Вход в систему

Научно обоснованные рекомендации по лечению фульминантных акне и их вариантов

Greywal Tl, Zaenglein A, Baldwin H, Bhatia N, Chernoff K . Evidence-based recommendations for the management of acne fulminans and its variants.

Научно обоснованные рекомендации по лечению фульминантных акне и их вариантов


Грейвал Т., Заенглейн А., Хилари Б., Бхатия Н., Чернов К.

Методы

Чтобы принять участие в выработке консенсуса в отношении патогенеза, профилактики, лечения и направления дальнейших исследований фулминантных акне и их вариантов были привлечены 12 врачей с богатой академической базой знаний и клиническим опытом в отношении тяжелых акне. Конечная цель заключалась в разработке доказательств и основанных на опыте рекомендаций по уходу при этих состояниях. До созыва был проведен всесторонний обзор литературы по всем формам тяжелых акне, и в программу обмена файлами, доступную для всех участников были помещены соответствующие статьи. Председатели определили девять приоритетных тем, и каждая тема была назначена одному или двум участникам дискуссии для критического обзора литературы и подготовки кратких презентаций. Все тематические области были представлены и обсуждены полной панелью на 5-часовой конференции с аудиозаписью стенограмм и собранными пометками. После рассмотрения этих материалов комиссия перешла к решению спорных вопросов и разработке и уточнению консенсусных рекомендаций.

Определения

Первоначально фулминантные акне были обозначены как акне - малигна или острые лихорадочные язвенные конглобатые акне. Однако в 1975 году Плевиг и Клигман предложили термин фулминантных акне, подчеркнув их отличительные особенности. Спектр тяжести колеблется от кожно-ограниченного заболевания (фульминаные акне без системных признаков, AF-WOSS) до фулминантных акне с системными симптомами (AF-SS). Общей чертой всех форм фулминантных акне являются язвенные поражения, геморрагические эрозии и корки, преимущественно возникающие на туловище с формированием при заживлении тяжелых рубцов. Экспертная группа рекомендует терминологию и классификацию, предложенные в таблице I. Группа экспертов рассматривает фулминантные акне как спектр заболеваний с системными симптомами или без них, а также в связи с изотретиноином и другими лекарственными формами. Эти термины заменяют ранее используемые термины: «акне малигна», «острые лихорадочные язвенные конглобатные акне», «псевдоакне фульминаные» и «акне синус фульминаные». Кроме того, в таблице II описаны рекомендуемые и диагностические исследования.

Таблица I. Классификация фулминантных акне

Термин

Сокращенное обозначение

Определение

Фульминантные акне с системными симптомами

AF-SS

Резкое обострение воспалительных акне с эрозиями +/– корки, язвы, геморрагические узлы / бляшки, а также системные проявления (лихорадка, недомогание, боль в костях, артралгии, узловатая эритема и лейкоцитоз)

Лабораторные нарушения могут включать анемию, лейкоцитоз, повышенную скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок

Рентгенологическое исследование: остеолитические поражения костей; обычные места включают грудину, ключицы, крестцово-подвздошные суставы, бедра

Фульминантные акне без системных симптомов

AF-WOSS

Резкая вспышка воспалительных акне с эрозиями +/– корки, язвы и геморрагические узлы / бляшки без системных признаков

Изотретиноин-индуцированные фулминантные акне с системными симптомами

IIAF-SS

Лекарственно-индуцированная форма фульминантных акне с системными симптомами (эту реакцию редко могут вызывать тестостерон и анаболические стероиды; эта форма фулминантных акне встречается гораздо реже, чем IIAF-WOSS)

Изотретиноин-индуцированные фулминантные акне без системных симптомов

IIAF-WOSS

Лекарственно-индуцированная форма фульминантных акне без системных симптомов (IIAF-WOSS могут вызывать другие препараты, включая тестостерон и анаболические стероиды; эта форма является наиболее распространенной формой фульминантных акне)

Таблица II. Первичная диагностика фулминантных акне

Физикальное обследование

Полный физикальный осмотр, включая термометрию тела

Лабораторные исследования

 

Полный развернутый анализ крови

 

