Вход в систему

Лечение псориаза при беременности - обзор доказательств на сегодняшний день

Ferreira C, Azevedo A, Nogueira M, Torres T. Management of psoriasis in pregnancy – a review of the evidence to date.

Лечение псориаза при беременности - обзор доказательств на сегодняшний день


Феррейра К., Азеведо А., Ногейра М., Торрес Т., Университет Порту, Португалия

Введение

Псориаз является хроническим, воспалительным, системным заболеванием с типичными поражениями кожи. Это заболевание представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, в целом затрагивая около 2,5% населения. Псориаз связан с рядом сопутствующих заболеваний, включая псориатический артрит, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника и депрессию. Значительное физическое и психологическое бремя болезни оказывает негативное влияние на качество жизни пациента и потенциально на долгосрочную выживаемость.

Псориаз является иммуноопосредованным заболеванием, подверженным влиянию факторов окружающей среды и генетических факторов. Его патогенез включает как врожденный, так и адаптивный иммунный механизм с перепроизводством ряда цитокинов, таких как интерлейкины (IL) -1, 2, 6, 8, 12, 13, 17- 23, 36, интерферон (ИФН) -γ, α и фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-α). Иммунная ось IL-23 / IL-17 была идентифицирована как основной иммунный путь в иммунопатогенезе псориаза.

Лечение псориаза у беременных вызывает серьезные проблемы. При лечении псориаза во время беременности необходимо учитывать здоровье матери и плода. Цель данной статьи - рассмотреть влияние псориаза во время беременности, варианты лечения псориаза у беременных женщин и его ожидаемое влияние на мать и плод. Поиск статей в базе данных PubMed (до декабря 2019 года) осуществлялся по таким ключевым словам, как «псориаз», «беременность», «терапия». Списки ссылок этих статей были изучены для поиска других исследований, которые были сочтены актуальными и способствовали научной цели данного обзора, но не были найдены при поиске в базе данных.

Псориаз и беременност

Первые симптомы псориаза обычно возникают между вторым и четвертым десятилетиями жизни. Таким образом, начало заболевания совпадает с репродуктивными годами женщин, в связи с чем псориаз у беременных женщин не редкость.

Беременность влечет за собой уникальные проблемы для материнского организма, включая значительные эндокринные и иммунологические изменения. Течение псориаза во время беременности очень непредсказуемо. Большинство женщин при течении псориаза на фоне беременности испытывают улучшение, у других сохраняется стабильное состояние, но у части женщин  дерматоз обостряется.

Вызывает беспокойство влияние материнского псориаза на развитие плода. Исследования описали несколько неблагоприятных исходов для плода, таких как самопроизвольный аборт, недоношенность, макросомия, гипотрофия плода  и более высокая потребность в кесаревом сечении. Тем не менее, эти ассоциации были противоречивы и требуют дальнейших исследований.

Тяжелое заболевание может оказать негативное влияние как на мать, так и на плод. Это подчеркивает важность оценки рисков лечения или их отсутствия при псориазе во время беременности.

Лечение псориаза во время беременности

Общие вопросы

Первый триместр соответствует периоду беременности с наибольшей вероятностью лекарственной тератогенности. Тем не менее, даже когда пациенты лечатся препаратами с потенциальным тератогенным эффектом, приверженность супружеских пар к профилактике беременности значительно снижается.

Консультирование до беременности является вопросом первостепенной важности. Оно обеспечиваетт не только обучение, но и своевременное принятие решения о наиболее адекватном терапевтическом режиме с учетом возможности наступления беременности. Чтобы свести к минимуму риск возможных обострений во время беременности, псориаз до зачатия должен либо контролироваться, либо находиться в стадии ремиссии.

Во время беременности решение о лечении псориаза и выборе его вариантов требует тщательной проработки, поскольку необходимо учитывать здоровье как матери, так и плода. Цель состоит в том, чтобы достичь максимально возможного контроля над заболеванием. При выборе метода лечения следует учесть не только степень и тяжесть заболевания, но и влияние лечения на развитие плода. Даже с учетом этого и из-за очевидных этических ограничений проведения клинических испытаний на беременных женщинах имеются ограниченные данные по этому вопросу. Большая часть информации поступает от непреднамеренного воздействия на плод при лечении псориаза у женщин, не знавших о своей беременности. У беременных с легким псориазом или у тех, кто испытывает улучшение заболевания во время беременности, одним из вариантов может быть прекращение приема лекарств. Однако для беременных с тяжелым псориазом это может быть не лучшим выбором. Необходимо признать риски для беременности при любом виде лечения.

