Первичные кожные лимфомы являются неходжкинскими лимфомами, проявляющиеся на коже без признаков внекожного поражения на момент постановки диагноза. Первичные кожные лимфомы включают гетерогенную группу кожных Т-клеточных лимфом (CTCLs) и кожных В-клеточных лимфом (CBCLs). На Западе CTCLs составляют от 75% до 80% всех первичных кожных лимфом, а CBCLs – от 20% до 25% (1).

Эти различные типы CTCLs и CBCLs имеют очень характерные клинические и гистологические особенности, часто совершенно разные клинические проявления и прогноз по сравнению с морфологически подобными нодулярными лимфомами, которые могут вторично поражать кожу и требуют другого лечения. Таким образом, первичные кожные лимфомы были включены в современные классификации лимфом как самостоятельные заболевания.

В последнее десятилетие консенсусная классификация Всемирной организации здравоохранения, совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (WHO-EORTC) послужила золотым стандартом диагностики и классификации первичных лимфом кожи. Эта классификация была опубликована в 2005 году и включена в 2006 году в Голубую книгу ВОЗ по классификации опухолей кожи (1, 2).

Большая часть этой классификации впоследствии была включена в классификацию ВОЗ 2008 года и ее пересмотр в 2016 году (3).

В августе 2018 года обновленная версия классификации WHO-EORTC была опубликована в четвертом издании Голубой книги ВОЗ по классификации опухолей кожи (таблица 1) (4).

Таблица 1. Относительная частота и прогноз первичных кожных лимфом, включенных в обновленную классификацию WHO-EORTC в 2018 году

CD8+ AECTCL, первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ цитотоксическая Т-клеточная лимфома; DSS, специфическая выживаемость при заболевании; NDA, данные отсутствуют; NOS, не указано.

*На основе данных, включенных в голландские и австрийские регистры кожных лимфом в период с 2002 по 2017 год.

Терминология и определения различных типов первичных лимфом кожи в обновленной классификации WHO-EORTC по большей части идентичны тем, которые используются в Голубой книге ВОЗ по гемопоэтическим и лимфоидным опухолям 2017 года. По сравнению с классификацией WHO-EORTC 2005 года были добавлены некоторые новые временные единицы, в то время как терминология в некоторых разделах была изменена.

В настоящем обзоре описаны основные характеристики новых и пересмотренных критериев заболеваний в обновленной классификации WHO-EORTC, а также представлены результаты последних молекулярных исследований, приведших к появлению новых диагностических и прогностических биомаркеров. Кроме того, в таблице 2 представлена обновленная информация о частоте и выживаемости при различных типах первичных лимфом кожи, основанная на данных, включенных в голландский и австрийский регистры кожных лимфом в период с 2002 по 2017 год.

MF, варианты MF и SS

Грибовидный микоз (MF) и синдром Сезари (SS) являются классическими типами CTCL. MF является наиболее распространенным типом и составляет 60% CTCLS и почти 50% всех первичных кожных лимфом (1).

В классификации WHO-EORTC фолликулотропный MF (FMF), педжетоидный ретикулез и гранулематозная складчатая кожа признаются различными вариантами MF из-за их отличительных клинико-патологических особенностей, клинического течения и/или прогноза. В то время как педжетоидный ретикулез и гранулематозная складчатая кожи встречаются крайне редко, FMF составляет ≈ 10% всех случаев MF (5, 6).

FMF отличается от классической формы MF наличием фолликулотропных инфильтратов, часто с сохранением эпидермиса, преимущественной локализацией кожных поражений в области головы и шеи, а также наличием (сгруппированных) фолликулярных папул, угревидных поражений и связанной с ними алопеции. Предыдущие исследования подчеркивали, что FMF, как правило, менее чувствителен к различным видам терапии и протекает более агрессивно по сравнению с классическим MF, и поэтому его следует лечить более активно (5, 7, 8).

Однако недавние клинико-патологические исследования определили подгруппу пациентов с FMF с неагрессивным клиническим течением и благоприятным прогнозом, сходным с ранним классическим MF (9, 10).

Распознавание подгрупппациентов с вялотекущим FMF и более агрессивно протекающих вариантов важно с терапевтической точки зрения. Это предполагает, что можно следовать поэтапному, адаптированному к каждому этапу терапевтическому подходу, аналогичному тому, как в ранних и запущенных стадиях классического MF (11).