 

Функциональные тесты

 

СОЭ и С-реактивный белок (у пациентов с системными проявлениями)

 

Мочевой или сывороточный хорионический гонадотропин человека (у женщин)

 

Рентгенограмма

Только если у пациента есть симптомы, связанные с поражением костей или суставов

Заболеваемость и демография

О фулминантных акне сообщается редко: в литературе описано менее 200 случаев. Частота сообщений за последнее десятилетие снизилась, подтверждая мнение о том, что тяжелые акне с системными проявлениями имеют тенденцию к снижению. Некоторые утверждают, что диагностика тяжелых акне и их лечение в настоящее время происходят на ранней стадии, и поэтому вероятность появления акне в по-настоящему молниеносной форме менее вероятна. Группа экспертов согласилась с тем, что новые случаи фулминантных акне встречаются довольно редко. Напротив, частота изотретиноин-индуцированных фулминантных акне без системных симптомов возрастает, что почти наверняка связано с более широким применением изотретиноина. Фулминантные акне обычно встречаются у молодых людей в возрасте от 13 до 22 лет. Наиболее часто они встречаются у лиц со светлой кожей, в то время как у пациентов восточно-азиатского происхождения встречается менее распространенная и более легкая форма. Кроме того, у пациентов с фулминантными акне в анамнезе упоминаются  предшествующие акне со средней продолжительностью 2 года. Предложенное как фактор риска кельтское происхождение фулминантных акне не нашло подтверждения. Другие факторы риска для фулминантных акне включают повышение уровня тестостерона и использование анаболических стероидов. Имеются сообщения о фулминантных акне при синдроме Марфана и поздней врожденной гиперплазии надпочечников. Также играет роль генетика, так как были описаны похожие проявления у однозиготных близнецов и у братьев и сестер с идентичными фенотипами лейкоцитарного антигена человека (HLA). Выявленные факторы риска изотретиноин - индуцированных фулминантных акне включают более высокие исходные дозы изотретиноина и наличие макрокомедонов.

Сопутствующие расстройства: синдромы SAPHO, PAPA, PASH и PAPASH

SAPHO, PAPA, PASH и PAPASH являются синдромами, общими для которых являются симптомы поражения суставов и тяжелые акне. Синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит) - это скелетно-мышечное заболевание с изменчивыми кожными проявлениями. Наиболее распространенным кожным проявлением является ладонно-подошвенный пустулез. Папулы, в том числе акне, фулминантные акне и суппуративный гидраденит, реже ассоциируются с SAPHO. Также часто присутствуют высокая температура и потеря веса. В самой большой серии случаев SAPHO отмечалось преобладание женщин со средним возрастом 32 года; только у 18% наблюдались тяжелые акне. Синдром PAPA (пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и акне) является чрезвычайно редким аутосомно-доминантным заболеванием, которое проявляется в детском возрасте при неосевом поражении суставов. Половых предпочтений нет. Заболевание суставов является преобладающим признаком на ранних этапах жизни с разрешением в период полового созревания, когда возникают акне, обычно тяжелые. Поражения гангренозной пиодермии нижних конечностей изменчивы по частоте и степени выраженности. Симптомы PASH включают гнойную пиодермию, акне и гнойный гидраденит. Синдром PAPASH, в дополнение к результатам, перечисленным для PASH, также связан с пиогенным артритом. Мутации в гене PSTPIP1 были описаны как при синдромах PAPA, так и  PAPASH.

Патогенез

Последовательность событий, приводящих к взрывному кожному воспалению у пациентов с фулминантными акне, неизвестна. Были предложены изменения врожденного иммунитета, аутоиммунитета, адаптивного иммунитета и аутовоспаления; тем не менее, доказательства неубедительны. Предполагаются иммунологический дефицит или общее состояние гиперчувствительности, но в качественных или количественных анализах иммуноглобулина, кожных тестах, биопсиях или других исследованиях не было обнаружено каких-либо доказательств. Аутовоспалительные синдромы характеризуются активацией воспаления высвобождением провоспалительного интерлейкина-1 (IL-1). C. acns активируют воспалительные процессы в коже, что приводит к высвобождению IL-1. Таким образом, интерес представляют исследования уровня IL-1 в очагах фулминантных акне.