Опасения относительно использования лекарств во время беременности значительно усилились с 1960-х годов, когда начали встречаться случаи вредного воздействия на организм талидомида. Было проведено дальнейшее исследование лекарств с потенциальным тератогенным действием, и ответственные учреждения усилили контроль за использованием этих лекарств. Были представлены дополнительные данные об испытаниях на животных и людях, и для обобщения полученной информации в помощь врачам были созданы системы классификации.

Источник информации о безопасности лекарств во время беременности предоставлен Управлением по контролю за качеством продуктов и медикаментов США (FDA). Система информации о безопасности лекарств во время беременности, созданная Управлением по контролю за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) в 1979 году, была основана на классификации лекарств по пяти классам, обозначаемым в зависимости от степени риска буквами A, B, C, D и X (Таблица 1). Категоризация основана на исследованиях на животных и людях и использует данные, которые перевешивают риск неблагоприятного воздействия по сравнению с  потенциальными преимуществами препарата. Эта классификация по буквам была полезна в клинической практике в качестве замены маркеров распределения риска.

Таблица 1

Определения категории риска беременности в США (по FDA*).

A

Контролируемые клинические испытания на женщинах не показали риска для плода в первом триместре, и вероятность причинения вреда плоду представляется отдаленной

 

B

Исследования на животных не показали риска для плода, а контролируемые исследования на людях недоступны, или исследования на животных показали отрицательное влияние на плод, но контролируемые клинические испытания на беременных женщинах не смогли продемонстрировать риск для плода.

 

C

Исследования на животных показали тератогенный или эмбриоцидный эффект, но нет контролируемых клинических испытаний на женщинах, или нет исследований ни на животных, ни на людях.

 

D

У людей существуют положительные доказательства риска для плода, но преимущества в определенных ситуациях могут оправдывать использование препарата, несмотря на его риски (например, в ситуациях, угрожающих жизни, или в случаях, когда более безопасные лекарства нельзя использовать или они неэффективны для лечения серьезных заболеваний)

 

X

Исследования на животных или людях показали аномалии развития плода, или при исследованиях на людях есть доказательства риска для плода, или того и другого, и риск перевешивает любую возможную пользу

 

 

*FDA, Управление по контролю за продуктами и лекарствами.

 

Однако эта система классификации часто оказывалась запутанной, чрезмерно упрощенной и ограниченно отражающей имеющуюся информацию, основанную только на категориях,  что создавало ложные представления о препаратах. В связи с этим, в 2015 году FDA ввело новое правило лекарственной маркировки для беременности и лактации (ПМБЛ), которое заменяет систему оценки букв требованиями к маркировке в виде повествования, с целью поощрения дискуссии с пациентами о рисках и преимуществах лекарств и, таким образом, способствуя принятию взвешенного решения. Применение этой новой системы было поэтапно введено в существующие лекарственные препараты. Препараты, которые были одобрены после 30 июня 2015 года, должны были обязательно соответствовать новому ПМБЛ. Для этих препаратов не может быть назначена категория безопасности, т.к. вместо нее для каждого препарата используется индивидуальное краткое описание.

В 2008 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также предоставило руководство по оценке риска лекарств во время беременности и кормления грудью. Согласно этому руководству, лекарственное средство может быть классифицировано как не ответственное за 10-кратное увеличение общей заболеваемости пороками развития, если у 300 беременных женщин, подвергшихся в первом триместре воздействию препарата, в дальнейшем не наблюдается увеличения числа случаев пороков развития. Если наблюдаемый пул беременных женщин увеличивается до 1000, то можно прийти к выводу, что препарат не отвечает за двукратное или большее увеличение общей заболеваемости пороками развития. И наоборот, на основе уровня ассоциации препарата с неблагоприятными эффектами у беременных женщин, можно сделать вывод о предполагаемом или доказанном пороковом эффекте лекарственного средства, и эта информация должна быть промаркирована в соответствии с данным руководством. Доклиническая оценка и последующая маркировка должны основываться на всех имеющихся токсикологических (например, исследованиях репродуктивной токсичности) и фармакологических данных.

С появлением ПМБЛ в последнее время на рынке в настоящее время существуют терапевтические препараты, которые все еще подключены к предыдущей системе категоризации, наряду с другими лекарственными средствами, которые уже следуют новой системе, предоставленной ПМБЛ.

