Вход в систему

Лечение рефрактерного красного волосяного отрубевидного лишая: проблемы и решения

Moretta G, De Luca EV, Di Stefani A. Management of refractory pityriasis rubra pilaris: challenges and solutions.

Лечение рефрактерного красного волосяного отрубевидного лишая: проблемы и решения


Gaia Moretta, Erika V De Luca, and Alessandro Di Stefani, Институт дерматологии, Университетская поликлиника Фонда А. Джемелли, Католический Университет Святого Сердца, Рим, Италия

Введение

Красный отрубевидный волосяной лишай (PRP) - редкое хроническое папулосквамозное заболевание с нарушением ороговения, частота которого составляет от 1 на 5000 до 1 на 50000 без гендерной предрасположенности (1).

Патогенез до сих пор неясен: была выдвинута гипотеза, что он вызван аномальным иммунным ответом на различные антигенные стимулы, такие как инфекции, травмы и злокачественные новообразования (2, 3).

Большинство случаев являются спорадическими, но были описаны семейные формы заболевания, в частности, связанные с мутациями в гене CARD. При PRP эпидермис находится в гиперкинетическом состоянии с увеличением пролиферации фолликулярных кератиноцитов.

Было высказано предположение о патогенетической роли дефицита или нарушения функции витамина А (7) или снижения сывороточного уровня ретинолсвязывающего белка, который является носителем витамина А (8), наряду с некоторыми клиническими сходствами с фринодермией (кожным проявлением дефицита витамина А) (9).

Клиническая картина

Как правило, PRP характеризуется небольшими фолликулярными папулами диаметром ~1 мм с центральной кератотической пробкой, сливающимися чешуйчатыми желто-розовыми пятнами и пальмоплантарной кератодермией.

Поражения симметричны и диффузны и появляются сначала на разгибательных поверхностях конечностей, плеч и ягодиц, обычно распространяясь каудально с возможным развитием эритродермии (1, 7).

Дифференциальный диагноз с псориатической эритродермией проводится при определении участков непоражённой кожи. Шелушение встречается часто и по характеру оно мелкопластинчатое, отрубевидное на лице и коже головы и крупнопластинчатое в нижней части тела.

Кожа на ладонно-подошвенных областях имеет тенденцию к утолщению и появлению желто-оранжевого цвета с четко очерченными границами. Иногда пациенты жалуются на лихорадку, озноб, зуд и недомогание (1, 7).

Поражение ногтей также очень часто сопровождается подногтевым гиперкератозом и желто-коричневыми пятнами (10).

Слизистая оболочка полости рта также может быть покрыта белыми пятнами и линиями: эритематозные болезненные высыпания с белыми полосами могут появляться на слизистой оболочке щек, десен и языка, имитируя признаки красного плоского лишая (11).

У взрослых поражения кожи появляются сначала на лице и волосистой части головы, распространяясь в каудальном направлении, в то время как у детей PRP обычно появляется в нижней части тела. Однако клиническая картина и эволюция PRP очень изменчивы.

Классификация

В 1980 году Гриффитс (13-15) классифицировал PRP на следующие пять типов на основе клинических особенностей, возраста начала и прогноза: классический взрослый тип I, атипичный взрослый тип II, классический ювенильный тип III, ограниченный ювенильный тип IV и атипичный ювенильный тип V.

Позже был добавлен VI тип, связанный с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (16). Классический взрослый тип I является наиболее распространенным с острым началом и составляет ~50% пациентов. Обычно это начинается с появления одного эритематозного пятна на верхней половине туловища. Последовательно кожные поражения распространяются каудально в течение нескольких недель или месяцев и могут развиться в эритродермию с типичными островками пальмоплантарного желто-оранжевого гиперкератоза. Продолжительность течения этой формы составляет ~3-4 года (13-15). Атипичный взрослый тип II, развившийся у 5% пациентов, имеет хроническое течение до 20 лет. Он характеризуется ихтиоидными поражениями, особенно на коже нижних конечностей, в сочетании с алопецией и участками экзематизации (13-15). Классический ювенильный тип III аналогичен взрослому типу I, но поражает детей (10% пациентов) и имеет более благоприятное клиническое течение, чем у взрослых, обычно наступает ремиссия через 1 год (12). Описанный ювенильный тип IV поражает детей, а также молодых взрослых (25% пациентов); развивается фолликулярный гиперкератоз и эритема, обычно только на коленях и локтях с четко очерченными границами. Пальмоплантарное поражение также характерно при этой форме, а также дорсальное поражение кистей и стоп. В большинстве случаев она остается локализованной, но может характеризоваться ремиссиями и обострениями (12, 17, 18). Атипичный ювенильный тип V встречается в первые несколько лет жизни у 5% пациентов; он хронический и характеризуется фолликулярным гиперкератозом и склеродермическими поражениями кожи верхних и нижних конечностей, в то время как эритема не выражена (13-15).