SS

SS – редкий лейкемический тип CTCL, традиционно определяемый триадой зудящей эритродермии, генерализованной лимфаденопатии и наличием клонально связанных неопластических Т-клеток с мозговидными ядрами (клетки Сезари) в коже, лимфатических узлах и периферической крови. Дифференциация между ранними стадиями SS и эритродермическими воспалительными дерматозами может быть очень трудной (12).

Гистологические особенности SS могут быть сходны с таковыми при MF. Однако, поверхностные периваскулярные инфильтраты могут редко встречаться, эпидермотропизм может быть минимальными или вообще отсутствовать, и, часто, как и треть биопсий, полученных от пациентов при классическом SS, гистологическая картина может быть неспецифичной (12).

Поскольку как клиническая, так и гистопатологическая картина может быть неспецифической, определение изменений периферической крови имеет решающее значение для диагностики SS. Критерии поражения крови включают, помимо определения клонально связанных неопластических Т-клеток в коже и периферической крови, либо абсолютное количество клеток Сезари >1000/мкл, либо увеличение популяции CD4+ Т− клеток, дающее соотношение CD4/CD8 ≥10, CD4+/CD7- клеток ≥30% или CD4+/CD26− клеток ≥40%.

Недавние исследования выявили новые биомаркеры, включая, среди прочего, PD-1 (CD279) и KIRDL2 (CD158k), которые могут способствовать дифференцировке между SS и EIDS как в коже, так и в периферической крови (рис. 1) (13, 14).

Анализ экспрессии генов циркулирующих клеток Сезари показал характерную картину с избыточной экспрессией PLS3, TWIST1, DNM3, EPH4, CD158k/KIRDL2 и NKp46, а также сниженной экспрессией STAT4 (15, 16).

Было показано, что комбинации этих измененных генов позволяют достоверно дифференцировать SS и EID, но такие диагностические панели еще не используются в повседневной практике. Генетические изменения при SS разнообразны и сложны. Недавние крупномасштабные геномные исследования показали изменения в генах, участвующих в активации Т-клеток, регуляции клеточного цикла, репарации повреждений ДНК, ремоделировании хроматина, активации NF-kB и передаче сигналов JAK-STAT (17, 18).

Эти исследования не только способствовали новому пониманию патогенеза SS на молекулярном уровне, но и определили новые терапевтические мишени, которые в настоящее время тестируются в клинических испытаниях (обзор в Elenitoba-Johnson и Wilcox (17)).

Первичные кожные CD30+ Т-клеточные LPD

Первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные нарушения (LPDs) являются второй по распространенности группой CTCL, на долю которой приходится ∼25% всех CTCLS (1). К этой группе относятся первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (C-ALCL) и лимфоматоидный папулез (LyP), которые образуют спектр заболевания (1).

Из-за сходных гистологических и фенотипических особенностей клиническая картина и клиническое течение используются в качестве решающих критериев для дифференциации LyP и C-ALCL и выбора соответствующего лечения (19, 20).

C-ALCL представляет собой одиночные, сгруппированные или, как правило, мультифокальные узелки и опухоли. Рецидивы кожных поражений встречаются часто, но внекожная диссеминация встречается только у 10-15% пациентов. LyP характеризуется хроническим течением рецидивирующих, самостоятельно заживляющихся папулонекротических или узловых поражений кожи. Гистологическая картина LyP чрезвычайно вариабельна и может напоминать различные типы CTCLs (табл. 2).

Таблица 2. Лимфоматоидный папулез: гистологические подтипы и дифференциальная диагностика

В дополнение к 3 оригинальным подтипам (типы LyP A, B и C), обновленная классификация WHO-EORTC 2018 года также включает недавно описанные типы D (напоминающие первичную кожную агрессивную эпидермотропную цитотоксическую Т-клеточную лимфому) (21), тип E (ангиоцентрический и ангиодеструктивный и клинически характеризующийся крупными некротическими струпоподобными поражениями) (22), новый подтип (23),характеризующийся наличием хромосомных перестроек с участием локуса DUSP-IRF4 на 6p25.3 (24), и некоторые еще более редкие варианты (21, 22, 24).

Частота, преобладающий фенотип и тип CTCLS, которые они имитируют, обобщены в таблице 2. Диагностика этих различных типов LyP важна для того, чтобы избежать неправильного диагноза других, часто более агрессивных типов CTCLs, но не имеет терапевтических или прогностических прогнозов.

