF-1 и FGF-2 были первыми двумя чистыми полипептидами, обнаруженными среди всех FGF, и считаются одним из наиболее мощных факторов, способствующих ангиогенезу [96, 97].

Позже было описано больше факторов, способствующих ангиогенезу. FGFs конститутивно взаимодействуют с VEGF, способствуя пролиферации EC [98] и индуцируя ангиогенез [99].

Следовательно, ингибирование FGF представляет собой альтернативу антиангиогенному эффекту VEGF, становясь интересным новым терапевтическим подходом для лечения заболеваний, вызванных неконтролируемым ангиогенезом.

Многие из характеристик, обобщенных ранее, предполагают, что ингибирование сигнальных путей FGF может быть подходящим лечением для подавления аномальной васкуляризации у пациентов с HHT [100].

Сигнализация FGF может ингибироваться in vitro и in vivo химическими соединениями. Одним из таких продуктов является анионный дигидроксибензолсульфонат (2,5, DHBS), также известный как добезилат.

Добезилат коммерчески доступен в виде таблеток его солей кальция и N-этиленэтанамина (Доксия и Дицинон соответственно) или в виде раствора для инъекций (Дицинон или этамзилат).

Эксперименты, проведенные in vitro с первичными культурами здоровых и полученных при HHT EC, показывают, что этамзилат действует как антиангиогенный фактор, ингибируя заживление ран и тубулогенез EC [31].

Пилотное клиническое исследование (EudraCT: 2016-003982-24, см. Таблицу 3) было проведено с участием 12 пациентов с HHT, получавших местный спрей этамзилата два раза в день в течение 4 недель.

Были проанализированы и зарегистрированы HHT-ESS и другие соответствующие параметры.

Значительное снижение шкалы HHT-ESS (до лечения 4,1 против 2,8 после лечения), а также отсутствие значительных побочных эффектов позволили назначить этамзилат для местного применения в качестве нового орфанного препарата для лечения эпистаксиса у пациентов с HHT в 2018 году (ЕС/3/10/18/2087) [31].

Выводы

Доступные в настоящее время фармакологические методы лечения HHT обобщены в соответствии с их механизмом действия на рисунке 3.

Включенные здесь препараты могут использоваться на индивидуальном уровне; лечение редких заболеваний должно осуществляться в соответствии с принципами персонализированной медицины, опираясь на опыт лечащего врача.

Лечение первой линии для предотвращения или уменьшения эпистаксиса или желудочно-кишечного кровотечения заключается в повышении скорости и стабильности коагуляции с помощью антифибринолитиков, предпочтительно ТА.

Единственное противопоказание может применяться к пациентам с риском тромбоза. Дозы варьируются от 1,5 г/сут до 3 г/сут при эпизодах сильного кровотечения. В странах, где TA отсутствует в продаже, вместо него можно использовать AC.

При кровотечениях, мешающих нормальной жизни, в настоящее время лучшим вариантом лечения для женщин фертильного возраста являются женские гормоны, используемые для контрацепции.

Женщины в пери- или постменопаузальном возрасте могут иметь положительный эффект при использовании SERMs. Хотя SERMS в основном используются для профилактики или лечения остеопороза, они показали свою эффективность в частичной компенсации HHT, гаплоинсуффицита, присутствующего у пациентов с HHT, за счет повышения уровня белка эндоглина и ALK1.

Гидрохлорид ралоксифена был признан орфанным препаратом EMA и FDA. Ацетат базедоксифена также был признан ЕМА как орфанный препарат, но он не продается в Соединенных Штатах.

Среди списка препаратов, повышающих уровни экспрессии эндоглина и ACVRL1/ALK1, было продемонстрировано, что такролимус активирует передачу сигналов эндоглина/ALK1 в ECs. Это было бы лечение выбора для иммуносупрессии у трансплантированных пациентов.

Однако недавние сообщения о случаях заболевания открыли возможность использования системного такролимуса в низких, не иммуносупрессивных дозах для лечения кровотечений HHT.

В настоящее время около 25 пациентов используют такролимус в качестве “off label”-лечения, и будет очень интересно узнать о результатах терапии этих пациентов.

Другое лечение включает NAC, который повышает уровень РНК и белка эндоглина и может использоваться в качестве противовоспалительного и антиоксидантного препарата без каких-либо побочных эффектов.

BZ используется (off label) для антиангиогенной терапии у пациентов с HHT с тяжелым кровотечением или симптоматическими АВМ печени, чтобы уменьшить кровотечения и чрезмерное количество аномальных сосудов слизистой оболочки. ТКИ (пазопаниб, нинтенадиб, сунитиниб или бупарлизиб) и талидомид также использовались или планируются к использованию в клинических испытаниях [22, 83, 101, 102] (Таблица 3).

Другая группа антиангиогенных препаратов включает неселективные адренергические β-блокаторы, такие как пропранолол и тимолол.

Эти препараты предпочтительно используются местно, в виде кремов или гелей. Они уменьшают носовые кровотечения, уменьшая и задерживая образование телеангиэктазий на слизистой оболочке. Пропранолол также можно применять системно, но особое внимание следует уделять кровяному давлению и частоте сердечных сокращений.

Наконец, в качестве новых методов лечения, орфанное назначение этамзилата для местного лечения эпистаксиса открывает новые перспективы в соответствии с антиангиогенной стратегией лечения.

В этом обзоре были рассмотрены различные стратегии лечения HHT и клинические испытания, которые обосновывают эти методы лечения. Стратегия перепрофилирования привела к официальному одобрению нескольких орфанных препаратов для лечения HHT (Таблица 4).



Review of Pharmacological Strategies with Repurposed Drugs for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Related Bleeding


Аннотация на английском языке:
The diagnosis of hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is based on the Curaçao criteria: epistaxis, telangiectases, arteriovenous malformations in internal organs, and family history. Genetically speaking, more than 90% of HHT patients show mutations in ENG or ACVRL1/ALK1 genes, both belonging to the TGF-β/BMP9 signaling pathway. Despite clear knowledge of the symptoms and genes of the disease, we still lack a definite cure for HHT, having just palliative measures and pharmacological trials. Among the former, two strategies are: intervention at “ground zero” to minimize by iron and blood transfusions in order to counteract anemia. Among the later, along the last 15 years, three different strategies have been tested: (1) To favor coagulation with antifibrinolytic agents (tranexamic acid); (2) to increase transcription of ENG and ALK1 with specific estrogen-receptor modulators (bazedoxifene or raloxifene), antioxidants (N-acetylcysteine, resveratrol), or immunosuppressants (tacrolimus); and (3) to impair the abnormal angiogenic process with antibodies (bevacizumab) or blocking drugs like etamsylate, and propranolol. This manuscript reviews the main strategies and sums up the clinical trials developed with drugs alleviating HHT.



Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 5 (8 votes)