Принимая во внимание эти аспекты, в этом обзоре будет сделана ссылка на систему классификации FDA, если это применимо, а также на другие важные данные, существующие по применению каждого вида лечения, несмотря на ограниченные данные об испытаниях на людях для многих из рассмотренных лекарств. Затем будут предложены варианты лечения в зависимости от их профиля с точки зрения их неблагоприятного воздействия на беременность. Таблица 2 суммирует соответствующую информацию относительно различных терапевтических вариантов.

 

Таблица 2

 

Терапевтические варианты и ссответствующая информация об

их безопасности при лечении псориаза во время беременности.

 

Терапевтическиу вариант

Соответствующая информация

Топическая терапия

Увлажняющий крем

Хорошо переносятся без значительных побочных эффектов

Кортикостероиды

Нет причинно-следственной связи между топическими кортикостероидами всех потенций и риском развития подавляющего большинства патологий плода.

 

 

Вероятная связь между сильными и сверхсильными топическими кортикостероидами и низкой массой тела при рождении (высокий риск кумулятивного воздействия).

 

Ингибиторы кальциневрина (Такролимус)

Ограниченные данные. Необходимы дополнительные данные о местном применении этого препарата при беременности.

 

 

Местное применение ингибиторов кальциневрина слабо связано с системной абсорбцией.

 

Из системного кровообращения матери такролимус может проникать в кровообращение плода, вызывая низкий вес при рождении, недоношенность, преходящую неонатальную гиперкалиемию и дисфункцию почек.

 

Антралин/ дитранол

Ограниченные данные. Следует избегать.

Салициловая кислота

Ограниченные данные. Необходимо избегать.

 

При использовании ее применение должно быть ограничено (низкие и средние концентрации [<3%], избегать больших количеств (> 20 г в день), избегать использования при окклюзии.

 

Умеренные или более высокие количества могут быть системно поглощены с вредными последствиями для плода.

 

Аналоги витамина D (кальципотриол)

Ограниченные данные о людях.

 

Исследования на животных показывают более высокую частоту скелетных аномалий.

 

Системное всасывание может происходить с топическими аналогами витамина D. Хотя рекомендуемая топическая дозировка считается безопасной, требуется осторожность.

 

Топические ретиноиды (тазаротен)

Ограниченные данные о людях. Противопоказаны во время беременности до получения дополнительных данных.

 

Несмотря на незначительное системное всасывание, влияние на развитие плода у человека до сих пор неизвестно.

 

Каменноугольная смола

Ограниченные данные о людях. Следует избегайть в первом триместре. Использовать с осторожностью во втором и третьем триместрах.

 

Связь со спонтанными абортами, врожденными нарушениями и тератогенностью в исследованиях на животных.

 

Фототерапия

Узкополосная/ широкополосная УФ-B

Узкополосная УФ-В аномалий у плода и преждевременных родов не вызывала.

 

Широкополосная УФ-В является несколько менее эффективной альтернативой, но ее можно использоватьпри недоступности узкополосной УФ-В.

 

Существует обеспокоенность по поводу снижения уровня фолиевой кислоты в сыворотке при воздействии ультрафиолетового излучения. Этот дефицит повышает риск возникновения дефектов нервной трубки плода при  гипертермии, и поэтому следует избегать перегрева, особенно в течение первых 28 дней беременности. Во время этого лечения должны контролироваться уровни фолиевой кислоты, наряду с адекватными добавками витаминов.

Псорален+УФ-А (ПУВА)

Следует избегать.

 

В нескольких случаях сообщалось о преждевременных родах и аномалиях плода. Псорален имеет теоретический риск тератогенных и мутагенных эффектов из-за ингибирования синтеза ДНК и деления клеток.

 

Пероральная терапия

Метотрексат

Противопоказан во время беременности, с рекомендуемым периодом «вымывания» 3–6 месяцев, т.е. с отменой препарата не менее, чем за 3-6 месяцев до беременности.

 

Материнское воздействие, связанное с врожденными пороками развития, с врожденными дефектами в нескольких системах человеческого организма (например, желудочно-кишечной, сердечно-легочной и центральной нервной системах), а также с развитием синдрома метотрексата (задержка внутриутробного развития, недостаточное окостенение голеней, слаборазвитые надглазничные гребни, маленькие и низко посаженные уши, аномалии конечностей и задержка развития).

 

У животных исследования выявили связь между препаратом и нарушениями спермиогенеза (хромосомные модификации и изменения подвижности сперматозоидов). Согласно недавним исследованиям, у людей воздействие препарата на отца, по-видимому, не влияет на сперматогенез.