Связанная с ВИЧ форма VI похожа на тип I, с симметричной зудящей сыпью, представленной эритематозными и шелушащимися фолликулярными папулами, но она имеет более тяжелое течение и, как правило, невосприимчива к лечению.

Заметное закупоривание фолликулов является еще одной распространенной находкой при этой форме; однако другие фолликулярные проявления могут быть связаны с PRP, связанным с ВИЧ, такими как конглобатные угри, гнойный гидраденит и остистый лишай (16).

Эта классификация условная: на самом деле не всегда возможно отнести каждую форму PRP к одному типу, поскольку могут возникать промежуточные формы и переход от одного типа к другому (15).

Диагноз

Диагноз в основном клинический, основанный на вышеуказанных критериях. Однако иногда, особенно когда PRP находится в форме эритродермии, довольно трудно установить четкий клинический диагноз, и его можно ошибочно диагностировать как псориаз, фолликулярную экзему, фолликулярный ихтиоз, генерализованную реакцию гиперчувствительности, Т-клеточную лимфому и lichen planopilaris (1-7).

В последние несколько лет дермоскопия применялась и для оценки воспалительных кожных заболеваний, и она была предложена в качестве возможного дополнительного способа в клинической диагностике, позволяющей лучше дифференцировать PRP от псориаза: псориатические поражения обычно представлены равномерно распределенными точечными сосудами на светло-красном фоне, в то время как поражения при PRP представлены линейными и точечными сосудами и круглыми/овальными желтоватыми областями (19-21).

Недавно два случая PRP у взрослого и подростка были изучены также с помощью конфокальной микроскопии, которая может представлять собой дополнительный инструмент для повышения достоверности диагностики (21).

На самом деле, клинико-патологическая корреляция остается “золотым стандартом” для диагностики PRP, исключая другие дерматозы, особенно псориаз и лимфому кожи.

Типичными гистопатологическими признаками PRP, хотя и не патогномоничными, являются чередующиеся ортокератоз и паракератоз как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях, образующие шахматный рисунок; другими частыми находками являются гипергранулез, закупорка фолликулов, широкие сетчатые гребни, узкие дермальные сосочки и редкий поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат (22).

Терапия

Лечение PRP включает в себя местную и системную терапию в зависимости от распространенности и тяжести заболевания (таблица 1).

Местное лечение

Местное лечение показано при локализованных формах, таких как PRP III типа, и всегда рекомендуется также в сочетании с системной терапией при тяжелых формах для уменьшения кожных симптомов, таких как зуд и жжение (1, 23, 24).

При локализованных формах PRP основным терапевтическим выбором (23, 24) является местная терапия, включающая кортикостероиды средней и высокой активности, кератолитики, смягчающие средства и производные витамина D, такие как кальципотриол (25), третиноин и тазаротен (18, 26).

Местное лечение в сочетании с системной терапией полезно для лечения гиперкератоза и пальмоплантарной кератодермии, а также для улучшения текстуры кожи, уменьшения шелушения, эритемы и инфильтрации, в частности, рекомендовано применение кератолитиков (5-10% мочевины или 5% салициловой кислоты) и смягчающих средств (27).

Системные методы лечения

Системные методы лечения показаны при заболеваниях средней и тяжелой степени тяжести. Традиционная системная терапия основана в основном на применении ретиноидов, которые фактически рассматриваются как терапия первой линии как у взрослых, так и у детей (1, 27).

К сожалению, существуют рефрактерные случаи, которые не поддаются лечению или рецидивируют после прекращения приема препарата. В этих случаях лечение является сложным, и стандартного терапевтического протокола пока не существует.

