Меланома: стадирование и тактика динамического наблюдения

Стадирование рака – это процесс, который определяет степень распространения и локализацию рака в организме. Тщательное определение стадии рака имеет первостепенное значение, поскольку не только обеспечивает наиболее точный прогноз, но и определяет некоторые важнейшие решения, такие как выбор лечения и план последующего наблюдения. 

Текущая система стадирования меланомы основывается на 8-м издании классификации TNM, опубликованном Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) в 2017 году. Система TNM включает клиническую и патологическую классификацию, каждая из которых выделяет 5 стадий (0–IV). 

Стадия меланомы определяется несколькими факторами, среди которых толщина по Бреслоу, наличие или отсутствие изъязвлений в первичной опухоли, наличие и количество пораженных опухолью регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие транзитных, сателлитных и/или микросателлитных метастазов, а также наличие отдаленных метастазов. 

После постановки диагноза необходимо провести тщательное медицинское обследование больного в соответствии со стадией опухолевого процесса и объективным статусом. Непрерывное наблюдение за пациентом должно быть пожизненным, оно имеет основополагающее значение для своевременного выявления возможного рецидива или второй первичной меланомы. 

Тем не менее, до сих пор не существует общепринятой стратегии динамического наблюдения пациентов с меланомой, несмотря на то, что были предложены различные схемы. В будущем необходимо провести проспективные исследования, чтобы оценить различные протоколы динамического наблюдения в соответствии с назначаемой терапией, поскольку все чаще используются новые современные методы лечения (таргетная терапия и иммунотерапия).

Правильное стадирование меланомы очень важно, поскольку позволяет обеспечить точный прогноз. На принятие некоторых важных решений, таких как выбор лечения и стратегии наблюдения, влияет стадия впервые выявленной опухоли.

Настоятельно рекомендуется использовать индивидуальный подход с учетом факторов риска.

Стадирование – это процесс, который определяет степень распространения опухоли в организме человека, и ее местонахождение. Стадии рака классифицируются от 0 до IV, причем IV стадия рака соответствует раку, который дал отдаленные метастазы. 

Наиболее часто используемой системой для определения стадии солидных опухолей, включая меланому, является общепринятая система стадирования TNM (опухоль, узел, метастазы). 

Клиническая стадия рака основывается на всем объеме доступной информации, полученной до хирургического удаления опухоли (например, с помощью физикального осмотра, анализов крови и инструментального исследования), в то время как патологическая стадия определяется патологом и основывается на информации, полученной при микроскопическом исследовании опухоли после ее хирургического удаления.

Патологическая стадия меланомы учитывает не только микростадирование первичной опухоли и края резекции, но и информацию о состоянии регионарных лимфатических узлов после частичной или полной лимфаденэктомии. Правильное стадирование чрезвычайно важно, поскольку обеспечивает наиболее точный прогноз, определяет тактику лечения и стратегию динамического наблюдения.

Следует отметить, что скорость митоза и уровень инвазии по Кларку, которые ранее использовались для подклассификации, сегодня не рассматриваются как определяющие факторы стадии меланомы.

Эта стадия определяется наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и/или “транзитных метастазов”, “сателлитных метастазов” и микросателлитных метастазов. Сателлитные метастазы – это кожные или подкожные метастатические поражения на расстоянии до 2 см от края первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов.

Микросателлитные метастазы – очаговые скопления клеток меланомы диаметром более 0,05 мм в сетчатом слое дермы, подкожно жировой клетчатке  или сосудах,  расположенные на расстоянии не менее чем на  0,3 мм от первичной опухоли.  

Метастазы в регионарные лимфатические узлы – это метастазы, обнаруживающиеся в  лимфатических узлах, которые отводят лимфу из области вокруг опухоли. Вовлечение регионарных лимфатических узлов подтверждается патоморфологическим исследованием биопсийного образца сторожевого лимфатического узла (SLN) (при клинически скрытых метастазах в лимфатические узлы) или при выполнении  диссекции лимфатических узлов. (при клинически очевидном поражении регионарных лимфатических узлов).

В патологической же классификации стадия III делится на группы стадий A, B, C и D в зависимости от толщины инвазии по Бреслоу, наличия или отсутствия изъязвления в первичной опухоли, количества пораженных опухолью регионарных лимфатических узлов и наличия или отсутствия транзитных, сателлитных и/или микросателлитных метастазов. (таблица 4).

Эта стадия подразумевает наличие отдаленных метастазов в легкие, центральную нервную систему (ЦНС) или другие органы, а также в кожу, мягкие ткани и нерегиональные лимфатические узлы. Хотя дальнейшего разделения на не существует, важно выделять  подкласс меланомы в зависимости от количества пораженных органов, того, какие органы поражены, а также уровня лактатдегидрогеназы (LDH) сыворотки, поскольку эти факторы влияют на прогноз (таблица 5).