 

Ацитретин

Противопоказан при беременности. Рекомендуется прекратить за 2 года до зачатия ребенка.

Воздействие ацитретина на плод может привести к синдрому, называемому «эмбриопатия ретиноевой кислоты», который характеризуется пороками развития центральной нервной системы и структур тимуса, а также черепно-лицевыми и сердечными аномалиями.

 

Циклоспорин

Ограниченные данные о беременных с псориазом.

 

Связь с низкой массой тела при рождении и недоношенностью является результатом исследований, в которые были включены пациенты, перенесшие трансплантацию, имеющие более слабое состояние здоровья и использующие более высокие дозы препарата. Чтобы лучше понять влияние препарата на беременных пациенток с псориазом, необходимы дальнейшие исследования.

Циклоспорин может проникать через плацентарный гематоэнцефалический барьер и может достигать концентраций в кровообращении плода до 50% от концентрации в материнской плазме.

 

Апремиласт

Ограниченные данные о людях. Противопоказан при беременности.

 

У животных апремиласт дозозависимо вызывал аборты и рождение плодов с низкой массой тела..

 

Биологическая терапия (Ограниченные данные).

а) Ингибиторы ФНО-α

Несмотря на ограниченные имеющиеся данные, этот тип ингибирования представляется безопасным вариантом во время беременности.

 

Этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб

Несмотря на важность ФНО-α для эмбриогенеза и переноса антител против ФНО-α через плаценту, имеющиеся данные указывают на низкий риск тератогенных, эмбриотоксических или фетотоксических эффектов этих препаратов.

 

Примечание. Введение живых вакцин следует отложить до достижения возраста 6–12 месяцев.

 

Цетролизумаб пегол

Отсутствие позднего активного проникновения через плаценту из-за его уникальной структуры без Fc-части.

Имеющиеся данные не выявили явных признаков повреждения плода.

б) Ингибиторы ИЛ-12/23 (Устекинумаб)

Ограниченная и противоречивая информация о беременных женщинах (исследования показали увеличение числа самопроизвольных абортов). Следует избегать до тех пор, пока не появится больше данных о безопасности препарата у пациентов данного типа.

 

в) Ингибиторы IL-17 (секукинумаб, икекизумаб и бродалумаб) и ингибиторы IL-23 (гуселкумаб и тилдракизумаб)

Ограниченные данные о беременных женщинах. Следует избегать до тех пор, пока не появится больше данных о безопасности препарата у пациентов данного типа.

 

 

Топические методы лечения

 

Топические препараты являются первой линией терапии у беременных с псориазом. При разумном их использовании существенная системная абсорбция маловероятна. Следовательно, достаточно высокие системные уровни, способные оказывать неблагоприятное воздействие на плод, достигнуты не будут. Однако при передозировке риск тератогенности возрастает.

При ограниченном заболевании приоритетными должны быть смягчающие и увлажняющие средства, поскольку они хорошо переносятся без значительных неблагоприятных эффектов.

Топические кортикостероиды, при правильном использовании (с наименьшей необходимой эффективностью и разумным контролем продолжительности и объема применения), считаются безопасными для беременных женщин. FDA классифицирует топические кортикостероиды как категорию C. Хотя между топическими кортикостероидами всех потенций и риском развития большинства аномалий у плода причинно-следственной связи нет, установлено, что предпочтение следует отдавать топическим кортикостероидам слабой или умеренной потенции. В качестве топических кортикостероидов второй линии следует применять сильнодействующие или суперпотентные топические кортикостероиды. Как показывают современные данные, такой подход связан с существующим риском рождения плода с низким весом, особенно при больших количествах и длительных курсах высокопотентных топических стероидов. В этих случаях обязательной является тщательная акушерская помощь.

Местные ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус, иногда наносят на небольшие участки чувствительной кожи в крупных кожных складках и лице. Известно, что как у животных, так и у людей такролимус, присутствующий в системном кровообращении матери, может проникать в кровообращение плода и вызывает его замедление, снижение веса плода, недоношенность, преходящую неонатальную гиперкалиемию и почечную дисфункцию. Тем не менее, топические ингибиторы кальциневрина плохо проникают в кровоток и поэтому этот путь применения, как правило, безопасен. Требуются дополнительные данные о местном применении этого препарата у беременных. FDA классифицирует топические ингибиторы кальциневрина как категорию C.