ALK, генетическая перестановка DUSP22-IRF4 и TP63

При первичном системном ALCL проводится дифференцировка между ALK+ и ALK− ALCL, причем первые имеют гораздо лучший прогноз. В группе системных ALK− ALCLs были обнаружены 2 другие рецидивирующие перестановки, 1 с участием локуса DUSP22-IRF4 на хромосоме 6p25.3 и другая с участием гена TP63 на хромосоме 3q28, которые связаны с благоприятным и очень неблагоприятным прогнозом соответственно (25).

В отличие от системного ALCL, подавляющее большинство C-ALCL не несет транслокаций, вовлекающих ген ALK, и не экспрессирует ALK. Таким образом, экспрессия белка ALK убедительно свидетельствует о вторичном кожном поражении при системном ALK+ ALCL. Однако сообщалось о необычных случаях ALK+ C-ALCLs, в том числе о случаях сильного ядерного и цитоплазматического окрашивания, характерного для транслокации хромосом t(2;5), и случаях экспрессии цитоплазматического белка ALK, указывающего на вариантную транслокацию (26-29).

Во многих из этих случаев был благоприятный прогноз. Однако сообщалось также о быстром прогрессировании системного ALCL (рис. 2).

В настоящее время невозможно предсказать, будут ли такие случаи ALK+, сопровождающиеся только поражением кожи, иметь вялотекущее или агрессивное течение. Перестановки в локусе DUSP22-IRF4 обнаружены в ∼25% C-ALCL и в небольшом количестве LyP, не нося прогностического значения (30).

Гистологически эти поражения демонстрируют двухфазный характер роста с CD30+ с мелкими церебриформными лимфоцитами в эпидермисе и крупными CD30+ с трансформированными клетками в дерме, а также сниженную экспрессию цитотоксических белков (24, 31, 32).

Мутации гена TP63 связаны с плохой выживаемостью при ALK− системном ALCL, но не встречаются или редко встречаются при C-ALCL (33, 34). Новое рекуррентное слияние генов NPM1-TYK2, приводящее к конститутивной передаче сигналов STAT, было описано как при C-ALCL, так и при LyP (35).

Разрывы TYK2 были обнаружены в 15% первичных кожных CD30+ LPD. В отличие от опухолевой стадии MF и периферической Т-клеточной лимфомы, NOS, делеция 9p21.3, содержащей ген-супрессор CDKN2A, редко наблюдается при C-ALCL (36).

CTCLs, отличные от MF, SS и первичных кожных CD30+ LPD

CTCLS, отличные от MF, SS и первичных кожных CD30+ LPD, встречаются редко и вместе составляют <10% CTCLS (1).

Клинические, гистопатологические и иммунофенотипические характеристики этих других типов CTCLs обобщены в таблице 3.

Таблица 3. Характерные клинические и иммунофенотипические особенности различных типов CTCL

PCGD-TCL, первичная кожная γ/δ Т-клеточная лимфома; SPTCL, подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома.

Хотя первичная кожная γ/δ Т-клеточная лимфома характерно проявляет фенотип TCRγδ+, βF1− Т-клеток, экспрессия TCRγδ также была обнаружена в редких случаях классического MF или LyP (37, 38).

Такие случаи имеют такое же медленное течение, как и случаи с фенотипом αβ Т-клеток, и должны быть определяться как MF или LyP, независимо от фенотипа. Критерии, которые были изменены или недавно добавлены в классификацию, включая хроническую активную инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) в детском возрасте, первичную кожную акральную CD8+ Т-клеточную лимфому и первичную кожную CD4+ мелкоклеточную/среднеклеточная Т-клеточную LPD, более подробно обсуждаются в следующем разделе.

Хроническая активная ВЭБ-инфекция в детском возрасте

Обновленная классификация WHO-EORTC содержит новый раздел, посвященный ВЭБ+ LPD в детском возрасте, который включает гидроа-вакциниформную LPD (HV-подобная LPD) и реакции гиперчувствительности к укусам комаров. Оба являются кожными проявлениями хронической активной ВЭБ-инфекции с риском прогрессирования в системную ВЭБ+ Т- или NK-клеточную лимфому (39).

Кроме того, некоторые из этих случаев имеют признаки системной хронической активной инфекции ВЭБ. Большинство случаев HV-подобной LPD имеют фенотип CD8+, тогда как реакции гиперчувствительности к укусам комаров чаще имеют фенотип NK-клеток (39).