При обнаружении подозрительного образования следует выполнить биопсию. Методом выбора является эксцизионная биопсия с узкими краями (1-3 мм). В случае выявления первичной меланомы гистопатологические особенности наряду с данными клинического обследования являются решающими факторами для определения стадии и дальнейшей тактики ведения.

 Протокол исследования должен включать сведения о толщине опухоли по Бреслоу, наличии или отсутствии изъязвления, скорости митоза клеток кожи, состоянии края резекции, наличии или отсутствии микросателлитов и наличии или отсутствии чистой десмоплазии.

Пациенты с меланомой in situ, меланомой   IA стадии, с нормальными данными физикального обследования при других симптомов не нуждаются в инструментальных или лабораторных исследованиях. Им не показана биопсия SLN в начале обследования. Процедура постановки диагноза завершается выполнением широкого иссечения [1].

Пациенты с меланомой IB стадии на начальном этапе при нормальных данных физикального обследования и отсутствии других симптомов не нуждаются в дополнительных инструментальных или лабораторных исследованиях. Решение о необходимости биопсии SLN у пациентов с меланомой T1b стадии  зависит от нескольких факторов, таких как: наличие сопутствующих  заболеваний, возраст, скорость митоза или лимфососудистая инвазия [1]. Пациентам с меланомой T2a стадии показана биопсия SLN.

Пациентам с клинической стадией меланомы II при нормальных данных физикального обследования и отсутствии других симптомов не требуются дополнительные инструментальные  или лабораторные исследования на начальном этапе, но следует предложить проведение биопсии SLN [1,4,5].

Также аномалии или подозрительные поражения на УЗИ должны быть подвергнуты гистологическому исследованию. Наличие метастазов в лимфатических узлах может быть подтверждено методом core-биопсии или тонкоигольной аспирационной биопсии (FNA) [6-8]. Аналогичным образом, при подозрении на клинические или микроскопические сателлитные/транзитные метастазы обязательно проведение биопсии.

Если показана биопсия SLN, ее следует выполнять одновременно с широким иссечением первичной меланомы. Биопсия SLN имеет только прогностическое (а не терапевтическое) значение [9-13]. Положительный результат биопсия SLN позволяет установить III  стадию меланомы, что подчеркивает важность биопсии SLN как этапной процедуры, особенно после введения адъювантной системной терапии. 

Полная диссекция лимфатических узлов на сегодняшний день не рекомендуется, если результат биопсии SLN положителен, поскольку терапевтическая польза и прогностическая ценность диссекции малы, а сама процедура связана с хирургическими осложнениями[14-17]. Однако диссекция лимфатических узлов показана в случае наличия в них  метастазов, диагностированных клинически или с помощью инструментальных методов, при отсутствии отдаленных метастазов.

Инструментальные методы обследования для определения исходной стадии  должны быть проведены пациентам с меланомой стадии IIIA и всем пациентам со стадией IIIB/C/D  [1]. 

Инструментальные методы включают КТ грудной клетки/ брюшной полости/таза с внутривенным контрастированием или ПЭТ/КТ всего тела, с или без МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. Кроме того, рекомендовано обследование области шеи посредством КТ с внутривенным контрастированием при наличии клинических показаний.

Наконец, пациенты с меланомой IV стадии нуждаются в тщательном инструментальном обследовании всего тела (КТ или ПЭТ/КТ, МРТ головного мозга). Также следует определить уровень ЛДГ в плазме [1].

Раннее выявление рецидива повышает выживаемость пациентов, поэтому очень важно проводить тщательное наблюдение. Вероятность рецидивирования зависит от стадии меланомы. Рецидив у пациентов с меланомой in situ после широкого иссечения маловероятен. Однако существуют исключения, в частности, в случае выявления злокачественного лентиго [18-20].

У пациентов с первичной меланомой на ранней стадии риск рецидива низок по сравнению с больными меланомой более поздней стадии. Также сроки возникновения рецидива варьируют в зависимости от стадии меланомы. У пациентов с меланомой на поздних стадиях, как правило, опухоль рецидивирует в более короткие сроки по сравнению с пациентами,  у которых диагностирована меланома ранних стадий [21-23]. 

Тем не менее, подавляющее большинство рецидивов регистрируется в первые 5 лет, и большинство из них в течение 2-3 лет после операции. Риск рецидива имеет тенденцию к снижению с течением времени, но поздний рецидив (более 10 лет после первоначального диагноза) исключать нельзя [21,22,24–26]

В когорте проспективно наблюдаемых пациентов с меланомой совокупный 5-летний риск второй первичной меланомы составил 8% [30].  Риск ее возникновения выше в течение первого года после постановки диагноза первой меланомы, но он остается значительным в течение как минимум 5 лет и, возможно, даже дольше. [23, 27-30]. Таким образом, лица с меланомой в анамнезе, скорее всего, в течение всей жизни находятся в зоне повышенного риска возникновения новой первичной меланомы.