Использование антралина (дитранола) в настоящее время не одобрено во время беременности, так как данных о его безопасном использовании у людей или животных недостаточно. FDA относит этот препарат к категории C, и его следует прекратить за 4 недели до зачатия.

Имеются также ограниченные данные относительно использования во время беременности салициловой кислоты. Салициловая кислота в концентрации до 25% может поглощаться системным кровообращением и может оказывать вредные воздействия на плод. Поэтому, если этого нельзя избежать, ее применение следует ограничить до 3%, а беременным следует избегать ее больших количеств (более 20 г в день), а также не использовать в виде окклюзии. FDA относит этот препарат при беременности к категории C.

Системное всасывание может происходить при использовании топических аналогов витамина D, таких как кальципотриол. Исследования на людях, сообщающие о тератогенном влиянии во время беременности отсутствуют. Однако существуют исследования на животных, у которых кальципотриол с более высокой частотой вызывает скелетные аномалии, такие как неполная оссификация фаланг передних конечностей и лобковых костей. Поэтому, хотя рекомендуемая местная доза считается безопасной, требуется осторожность, так как в настоящее время нет данных о воздействии на человека. FDA классифицирует кальципотриол как категорию С

Тазаротен, местный ретиноид, обладает незначительным системным всасыванием. Тем не менее, его риск для развивающегося плода до сих пор неизвестен из-за ограниченных данных у людей. Современные рекомендации заключаются в том, что его применение противопоказано во время беременности, пока не будет доступно больше данных. FDA относит этот препарат при беременности к категории X.

Наконец, сообщается, что каменноугольная смола связана с самопроизвольными абортами, врожденными расстройствами и тератогенностью в исследованиях на животных и в отчетах о случаях. Таким образом, хотя исследований, связывающих препарат с тератогенными эффектами у людей, недостаточно, каменноугольная смола не должна применяться в первом триместре. Применение препарата во втором и третьем триместрах должно быть ограничено короткими курсами (3–4 недели). Для данного препарата не существует категории беременности FDA.

Фототерапия

Узкополосная / широкополосная УФБ

Для лечения псориаза средней и тяжелой степени одной местной терапии может быть недостаточно. Узкополосная УФБ (NB-UVB) считается терапией первой линии, когда требуется системный подход. Эта терапия не имеет категории беременности FDA, но была успешно использована во время беременности. При узкополосная УФБ никакие аномалии плода или преждевременные роды выявлены не были. Однако при воздействии ультрафиолетового излучения существуют опасения относительно снижения уровня фолатов в сыворотке. Этот дефицит увеличивает риск дефектов нервной трубки плода, что связано с гипертермией, и поэтому следует избегать перегрева, особенно в течение первых 28 дней беременности. Во время такого лечения наряду с адекватным добавлением витаминов следует мониторировать уровень фолиевой кислоты.

Широкополосная УФБ является несколько менее эффективной альтернативой, но ее можно использовать при недоступности узкополосной УФБ.

Псорален плюс УФА

Безопасность псоралена + УФА (ПУВА) для беременных женщин еще полностью не выяснена, за исключением нескольких случаев преждевременных родов и аномалий плода. Этот метод включен FDA в категорию C. Псорален, который перорально назначается пациентам повышает чувствительность кожи к УФA и теоретически имеет риск тератогенных и мутагенных эффектов, связанных с синтезом ДНК и ингибированием клеточного деления. По этой причине следует избегать ПУВА во время беременности.

Оральная системная терапия

Метотрексат

FDA классифицирует метотрексат как категорию X. Он абсолютно противопоказан во время беременности или при планировании беременности, так как было доказано, что этот препарат является абортивным, тератогенным и мутагенным. Прекращение применения метотрексата рекомендуется за 3–6 месяцев до зачатия, поскольку рекомендуется период «вымывания».

Исследования, проведенные на животных, показали, что метотрексат может вызывать нарушения в спермиогенезе, такие как модификации хромосом и подвижность сперматозоидов. Эти данные привели к появлению рекомендации о прекращении приема препарата у мужчин за 3 месяца до зачатия. Однако на людях имеющиеся данные, по-видимому, демонстрируют отсутствие влияния препарата на сперматогенез. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять влияние препарата на мужчин и исходы беременности.

Воздействие метотрексата, принимаемого матерью, связано с врожденными пороками развития, с врожденными дефектами в нескольких системах плода (то есть в желудочно-кишечной, сердечно-легочной и центральной нервной системах), которые могут даже объединяться в синдром метотрексата. Этот синдром характеризуется задержкой внутриутробного развития, недостаточным окостенением голеней, недоразвитыми надглазничными выступами, маленькими и низко посаженными ушами, аномалиями конечностей и задержкой развития.