Что касается возможного механизма изотретиноин-индуцированных фулминантных акне, то, по-видимому, изотретиноин, вероятно, вызывает воспаление кожи на ранних стадиях курса лечения у всех леченных людей. Метаболический выброс из нейтрофилов периферической крови был значительно выше у пациентов, получавших изотретиноин, чем у пациентов, не получавших его при акне. Изотретиноин значительно увеличивает экспрессию генов, связанных с активацией врожденного иммунитета. Следовательно, возможно, что степень воспаления, вызванного изотретиноином, или ответ пациента на него, может быть причиной развития изотретиноин-индуцированных фулминантных акне.

Известно также, что ретиноиды стимулируют грануляционную ткань и ускоряют заживление ран. Избыточная стимуляция грануляционной ткани может привести к образованию пиогенной гранулемы, которая связана с терапией изотретиноином. Кроме того, в себоцитах присутствуют многочисленные цитокины. Острый апоптоз большого количество себоцитов при терапии изотретиноином, вероятно, приводит к выбросу цитокинов в дерму, что приводит к усилению воспаления.

Кортикостероиды и изотретиноин

К сожалению, масштабные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие лечение фулминантных акне, отсутствуют. Тем не менее, обзор серии случаев, отдельных сообщений и анализ случаев подтверждает целесообразность использования системных кортикостероидов в комбинации с изотретиноином при лечении всех форм фулминантных акне. Для быстрого достижения контроля над степенью тяжести воспаления при внезапном появлении фулминантных акне рекомендуются системные кортикостероиды.

Группа экспертов рекомендует назначать преднизолон от 0,5 мг / кг / день до 1 мг / кг / день в качестве монотерапии в течение не менее 4 недель при изотретиноин-индуцированных фулминантных акне с системными симптомами и не менее 2 недель при изотретиноин-индуцированных фулминантные акне без системных симптомов. Кортикостероиды следует продолжать до регресса высыпаний, покрытых корками, после чего можно назначить низкие дозы изотретиноина (0,1 мг / кг / день). В дальнейшем терапия кортикостероидами должна продолжаться и перекрываться низкой дозой изотретиноина в течение по крайней мере 4 недель. Изотретиноин может затем постепенно увеличиваться с медленным снижением кортикостероида. Кортикостероиды следует снижать в 2 раза  за каждую неделю до поддерживающей дозы, которую продолжаают через день в течение еще 2 недель. Обычно снижение занимает 4-8 недель. Таким образом, пациенты обычно принимают системные кортикостероиды в течение 3-4 месяцев, и это лечение может быть продлено, если при увеличении дозы изотретиноина у пациента продолжают обостряться акне. Учитывая, что курс системных кортикостероидов может быть продлен, необходим тщательный сбор анамнеза и обследование, исключая туберкулез, гипертонию, диабет, язвенную болезнь и психические расстройства. Большинство экспертов не используют профилактику язвенной болезни у пациентов с низким риском, но эту возможность можно обсудить с пациентом. Если во время такого лечения акне обостряются, то может потребоваться более длительная системная терапия кортикостероидами или временная отмена изотретиноина. Типичная курсовая доза изотретиноина составляет 120-150 мг / кг. Многим пациентам с фулминантными акне потребуется более длительный курс лечения изотретиноином, что связано с низкими дозами в период обострения. Кроме того, фулминантные акне часто резистентны к обычным курсовым дозам и могут потребовать более длительной терапии, с более высокими кумулятивными дозами изотретиноина. На эрозированных участках  с гранулирующим дном, или даже в местах начинающейся эрозии могут использоваться 1-2 раза в день высокопотентные топические кортикостероиды. Такое использование может сократить продолжительность лечения системными кортикостероидами. У пациентов, не желающих или не способных переносить пероральные кортикостероиды, использование высокоэффективных местных кортикостероидов в областях высокого риска может быть разумным вариантом.