Лечение в основном основано на отчетах о случаях заболевания или серии клинических случаев, поскольку из-за редкости заболевания никогда не проводилось контролируемых рандомизированных исследований (27).

Тем не менее, в последние годы многочисленные сообщения о случаях заболевания продемонстрировали эффективность новых терапевтических средств, таких как биологические препараты, в частности, при рефрактерных формах PRP.

Ретиноиды

Системные ретиноиды рассматриваются в качестве системной терапии первой линии для взрослых и детей с PRP, поскольку большинство отчетов о случаях и серий случаев демонстрируют их эффективность (27-39).

Клинический ответ на ретиноиды, как правило, проявляется через 3-6 месяцев терапии, но у некоторых пациентов требуется более длительное лечение. Наиболее часто используются изотретиноин и ацитретин, но есть некоторые данные также об эффективности алитретиноина для PRP (27-30, 35-38).

В ретроспективном исследовании Eastham и соавт. (27) все 12 пациентов, получавших ацитретин, восемь пациентов, получавших ацитретин в монотерапии в дозе 25-50 мг/сут, два пациента, получавшие ацитретин в сочетании с метотрексатом, и два пациента, получавшие ацитретин в комбинации с циклоспорином, сообщили о частичном или значительном улучшении во время лечения.

В проспективном исследовании изотретиноин (2 мг/кг/сут) применялся у 45 пациентов с PRP, и после 4 недель терапии у 28 (62%) пациентов наблюдалось значительное улучшение (29).

В другом ретроспективном исследовании, включавшем 15 пациентов, получавших изотретиноин (в основном 40 мг два раза в день), у 10 (67%) пациентов был полный клиренс в среднем в течение 25 недель (16-44 недель), и только у трех пациентов наблюдалась рефрактерность к лечению (30).

В клинической практике рекомендуемая дозировка изотретиноина для взрослых с PRP составляет 1 мг/кг/сут, в то время как ацитретин используется в дозировке 0,5–0,75 мг/кг/сут. Однако высокие дозы ретиноидов плохо переносятся из-за частых кожно-слизистых побочных эффектов.

Наиболее частыми побочными эффектами ретиноидов являются сухость кожи и слизистых оболочек, гиперлипидемия, повышение уровня трансаминаз и нарушение зрения или оссификации.

У детей ретиноиды могут вызывать гиперостоз и преждевременное закрытие эпифиза, особенно детей в препубертатном возрасте, получавших высокие дозы. Кроме того, ретиноидов следует избегать женщинам детородного возраста из-за их тератогенного эффекта: следует избегать беременности во время и в течение 3 лет после лечения ацитретином и во время и в течение 6 недель после терапии изотретиноином.

Из-за редкости заболевания и отсутствия стандартизированных исследований отсутствуют согласованные данные о продолжительности лечения, риске рецидива при прекращении лечения или необходимости в поддерживающем лечении.

Фототерапия

Доказано, что ультрафиолетовая фототерапия B (UVB) и псорален-ультрафиолетовая терапия A (PUVA) являются успешным способом лечением у некоторых пациентов, страдающих PRP (39, 40), хотя реакция на свет довольно вариабельна. И наоборот, у некоторых пациентов были описаны обострения PRP (8, 41, 42).

Принимая во внимание сообщения о фотоагрегированном PRP, перед лечением всегда следует проводить фототестирование. Допустимой альтернативой лечению при рефрактерных формах ретиноидам может быть комбинация ретиноидов и фототерапии.

Сообщалось, что ацитретин используется в качестве комбинированной терапии с узкополосным УФ-излучением (43), ультрафиолетовым излучением A1 (UVA1) (44) и PUVA (28).

В недавнем отчете о случае PRP у детей было доказано, что фототерапия узкополосным УФ-излучением была успешной после 2 месяцев лечения в сочетании с местными смягчающими средствами, кремом с гидрокортизоном и кальципотриеном, достигая >90% клиренса (45).

Метотрексат

Метотрексат является альтернативным вариантом лечения PRP в качестве средства второй линии (27, 34). В ретроспективных исследованиях была отмечена эффективность еженедельных доз 5-25 мг. Другое ретроспективное исследование продемонстрировало благоприятный ответ у 8/14 пациентов с PRP I типа: средняя продолжительность лечения составила 6 месяцев (от 1 до 12 месяцев) (30).