Ацитретин

Тератогенный риск применения во время беременности такого ретиноида второго поколения, как ацитретин, считается очень высоким, главным образом в течение первого триместра беременности, периода высокого риска самопроизвольного аборта или врожденных пороков развития. На основании исследований на животных и людях этот препарат причислен к категории X FDA. Он противопоказан к применению у детородных женщин.

Воздействие ацитретина на плод может привести к синдрому, называемому «эмбриопатия ретиноевой кислоты», который характеризуется пороками развития центральной нервной системы и структур тимуса, а также черепно-лицевыми и сердечными аномалиями. Прием ацитретина рекомендуется прекратить за 2 года до зачатия ребенка. Таким образом, ацитретин является неприемлемой терапией для большинства женщин, планирующих беременность.

Циклоспорин

Циклоспорин, иммунодепрессант, может проникать через плацентарный барьер и может достигать концентраций в кровообращении плода до 50% от концентрации в плазме крови матери. Вопреки ожиданиям, нет никаких сообщений о тератогенных эффектах у людей, и результаты показывают, что препарат имеет частоту врожденных аномалий и потери плода, аналогичные таковой в общей популяции. По этой причине, циклоспорин рассматривается FDA как категория C.

Тем не менее, существует мало исследований среди беременных с псориазом. Большая часть информации поступает от пациентов, которым требуется трансплантация. Поскольку у реципиентов трансплантатов использовались более высокие дозы циклоспорина, чем у пациентов с псориазом, более низкие дозы при псориазе  не могут быть связаны с низкой массой тела при рождении и недоношенностью, наблюдавшимися при высоких дозах циклоспорина. Чтобы лучше понять влияние препарата на беременных с псориазом, необходимы дальнейшие исследования.

Апремиласт

В настоящее время отсутствуют данные о применении апремиласта во время беременности, небольшой молекулы, которая избирательно ингибирует фосфодиэстеразу-4. Однако у животных этот препарат привел к дозозависимым эффектам в виде абортов и рождения потомства с низкой массой тела. В настоящее время апремиласт противопоказан при беременности и отнесен FDA к категории C. 

Биологическая терапия

Из-за их состояния и основных этических принципов беременные с псориазом обычно исключаются из клинических испытаний. Таким образом, существует очевидный недостаток в крупных и контролируемых исследованиях, касающихся ингибиторов ФНО-α и новых биологических агентов, таких как ингибитор IL-12/23 (устекинумаб), ингибиторы IL-17 (секукинумаб, икэкизумаб, бродалумаб) и IL-23. ингибиторы (тильдракизумаб и гуселкумаб).

Большинство моноклональных биологических агентов ведут себя как материнские антитела, но они неодинаково проникают через плаценту. При выборе биологической терапии во время беременности следует учитывать, что иммуносупрессия может быть вызвана как у матери, так и у плода. На ранних сроках беременности также следует учитывать возможность тератогенности и пороков развития плода. Особенно для плода следует иметь в виду не только возможность иммуносупрессии, но и возможное влияние на развитие иммунной системы, критическим периодом для которой считается период с третьего триместра до 6 месяцев.

Большинство данных о биологической терапии поступают от животных, небольших ретроспективных исследований, сообщений о случаях или из реестров наблюдений, указывающих результаты лечения беременных женщин биологическими препаратами. Несмотря на риск предвзятости  этих реестров и отсутствие хорошо контролируемых клинических исследований, все большее количество литературы свидетельствует о том, что биологические препараты могут быть использованы для лечения псориаза во время беременности.

Ингибиторы ФНО-α

Ингибиторы ФНО-α являются биологическими агентами, наиболее часто используемыми для лечения иммуноопосредованных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника. Большинство данных об их использовании во время беременности поступают из литературы по ревматологии и гастроэнтерологии.

Материнские IgG-антитела могут проникать через плаценту путем простой диффузии. Однако активный транспорт этих иммуноглобулинов может быть установлен через Fc-рецепторы на синцитиотрофобласте, который формируется во втором триместре беременности и быстро нарастает в течение третьего триместра.

Перенос анти-ФНО-α антител через плаценту происходит посредством связывания между Fc-областью и Fc-рецептором новорожденного. Таким образом, существуют потенциальные последствия для плода или новорожденного.

Были опубликованы противоречивые данные об использовании анти-ФНО-α препаратов, но доступ к данной  информации все еще ограничен.