Для предотвращения изотретиноин-индуцированных фулминантных акне у пациентов с тяжелыми воспалительными угрями следует рассмотреть возможность назначения преднизолона (от 0,5 мг / кг / сутки до 1 мг / кг / сутки) в течение 2-4 недель с одновременным приемом изотретиноина в низких дозах. По мере переносимости изотретиноин следует затем постепенно увеличивать в течение 3-5 месяцев. Некоторые эксперты при высоком риске индукции фулминантных акне рекомендуют монотерапию преднизолоном в течение 2 недель до начала приема изотретиноина,.

Антибиотики

Тетрациклины не рекомендуются в качестве первой линии лечения фулминантных акне. Большинство экспертов считают, что в лучшем случае они минимально эффективны. Серия случаев фулминантных акне показала слабый клинический ответ только на антибиотики. Из литературы неясно, существует ли дополнительный положительный клинический ответ при использовании в сочетании с системными кортикостероидами по сравнению с системными кортикостероидами отдельно или кортикостероидами с изотретиноином.

В случаях, когда пациент не переносит изотретиноин или оральные кортикостероиды, следует назначать максимальную дозу тетрациклина (доксициклин 100 мг два раза в день, миноциклин 100 мг два раза в день, тетрациклин 500 мг до 1 г два раза в день). Чтобы определить, минимизирует ли использование пероральных антибиотиков до или в сочетании с началом изотретиноина изотретиноин-индуцированные фульминантные акне, необходимы проспективные исследования. Многие эксперты используют системные антибиотики для предварительной обработки пациентов перед началом терапии изотретиноином, полагая, что это снижает риск изотретиноин-индуцированных фульминантных акне. Тем не менее, нет никаких доказательств, основанных на фактических данных в поддержку этого убеждения.

Возможные побочные эффекты после одновременного использования изотретиноина и тетрацилинов включают повышенный риск развития синдрома псевдоопухоли головного мозга. Некоторые участники дискуссии считали, что соотношение риск-польза для этого подхода выше, чем при комбинации системных кортикостероидов и изотретиноина. 38% экспертов используют схемы приема пероральных антибиотиков одновременно с изотретиноином, а 62% - не одобряют этого. Это спорная тема: 46% участников опроса считают, что соотношение риск-польза не в пользу комбинированного применения антибиотика с изотретиноином, а 54% считают, что риск минимален.

Биопрепараты

Биологические агенты этанерцепт и инфликсимаб были успешно использованы для лечения изотретиноин-резистентных конглобатных угрей в нескольких сообщениях об отдельных случаях.  Кроме того, акне при синдроме SAPHO могут положительно на реагировать на ингибиторы ФНО, в первую очередь инфликсимаб. Сообщается об эффективности ингибиторов ФНО анакинры (антагонист рецептора IL-1) и канакинумаба (моноклональное антитело против IL-1β) при акне, сопровождающих синдромы PAPA и PAPASH. Конкретных данных об использовании биопрепаратов при фулминантных акне нет. Тем не менее эксперты соглашаются с тем, что в резистентных случаях или у пациентов, не переносящих изотретиноин следует рассмотреть возможность использования биологических агентов.

Альтернативные и дополнительные методы лечения

Сообщалось о нескольких новых подходах в лечении фулминантных акне. В небольшом числе случаев были успешно использованы такие альтернативные иммуносупрессивные и противовоспалительные агенты, как циклоспорин и дапсон. Быстрый и устойчивый эффект наблюдался у двух пациентов с фулминантными акне, получавших лечение иммуномодулятором левамизолом. Предполагаемые механизмы левамизола включают усиленную модуляцию Т-клеточного ответа, усиление функции макрофагов и увеличение пролиферации нейтрофилов.