Термин «HV-подобный LPD» используется в качестве многозначного термина для случаев, ранее упомянутых как HV и HV-подобная Т-клеточная лимфома. Эти заболевания наблюдаются в основном у детей и подростков из Азии или у коренного населения Центральной и Южной Америки, Мексики (40, 41).

Клинически классический HV проявляется папуловезикулярными высыпаниями на открытых солнцу участках кожи, в частности на лице, мочках ушей и тыльной стороне рук, часто с сезонной активностью, но без системных симптомов (42).

В более тяжелых случаях поражения кожи локализуются на подверженных и неподверженных инсоляции участках кожи, часто встречаются отеки лица и обширные язвы, а также могут присутствовать системные симптомы, такие как лихорадка, истощение, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия (43, 44).

У пациентов с гиперчувствительностью к укусу комаров обычно развиваются язвенно-некротические поражения в месте укуса комара и могут проявляться сходные системные симптомы, наблюдаемые у пациентов с HV-подобной лимфомой (40, 45).

Клиническое течение изменчиво, и пациенты могут иметь рецидивирующие поражения кожи в течение многих лет, прежде чем заболевание прогрессирует до системной лимфомы.

Первичная кожная акральная CD8+ Т-клеточная лимфома

Первичная кожная акральная CD8+ Т-клеточная лимфома – это недавно описанное образование, гистологически характеризующееся диффузным инфильтратом CD8+ цитотоксических Т-клеток, что указывает на агрессивную злокачественную лимфому, но с медленным клиническим течением (46).

Это состояние, первоначально обозначенное как “индолентная CD8+ лимфоидная пролиферация уха”, было включено в качестве новой нозологической единицы в обновленную классификацию WHO-EORTC.

Пациенты, как правило, имеют одиночные, медленно прогрессирующие папулы или узелки, преимущественно расположенные в области уха или реже на других акральных участках, включая нос и стопу (рис. 3А) (46, 47).

Эти поражения представляют собой диффузную пролиферацию клональных бластных клеток среднего размера по всей дерме, отделенной от эпидермиса четкой зоной Гренца. Атипичные клетки проявляют фенотип CD3+, CD4−, CD8+ и CD30− Т-клеток с переменной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD5, CD7). Они положительны для TIA-1, но, в отличие от других типов CD8+ CTCLs, отрицательны для других цитотоксических белков (гранзим В, перфорин) (48).

CD68 часто показывает положительное точечное окрашивание по Гольджи (рис. 3) (49). Почти во всех случаях скорость пролиферации очень низкая (<10%). Анализ на ВЭБ отрицательный.

Прогноз этого состояния благоприятный; в типичных случаях определение стадии не рекомендуется (46, 47). Повреждения кожи легко поддаются лечению хирургическим иссечением или лучевой терапией. Кожные рецидивы могут возникать, но распространение на внекожные участки является исключительно редким (50).

Вопрос о том, следует ли называть это состояние LPD или лимфомой, остается спорным, но большинство участников заседания Клинического консультативного комитета отдали предпочтение термину “лимфома". Однако признание того, что эти поражения являются вялотекущими, несмотря на агрессивную гистологию, важно для предотвращения излишне активного лечения. Клинико-патологическая корреляция необходима для дифференцировки этих случаев от других типов CD8+ CTCL, таких как первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома и случаи CD8+ MF.

Первичный кожный CD4+ мелко/среднеклеточный Т-клеточный LPD

В классификации WHO-EORTC 2005 года первичная кожная CD4+ мелкоклеточная/среднеклеточная Т-клеточная лимфома была включена в качестве промежуточного типа CTCL, определяемого преобладанием мелких и средних CD4+ плеоморфных Т-клеток без предшествующих или сопутствующих пятен и бляшек, типичных для MF (1).

Пациенты обычно имеют единичные бляшки или припухлости, как правило, на лице, шее или верхней части туловища. Гистологически эти поражения представляют собой плотные, узловые или диффузные дермальные инфильтраты, состоящие в основном из CD4+ мелко-/среднеклеточных плеоморфных Т-клеток, в то время как небольшая доля (<30%) крупных плеоморфных клеток также может присутствовать. Эти клетки последовательно экспрессируют фолликулярные хелперные Т-клеточные маркеры PD-1 (CD279), BCL6 и CXCL13 (рис. 4) (51, 52).