Другое ретроспективное исследование продемонстрировало эффективность метотрексата в сочетании с ретиноидом, несмотря на повышенный риск гепатотоксичности (33). В другом исследовании, включавшем пять пациентов, было доказано, что метотрексат, рефрактерный к ретиноидам, эффективен (34).

Желудочно-кишечные расстройства является частым побочным эффектом. Дополнительными серьезными побочными эффектами, которые всегда следует проверять, являются панцитопения, гепатотоксичность и пневмонит. Кроме того, его следует избегать женщинам детородного возраста из-за его тератогенного эффекта.

Другие иммунодепрессанты

Сообщалось, что другие системные препараты, такие как азатиоприн (46, 47) и циклоспорин (48-50), эффективны при лечении PRP в единичных случаях, особенно при рефрактерных формах.

В частности, циклоспорин можно считать приемлемой терапией для пациентов, которые не реагируют на ретиноиды или метотрексат, и может использоваться как у взрослых, так и при ювенильной формах. Кроме того, эфиры фумаровой кислоты могут быть альтернативным вариантом (51).

Биологические препараты

Учитывая клиническое и гистологическое сходство между псориазом и PRP, все биологические препараты, одобренные для лечения псориаза, также использовались при лечении рефрактерных форм PRP или у пациентов, резистентных или имеющих противопоказания при стандартных системных методах лечения (27, 34).

Поскольку патогенез PRP все еще не ясен, было выдвинуто предположение, что TNF-альфа является ключевым цитокином (52).

Совсем недавно ингибиторы пути IL-23/IL-17 также успешно применялись при PRP, и у пациентов с PRP были обнаружены повышенные уровни IL-17, что дает обоснование для применения этих новых методов лечения (53).

Однако клинический опыт применения биологических препаратов при лечении PRP ограничен отчетами о случаях, а серии случаев и многоцентровые рандомизированные клинические испытания не проводились из-за низкой частоты PRP.

Напротив, также наблюдаются случаи PRP, невосприимчивых к биологическим препаратам, хотя о них редко сообщается, как например, недавно описано в случае PRP IV типа, резистентного к ингибиторам анти-ФНО-альфа и ИЛ-23 (54).

Анти-ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб)

За последние 10 лет ретроспективные исследования и отчеты о случаях показали, что анти-ФНО-альфа-препараты эффективны при лечении PRP как у взрослых, так и у детей (53-64).

Систематический обзор PRP I типа, включающий 15 пациентов, получавших инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб, показал полный ответ у 12/15 пациентов и частичный ответ у 2/15 пациентов. Только в одном случае улучшения не наблюдалось. Шесть пациентов получали анти-ФНО-альфа в качестве монотерапии, в то время как девять пациентов получали лечение в сочетании с ацитретином или метотрексатом (63).

В большинстве случаев ингибиторы ФНО-альфа использовались в качестве средств второй линии при рефрактерном PRP к традиционному системному лечению. В серии случаев из семи пациентов с рефрактерным началом у взрослых PRP доказал эффективность инфликсимаба (три пациента) и этанерцепта (пять пациентов), 5/7 пациентов получали комбинированную терапию низкими дозами ацитретина (0,2 мг/кг/сут).

У всех пациентов наблюдался значительный клиренс на 12-й неделе, и инфликсимаб был ассоциирован с более быстрым ответом, чем этанерцепт. Во время наблюдения только у пациента, страдающего PRP II типа, развился рецидив через 2 месяца после прекращения лечения (51).

В недавнем ретроспективном исследовании 40 пациентов с PRP, проведенном в центре третьего уровня, девять пациентов получали анти-ФНО-альфа-препараты с благоприятным ответом в течение 5-7 недель.

Несмотря на это, большинство из них получали начальную терапию другим системным препаратом (метотрексат, ацитретин или преднизон) (27).

В других сообщениях о случаях рефрактерного PRP, получавших адалимумаб, быстрая и стойкая ремиссия наблюдалась всего через 4 недели: после прекращения лечения не сообщалось о рецидивах (60-62).

У пациента, страдающего PRP I типа, получавшего адалимумаб и достигшего клинической ремиссии через 4 месяца, были обнаружены повышенные уровни мРНК TNF-альфа в пораженной и окружающей нормальной коже.