ФНО-α может помочь предотвратить структурные аномалии во время эмбриогенеза. Очевидно, что эта концепция вызывала озабоченность по поводу воздействия ингибиторов ФНО-α на плод. Однако, при применении этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба не было обнаружено существенных различий в количестве выкидышей, живорожденных или врожденных дефектов по сравнению с общей популяцией. Таким образом, FDA считает эти препараты категорией беременности B.

При непреднамеренном воздействии этанерцепта и инфликсимаба риск для беременности расценен как низкий, по крайней мере, с момента зачатия до второго триместра беременности, а адалимумаб не имеет данных, указывающих на тератогенный, эмбриотоксический или фетотоксический эффекты.

Одна из важнейших проблем заключается в том, что живые вакцины, такие как MMR (против кори, эпидемического паротита и краснухи), оральная от  полиомиелита, от ротавируса и БЦЖ, должны применяться с особой осторожностью у новорожденных, родившихся от беременных, подвергшихся воздействию анти-ФНО-α препаратов. Зарегистрирован смертельный случай ребенка с диссеминацией инфекции после введения БЦЖ в возрасте 3 месяцев, мать которого во время беременности получала инфликсимаб. В настоящее время рекомендуется отложить введение живых вакцины до достижения ребенком возраста 6–12 месяцев. Цертолизумаб пегол (ЦП) является самым последним анти-ФНО-α препаратом, получившим одобрение в Европе и США для лечения псориаза и псориатического артрита. Благодаря своей уникальной структуре без Fc-фрагмента, которая отличает ЦП от других анти-ФНО, содержащих этот фрагмент, этот препарат лишен способности проникать в плод через плаценту. Фактически, данные о беременностях с воздействием ЦП не выявили явных признаков повреждения плода. Это можно объяснить тем, что IgG является единственным антителом, способным проникать через плацентарный барьер с помощью определенного его фрагмента Fc. Лишенная этого фрагмента молекула ЦП будет вызывать более низкое воздействие на плод по сравнению с другими анти-ФНО-α, так как не способна преодолевать плацентарный барьер без фрагмента Fc.

Clowse и его коллеги обновили базу данных по фармаконадзору результатов беременности для женщин, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями. Хотя это исследование не было конкретно посвящено псориазу, оно включает самую последнюю и самую большую группу беременных женщин, подвергшихся воздействию анти-ФНО-α препаратов. Результаты по использованию ЦП, показали, что подавляющее большинство составляли живорожденные (85,3%) без признаков тератогенных эффектов и без повышения риска смерти плода по сравнению с общей популяцией. Большинство из этих беременностей подвергались ЦП в течение первого триместра, и было обнаружено, что они не имеют какой-либо связи с основными врожденными пороками развития. Эта информация соответствует другим проспективным исследованиям.

В проспективном исследовании, названном CRIB, оценивалось воздействие ЦП на беременных женщин в третьем триместре и был сделан вывод о том, что плацентарная передача ЦП всем детям была минимальной.

Хотя необходимы дальнейшие исследования, ЦП представляется безопасным для беременных препаратом, способным обеспечить необходимый контроль активности псориаза.

Ингибиторы ИЛ-12/23

Устекинумаб действует, блокируя действие как ИЛ-12, так и ИЛ-23 посредством ингибирования их общей субъединицы рецептора p-40. Устекинумаб может проникать в плод в низких концентрациях до конца второго или даже в начале третьего триместра.

Исследования на животных сообщают об отсутствии побочных эффектов для плода или потомства после воздействия устекинумаба. Однако существуют ограниченные и противоречивые данные о людях. В нескольких исследованиях с беременными женщинами сообщалось об увеличении числа спонтанных абортов.

Этот препарат рассматривается как категория B FDA. Однако, поскольку данные о его применении во время беременности ограничены, на данный момент следует избегать использования устекинумаба. Поскольку средний период полувыведения составляет 21 день, период вымывания (время от  прекращения приема препарата до наступления зачатия) для устекинумаба составляет 105 дней (15 недель).

Ингибиторы IL-17 и IL-23

Секукинумаб (категория беременности B FDA) и икекизумаб (категория FDA пока не определена) нацелены на IL-17A, в то время как бродалумаб нацелен на IL-17RA (категория FDA пока не определена). Гуселкумаб и тилдракизумаб являются селективными ингибиторами IL-23 (категория FDA пока не определена).

На сегодняшний день практически нет данных о безопасности применения этих препаратов у беременных женщин.