Скорость пролиферации низкая, колеблется от <5% до не более 20%. Почти во всех случаях наблюдается значительная примесь с небольшими реактивными CD8+ Т-клетками, В-клетками и гистиоцитами, включая многоядерные гигантские клетки. В некоторых случаях могут присутствовать монотипические плазматические клетки (53). Пациенты имеют благоприятный прогноз, и в типичных случаях определение стадии не рекомендуется. Если повреждения кожи не рассасываются спонтанно после биопсии, их следует лечить в первую очередь внутриочаговым введением стероидов, хирургическим иссечением или, в редких случаях, лучевой терапией (52).

Эти случаи имеют те же клинико-патологические и иммунофенотипические особенности, а также сходную клиническую картину и доброкачественное течение, что и случаи, ранее названные узловыми кожными псевдо-Т-клеточными лимфомами; крайне неясно, имеют ли они явное злокачественное течение (52, 54).

Поэтому в пересмотренной классификации ВОЗ 2016 года и в обновленной классификации WHO-EORTC термин “первичное кожное CD4+ мелкоклеточное/среднеклеточное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание” является более предпочтительным, чем лимфома.

Редкие случаи с генерализованными поражениями кожи и крупными, быстрорастущими опухолями, демонстрирующими >30% крупных плеоморфных Т-клеток и/или высокую пролиферативную фракцию по гистопатологии, не относятся к этой категории (55, 56). Такие случаи обычно имеют более агрессивное клиническое течение и должны быть классифицированы как периферическая Т-клеточная лимфома, NOS.

CBCL

В классификации WHO-EORTC 2005 года признаны 3 основных типа CBCL: первичная кожная лимфома маргинальной зоны (PCMZL), первичная лимфома кожи фолликулярного центра (PCFCL) и первичная кожная крупноклеточная В-клеточная лимфома типа ноги (PCDLBCL, LT) (1).

PCFCL и PCDLBCL, LT, были включены как отдельные единицы в классификацию ВОЗ 2008 года для опухолей кроветворных и лимфоидных тканей и в ее пересмотр 2016 года (3).

Напротив, PCMZL не был классифицирован отдельно, но был включен в широкую группу экстранодальных лимфом маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистыми (MALT-лимфома), несмотря на различия в гистологии, генетическом профиле и клиническом течении. ВЭБ+ слизисто-кожная язва была включена в качестве новой промежуточной нозологической единицы в пересмотренную в 2016 году классификацию ВОЗ и обновленную классификацию WHO-EORTC.

PCMZL

PCMZL особенно поражает молодых взрослых и представляет собой одиночные или, чаще всего, мультифокальные бляшки или узелки, локализующиеся преимущественно на туловище и руках. Рецидивы кожных проявлений встречаются часто, особенно у пациентов с мультифокальными поражениями кожи, но диссеминация на внекожные участки наблюдается редко. PCMZL имеют очень медленное клиническое течение и благоприятный прогноз с 5-летней специфической выживаемостью, близкой к 100% (57, 58).

Недавние исследования предполагают существование 2 типов PCMZL (59, 60). В отличие от большинства других MALT-лимфом, подавляющее большинство PCMZL экспрессируют иммуноглобулины с переключением класса, включая иммуноглобулин G (IgG), IgA и IgE, и не экспрессируют хемокиновый рецептор CXCR3, который, как предполагается, играет роль в самоиндукции злокачественных B-клеток в ассоциированную со слизистой оболочкой злокачественную опухоль.

В этих случаях наблюдается преобладание Т-клеток и лишь небольшая доля неопластических В-клеток. Монотипические плазматические клетки обычно располагаются на периферии инфильтратов и в поверхностной дерме под эпидермисом. В отличие от MZL, встречающихся в других локализациях, эти случаи с переключением классов не связаны с колонизацией реактивных зародышевых центров неопластическими В-клетками, лимфоэпителиальными поражениями или трансформацией в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.

Небольшое подмножество PCMZL представлено диффузной пролиферацией или большими узелками неопластических В-клеток, которые экспрессируют IgM и часто CXCR3. Эти случаи имеют много общих черт с MALT-лимфомой в других экстранодальных участках и с большей вероятностью имеют внекожные проявления. Случаи переключения классов рассматриваются некоторыми авторами как клональная хроническая кожная LPD, а не манифестная лимфома (61).