Этот вывод согласуется с наблюдаемой клинической ремиссией и поддерживает использование анти-ФНО-альфа для лечения PRP (64).

Ингибиторы IL-23 и IL-17 (устекинумаб и секукинумаб)

В нескольких отчетах о случаях описано применение устекинумаба при PRP I типа, рефрактерном к традиционной системной терапии или анти-ФНО-альфа-агентам (65-69).

Устекинумаб продемонстрировал выраженную и быструю эффективность в уменьшении признаков и симптомов заболевания, а также в долгосрочном контроле заболевания (69).

В недавней серии случаев у трех пациентов, страдающих рефрактерным PRP, был взят образец биопсии пораженной кожи, и была изучена экспрессия мРНК клеток, вырабатывающих врожденные провоспалительные и Т-клеточные цитокины.

Анализ экспрессии генов выявил увеличение цитокинов Т-хелперов (Th) 1 и, в частности, цитокинов Th17, таких как IL-17A, IL-22 и IL-23. У одного пациента уровни IL-17A в образцах пораженной кожи были измерены до и после лечения устекинумабом и снижены после улучшения состояния кожи.

Этот отчет о случае свидетельствует о роли оси IL-23/Th17 в PRP, предоставляя обоснование для таргетной терапии, нацеленной на этот путь в качестве варианта лечения рефрактерного PRP (53). Недавно было показано, что секукинумаб эффективен для лечения PRP в двух отчетах о случаях (70, 71).

В первом случае он был использован у пациента с PRP I типа, рефрактерным к ацитретину (70).

Во втором случае было предложено в качестве приемлемого варианта лечения рефрактерного PRP II типа, при этом улучшение эритемы и пальмоплантарной кератодермии наблюдалось через 2 недели лечения и не было рецидива после 6-месячного наблюдения (71).

Другие методы лечения

Недавний случай доказал эффективность апремиласта в лечении рефрактерного PRP: после 4 недель терапии пациент сообщил о значительном улучшении, а через 6 месяцев наблюдения у него/нее наблюдалось полное исчезновение кожных поражений (72).

Экстракорпоральная фотохимиотерапия также использовалась для лечения двух пациентов с эритродермическим PRP I типа в сочетании с системными ретиноидами и циклоспорином, с хорошими результатами (73). В другом отчете сообщалось, что случай PRP у взрослых II типа был успешно пролечен внутривенным иммуноглобулином (74).

Вывод

PRP-редкое воспалительное заболевание кожи, которое может оказать серьезное влияние на качество жизни пациентов, особенно в хронической и рефрактерной формах. Было испытано много терапевтических вариантов, но у нас нет стандартного протокола для лечения PRP.

Лечение рефрактерных форм остается сложной задачей. Биологические агенты, по-видимому, представляют собой новое эффективное лечение PRP, хотя следует провести многоцентровые рандомизированные клинические испытания, прежде чем рассматривать их в качестве варианта терапии первой линии.

Дальнейшее понимание патогенеза заболевания, возможно, позволит выявить некоторые клинические и фенотипические особенности различных форм PRP в качестве прогностических факторов, позволяющих сделать индивидуальный терапевтический выбор.



Management of refractory pityriasis rubra pilaris: challenges and solutions


Аннотация на английском языке:
Pityriasis rubra pilaris (PRP) is a rare chronic inflammatory papulosquamous skin disease. Its clinical presentation and evolution is very variable. The most frequent clinical features are follicular papules, progressing to yellow-orange erythroderma with round small areas of normal skin and the well-demarcated palmoplantar keratoderma. Actually, six different types of PRP have been described based on clinical characteristics, age of onset, and prognosis. The pathogenesis is still unknown, and treatment can be challenging. Available treatments are mainly based on case reports or case series of clinical experience because no controlled randomized trials have never been performed because of the rarity of the condition. Traditional systemic treatment consists in retinoids, which are actually considered as first-line therapy, but refractory cases that do not respond or relapse after drug interruption do exist. In recent years, numerous reports have demonstrated the efficacy of new agents such as biological drugs. This article is an overview on available therapeutic options, in particular for refractory forms of PRP.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.8 (16 votes)