Глобальная база данных по безопасности Novartis позволила проанализировать результаты беременностей с воздействием секукинумаба у матери или отца (из клинического испытания или послепродажного наблюдения). Было зарегистрировано 292 беременности и не было выявлено никаких сигналов опасности в отношении спонтанных абортов или врожденных пороков развития. Аналогичным образом, результаты 58 беременностей, подвергшихся воздействию иксекизумаба, не показали различий по сравнению с общей популяцией. Однако, учитывая сравнительно малое количество применений этих препаратов на сегодняшний день, следует избегать их использования во время беременности.

Обсуждение

Беременность у женщины с псориазом вызывает обеспокоенность по поводу влияния материнского псориаза на развитие плода, влияния лекарственной терапии на здоровье плода и влияния беременности на тяжесть псориаза. У большинства женщин заболевание улучшается, но симптомы могут обостряться.

Учитывая текущую литературу, среди вариантов лечения псориаза при легком течении псориаза во время беременности предпочтение следует отдавать топической, а не системной терапии. Следует широко использовать смягчающие и увлажняющие средства. Топические кортикостероиды - терапия первой линии. У беременных с псориазом средней и тяжелой степени терапией первой линии является узкополосная фототерапия (NV-UVB).  Беременным, у которых неэффективны местная терапия и фототерапия, для достижения контроля над заболеванием может потребоваться системная терапия. Ингибиторы ФНО-α, по-видимому, являются наилучшими вариантами, учитывая растущее доказательство отсутствия тератогенного, эмбриотоксического или фетотоксического действия этих препаратов. Цетролизумаб пегол (ЦП), вероятно, является самым безопасным выбором, учитывая отсутствие или минимальное его проникновение в плод через плаценту по сравнению с другими анти-ФНО-α препаратами.

Несмотря на недавние данные, свидетельствующие о том, что у беременных, подвергающихся воздействию секукинумаба и икэкизумаба, нет признаков опасности, следует избегать применения этих препаратов до получения дополнительной информации.

Из-за этических ограничений, препятствующих проведению клинических исследований у данного типа пациенток,  существует недостаток данных о влиянии различных вариантов лечения во время беременности, что не позволяет делать выводы о том, какими будут наиболее безопасные  методы лечения псориаза у беременных женщин. 

Будущие более крупные клинические испытания или даже реальная информация, полученная с помощью небольших исследований и сообщений о случаях, касающихся детородных женщин, будут чрезвычайно важны, особенно данные, касающиеся использования биологических агентов, в настоящее время приобретающих все большее значение в арсенале псориаза.

Вывод

Женщины с псориазом должны планировать беременность на период ремиссии или период, когда они не принимают лекарств или принимают минимально эффективную дозу препарата, обладающего наилучшим профилем безопасности для плода. Такая ситуация часто нереалистична, и для беременных с псориазом существует необходимость в эффективном и безопасном варианте лечения. Принимая во внимание современную литературу, при неэффективности местной терапии и фототерапии, у беременных с псориазом можно рассмотреть системную терапию анти-ФНО-α препаратами, при этом цетролизумаб пегол (ЦП) позиционирует себя как наиболее безопасный вариант, учитывая отсутствие или минимальное трансплацентарное проникновение этого препарата в плод. Недавние результаты, касающиеся ЦП, могут удовлетворить потребность в системном препарате для женщин фертильного возраста с псориазом, не беспокоясь о неблагоприятных исходах для плода. Будущие исследования будут чрезвычайно важны для дальнейших выводов о влиянии различных вариантов терапии на лечение псориаза во время беременности.



Management of psoriasis in pregnancy – a review of the evidence to date


Аннотация на английском языке:

The onset of psoriasis collides with women’s reproductive timeframe, and pregnancy brings challenges to its treatment. Indeed, the health of both mother and foetus must be considered. When choosing to treat pregnant women affected by psoriasis with pharmacological therapy, it is important to be aware of all possible options and their repercussions. Although there are several pharmacological therapies available, pregnancy brings ethical concerns and any pharmacological approach must be well thought out. The data available in humans are limited, and further investigation on this matter is needed. Within biological therapies, certolizumab pegol has recently been identified as a promising approach during pregnancy because it has been shown to have no late active placental transfer and no clear signs of foetal harm. This article aims to review the impact of psoriasis during pregnancy, how the disease can be managed pharmacologically during this period according to the available armamentarium, and the possible effects of the therapeutic options for the mother and the foetus.



Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.9 (13 votes)