Это также подтверждается клиническим и гистологическим сходством между PCMZL и псевдо-В-клеточной лимфомой (кожной лимфоидной гиперплазией). Выявление того, что оба состояния могут развиться в результате хронической стимуляции внутрикожными антигенами, такими как пигменты татуировки, укусы клещей или инъекции антигена, предполагает, что они представляют собой непрерывную пролиферацию В-клеток в коже (62, 63).

PCFCL; PCDLBCL, LT; PCDLBCL, другие

Всегда было много дискуссий относительно классификации CBCLS с гистологическими признаками DLBCL. В классификации WHO-EORTC 2005 года были признаны 2 типа: PCDLBCL, LT и PCFCL с диффузным характером роста. Кроме того, существовала категория PCDLBCL и другие.

Дифференциация между PCDLBCL, LT и PCFCL чрезвычайно важна, поскольку они имеют разный прогноз и требуют другого терапевтического подхода. PCFCL – это опухоль из неопластических клеток фолликулярного центра, часто с преобладанием крупных центроцитов, которые обычно присутствуют с локализованными поражениями кожи на голове или туловище, и могут поддаваться лечению методами местной лучевой терапии и имеет благоприятный прогноз. PCDLBCL, LT, является более агрессивным типом CBCL, гистологически характеризующимся однообразной пролиферацией центробластов и/или иммунобластов.

Эти лимфомы особенно поражают пожилых женщин и представляют собой, как правило, быстрорастущие опухоли на 1 или обеих (нижних) конечностях, или в 15-20% случаев на других участках тела. По сравнению с PCFCL они чаще распространяются на внекожные участки и имеют более неблагоприятный прогноз (57, 64).

В дополнение к клиническим и гистологическим критериям различия в иммунофенотипе и генетических аберрациях могут быть полезны для дифференцировки обоих состояний (табл. 4). В отличие от PCFCL, PCDLBCL, LT, сильно экспрессирует BCL2, IRF4/MUM1 и IgM; недавние исследования показали экспрессию MYC в 65% случаев (65-68).

Поскольку >90% случаев PCDLBCL, LT экспрессируют BCL2, двойная экспрессия MYC и BCL2 также присутствует в двух третях случаев PCDLBCL, LT. Обнаружение двойной экспрессии может способствовать дифференцировке от PCFCL (рис. 5) (68). Перестройки гена MYC были обнаружены в 30% случаев PCDLBCL, LT, со второй перестройкой в гене BCL6 в редких случаях (68).

В последнее десятилетие результаты генетических исследований способствовали лучшему пониманию молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе этих лимфом, и предоставили дополнительные диагностические и прогностические маркеры. Утрата CDKN2A либо в результате делеции гена, либо в результате метилирования промотора, а также наличие мутаций MYD88 L265P, наблюдаемых примерно у двух третей пациентов с PCDLBCL, LT, как сообщается, связаны с неблагоприятным прогнозом (69, 70).

Наличие мутаций MYD88 L265P и мутаций в различных компонентах сигнального пути рецептора В-клеток, включая CARD11 (10%), CD79B (20%) и TNFAIP3/A20 (40%), убедительно свидетельствует о конститутивной активации NF-kB при PCDLBCL, LT (71, 72).

Мутационный профиль PCDLBCL, LT, включая NF-kB–активирующие мутации и транслокации PDL1/PDL2, пересекаются с подтипом ABC системного DLBCL, NOS, но наиболее близок к таковому при первичных лимфомах центральной нервной системы и первичных лимфомах яичек (73).

В отличие от PCDLBCL, LT, мутация MYD88 L265P отсутствует, а потеря или инактивация CDKN2A отсутствует или редко встречается в PCFCL (74, 75). PCDLBCL, LT, также следует отличать от ятрогенного иммунодефицитного LPD (см. следующий раздел) и вторичного кожного DLBCL. Поэтому во всех случаях требуется тщательная диагностика.

Термин PCDLBCL и другие, был введен в классификацию WHO-EORTC 2005 года как обобщающий термин для редких случаев DLBCL, впервые появившихся в коже, которые не могли быть классифицированы ни как PCDLBCL, LT, ни как PCFCL.