Импульсный лазер на красителе с длиной волны 585-595 нм, нацеленной на гемоглобин, доказал свою эффективность в улучшении заживления ран и рубцов при акне. В одном случае описано улучшение геморрагических эрозий и избыточной грануляционной ткани при изотретиноин-индуцированных фульминантных акне от импульсного лазера на красителе. Из серьезных побочных эффектов при лечении фулминантных акне особого внимания требует синдром псевдоопухоли головного мозга. Тетрациклин, изотретиноин и кортикостероиды были связаны с развитием синдрома псевдоопухоли головного мозга (PTCS). Синдром сопровождается повышением внутричерепного давления, вызванного затруднением оттока спинномозговой жидкости. Если синдром, обычно сопровождаемый головной болью и нечеткостью зрения, вовремя не распознается, то это может привести к стойкой потере зрения. Наиболее частыми признаками псевдоопухоли головного мозга являются постуральная головная боль, шум в ушах, временные нарушения зрения и диплопия. Поскольку ни одна из особенностей PTCS не позволяет отличить его от мигрени или головной боли напряжения, дерматологи должны пациентов, получающих изотретиноин, тетрациклины или кортикостероиды своевременно направлять на исследование глазного дна.

Внутричерепное давление остается повышенным в течение нескольких недель после прекращения действия триггерного агента (ов), а отек диска зрительного нерва может сохраняться еще дольше. Следовательно, необходим тщательный нейроофтальмологический мониторинг и лечение медикаментами, снижающими внутричерепное давление, такими как ацетазоламид. Первичная псевдоопухоль головного мозга преимущественно встречается у взрослых женщин детородного возраста с ожирением, в то время как вторичная псевдоопухоль головного мозга имеет специфическую причину, включая системные ретиноиды и препараты тетрациклинового ряда. Доказательство причинности для этих классов было установлено путем наблюдения рецидива псевдоопухоли головного мозга после повторного назначения этих же препаратов. Наибольшим риском вторичной псевдоопухоли головного мозга среди тетрациклинов обладает миноциклин. В отдельных наблюдениях был описан синергетический риск комбинированной терапии изотретиноина и тетрациклина. Однако, также имеются сообщения о пациентах, перенесших повторно псевдоопухоль головного мозга при замене одного препарата на препарат другого класса.

Важно отметить, что кортикостероиды не имеют четкой связи с псевдоопухолью головного мозга за исключением случаев внезапной отмены длительно получаемых системных кортикостероидов. Консенсусная группа экспертов не рекомендует одновременное использование тетрациклинов и изотретиноина в качестве стандартной практики. Тем не менее, если врач и пациент считают, что потенциальная выгода перевешивает риск, можно рассматривать одновременное использование доксициклина или тетрациклина, но не миноциклина, с изотретиноином, учитывая потенциальный риск для псевдоопухоли головного мозга.

Будущие направления

Консенсусная комиссия признает, что имеется мало убедительных доказательств, касающихся патогенеза и лечения фулминантных акне и их вариантов. Фулминантные акне с системными симптомами и без них встречаются редко, но существует несколько серий случаев, которые дают некоторые рекомендации относительно их ведения. К сожалению изотретиноин - индуцированные акне являются более распространенными и, по-видимому, их число нарастает, но для этого расстройства также отсутствуют доказательства, основанные на фактических данных. Использование единой системы классификации должно упростить и оптимизировать будущие исследования.

Будущие области исследований включают определение групп риска, определение стратегий профилактики и сравнение эффектов дозирования лекарств, а также воздействия комбинированной терапии. Помочь понять патогенез фулминантных акне может также лучшее понимание механизма действия изотретиноина. Генетическая информация, в частности, иммуногенетическое профилирование пациентов, может дать представление о спектре этого заболевания, что приведет к более оптимально направленной терапии.



Evidence-based recommendations for the management of acne fulminans and its variants


Аннотация на английском языке:
Acne fulminans (AF) is an uncommon and incompletely understood severe variant of inflammatory acne. Its onset is often abrupt, with rapid development of painful erosions and hemorrhagic crusts that lead to severe and often disfiguring scars. In its most extreme form, this disorder can manifest as systemic inflammation, including fever, arthralgias, and osteolytic bony lesions, which occasionally necessitate hospitalization. The confusing terminology for this disorder, as well as its variable clinical and therapeutic characteristics, has contributed to a lack of well-defined treatment approaches. For this reason, a panel with expertise in the treatment of AF was convened to better define the spectrum of this disorder, devise optimal therapeutic approaches, and identify areas of future research. A thorough literature review and review of all available evidence was utilized to make recommendations.



Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.6 (18 votes)