Поскольку в настоящее время отсутствуют доказательства эффективности тактики динамического наблюдения, были предложены различные схемы, которые в основном основаны на мнениях экспертов. Предлагаемые схемы учитывают стадию меланомы и наличие или отсутствие дополнительных факторов риска.

Тем не менее, из-за пожизненного повышенного риска второй первичной меланомы или немеланомного рака кожи, а также риска позднего рецидива, программы мониторинга пациентов с меланомой должны быть рассчитаны на срок более 5 лет, включая, по крайней мере, 1 обязательный ежегодный осмотр кожи в течение всей жизни [31].

Методы, используемые для наблюдения пациентов с меланомой, включают обследование всего кожного покрова, физикальное обследование регионарных лимфатических узлов, анализы крови и инструментальные методы, такие как рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ, ПЭТ/КТ и МРТ. Клиническое обследование, проводимое дерматологом, является обязательным на любой стадии и включает в себя полное обследование кожи тела (с или без клинической и дерматоскопической цифровой документации всего тела) для выявления местных рецидивов (рубец, сателлитный/транзитный рецидив) и последующей первичной меланомы или других видов рака кожи. 

Клиническое обследование также должно включать оценку регионарных лимфатических узлов и симптомов и/или признаков, которые при необходимости могут обозначить поле для дальнейшего инструментального обследования. Ультразвуковое исследование лимфатических узлов является наиболее точным методом выявления  рецидивов и метастазов и обычно рекомендуется пациентам с подозрительным лимфатическим узлом, выявленным  во время физического осмотра, пациентам со стадией  T1b и выше, пациентам, которым была рекомендована, но не выполнена биопсия SLN, или пациентам с положительным результатам биопсии SLN, которые не подвергались полной диссекции лимфатических узлов [32]. 

Другие методы визуализации (КТ, ПЭТ/КТ, МРТ, рентген грудной клетки) следует рассматривать  для  наблюдения бессимптомных пациентами на более поздних стадиях или, когда признаки и симптомы могут указывать на отдаленное метастазирование [33]. При любом клиническом сценарии, подозрение на рецидив должно быть подтверждено гистопатологическим анализом, если есть возможность.

Эти данные могут дать ценную информацию о прогнозе и быть полезны в оценке ответа на лечение или резистентности в будущем.

Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), объединяющая 31 онкологический центр США, опубликовала рекомендации по динамическому наблюдению для каждой из стадий меланомы [1]. По их словам, рутинные инструментальные методы визуализации не рекомендованы при меланоме стадии 0 (in situ). 

Пациентам с меланомой IA-IIA стадии без симптомов заболевания не рекомендуется проводить обычные инструментальные обследования для выявления бессимптомного рецидива или метастатического поражения. Плановые визиты к врачу показаны каждые 6-12 месяцев в течение 5 лет, а затем ежегодно, по клиническим показаниям. 

Во время этого клинического обследования особое внимание стоит уделять регионарным узлам и коже. Для пациентов со стадией IIB-IV (без симптомов заболевания) плановые визиты должны проводиться каждые 3-6 месяцев в течение первых 2 лет, каждые 3-12 месяцев в течение следующих 3 лет и ежегодно в дальнейшем, по клиническим показаниям, врачу следует также особое внимание уделять осмотру региональных лимфатических узлов и кожи. Более того, на этих стадиях инструментальные методы обследования (рентген грудной клетки, КТ и/или ПЭТ / КТ) следует проводить каждые 3-12 месяцев с целью выявления бессимптомного рецидива. 

Что касается центральной нервной системы (ЦНС), показано проведение плановой МРТ головного мозга в течение 3 лет для выявления бессимптомных метастазов в мозг у пациентов высокого риска с меланомой стадии IIIC или выше, в то время как пациентам с метастазами в мозг в анамнезе рекомендуется более частое наблюдение. Однако рутинные инструментальные методы визуализации не рекомендуются по прошествии 3-5 лет от проведенного лечения. 

Тем не менее, в любое время периода наблюдения, при наличии клинических показаний, должно быть назначено соответствующее инструментальное обследование для оценки отдельных признаков или симптомов.

Наконец, при возникновении рецидива рекомендуется инструментальное обследование для стадирования заболевания. Кроме того, когда полная хирургическая резекция рецидивировавшей опухоли невозможна и назначается активное нехирургическое лечение, на протяжении всего курса терапии могут потребоваться клинические и/или инструментальные обследования для оценки ответа на лечение.