Этот термин, однако, интерпретировался и использовался по-разному, и был причиной большой путаницы. Он был использован для случаев, состоящих из больших трансформированных клеток, которые, в отличие от PCDLBCL, LT, были отрицательными для BCL2, или для случаев PCDLBCL, которые не могли быть классифицированы должным образом с помощью алгоритма Ганса (65, 67).

Однако нет никаких существенных различий между PCDLBCL, LT, с редкими случаями без экспрессии BCL2, и поэтому категоризация BCL2− случаев как PCDLBCL и другие не оправдана (57, 65, 76). Более того, PCDLBCL, LT и PCFCL уже были определены на основе комбинации клинических, гистологических, иммунофенотипических и генетических критериев задолго до разработки алгоритма Ганса.

Чтобы избежать дальнейшей путаницы, обновление классификации WHO-EORTC 2018 года, как и предыдущие классификации ВОЗ, больше не содержит отдельной категории PCDLBCL и другие. В редких случаях, которые не могут быть классифицированы как PCDLBCL, LT или PCFCL, следует ставить диагноз первичного кожного DLBCL, NOS.

Внутрисосудистая крупная В-клеточная лимфома – редкое заболевание, определяемое накоплением крупных неопластических В-клеток в просвете кровеносных сосудов. Эти лимфомы обычно поражают центральную нервную систему, легкие и кожу и, как правило, связаны с плохим прогнозом. Был описан кожный вариант, характеризующийся ограниченным кожным поражением на момент постановки диагноза. Он составляет приблизительно 25% всех случаев на Западе, преимущественно поражает женщин и имеет гораздо более благоприятный прогноз, чем у пациентов с системными заболеваниями.

EBVMCU и другие кожные В–клеточные LPD, ассоциированные с иммунодефицитом

ВЭБ+ язва слизистой оболочки (EBVMCU) определяется как одиночное, резко очерченное язвенное поражение кожи, слизистой оболочки ротоглотки или желудочно-кишечного тракта у пациентов с возрастной или ятрогенной иммуносупрессией (метотрексат, азатиоприн, циклоспорин, ингибиторы фактора некроза опухоли). Гистологически очаги поражения содержат крупные ходжкиноподобные ВЭБ+ В-клетки на общем воспалительном фоне.

Эти крупные трансформированные клетки являются PAX5+, демонстрируют переменную экспрессию CD20, демонстрируют негерминальный центральный фенотип (IRF4/MUM1+, CD10−, BCL6−) и обычно экспрессируют CD30 с коэкспрессией CD15 почти в половине случаев. EBVMCU, как правило, проходит самостоятельно – характерно медленное течение. В ятрогенных случаях отмена иммуносупрессивной терапии без дополнительной химиотерапии или лучевой терапии может привести к полной ремиссии (77).

Помимо EBVMCU, существуют и другие кожные проявления В-клеточных LPDS, возникающие в условиях ятрогенной иммуносупрессии: поражения кожи могут быть EBV+ или EBV− и оба могут быть одиночными или генерализованными с изъязвлением или без него (78).

Метотрексат-ассоциированные В-клеточные LPD обычно демонстрируют гистологию DLBCL или ходжкиноподобные признаки (3). Последнее особенно заметно в случаях ВЭБ+, на долю которых приходится от 40% до 50% всех случаев (79).

Распознавание этих ятрогенных иммунодефицитных поражений важно, поскольку во всех случаях снижение или прекращение иммуносупрессивного лечения может привести к (полной) ремиссии и должно быть предпринято до того, как будет рассмотрена более активная терапия (78-80).

В заключение следует отметить, что с момента публикации первой классификации WHO-EORTC был достигнут значительный прогресс, и это обновление 2018 года продолжает оставаться полезным руководством для клиницистов, занимающихся лечением пациентов с кожной лимфомой.

Общегеномные генетические исследования способствовали лучшему пониманию молекулярных путей, участвующих в патогенезе различных типов кожных лимфом, и привели к признанию дополнительных диагностических и прогностических критериев и новых потенциальных терапевтических мишеней. Хотя генетические маркеры могут приобретать все большее значение, интеграция гистологических, иммунофенотипических, генетических и, в частности, в случае кожных лимфом, клинических данных остается важной для постановки точного диагноза.

В последние десятилетия междисциплинарный подход в сотрудничестве с патологами, дерматологами, гематологами и радиационными онкологами имеет решающее значение для определения новых данных и классификаций и является лучшей гарантией дальнейшего прогресса в диагностике и лечении пациентов с кожной лимфомой.