1. Введение

Целиакия (Ц) - это аутоиммунное заболевание, возникающее у генетически предрасположенных людей, у которых развивается иммунная реакция на глютен [1].

 Ц в первую очередь поражает тонкий кишечник. Однако клиническая картина может характеризоваться как кишечными, так и внекишечными проявлениями. Частота встречаемости Ц составляет до 1% в большинстве популяций. Генетические факторы играют важную роль в патогенезе Ц.

Почти все пациенты с Ц обладают человеческими лейкоцитарными антигенами II класса (HLA) -DQ2 и -DQ8, или их вариантами. Однако до 40% людей европейского и азиатского происхождения являются носителями этих генов, что указывает на то, что экспрессия этих молекул необходима, но недостаточна для развития заболевания [2].

Иммунный ответ кишечника на глютен проявляется в двух местах: собственная пластинка слизистой оболочки (lamina propria) и эпителий [3].

Как lamina propria (адаптивный), так и интраэпителиальный (врожденный) иммунные ответы необходимы для возникновения патологического поражения при целиакии, но как эти два процесса взаимодействуют, не ясно [1].

Проявления Ц сместились от исторически классических педиатрических симптомов мальабсорбции в детстве к неспецифическим симптомам, которые могут присутствовать и во взрослом возрасте. Классические симптомы включают потерю веса, хроническую диарею и задержку развития.

Неспецифические симптомы встречаются чаще и включают гастроинтестинальные проявления, такие как вздутие живота, боли в животе, запоры, а также внекишечные проявления, такие как остеопороз, головная боль, дефицит железа и хроническая усталость [4,5].

В последние годы все большее значение среди внекишечных проявлений Ц приобретают кожные заболевания [4].

 Цель данного обзора - обобщить информацию о связи между кожными заболеваниями и Ц. Для этого в марте 2019 года был проведен поиск в базе данных PubMed/Medline с использованием следующих терминов: "целиакия" и "кожа", "пузырчастые (везикулобуллёзные) заболевания", "кожная сыпь", "пемфигус", а также другие кожные заболевания.

Таким образом, было найдено 7923 статьи, из которых было отобрано 100, как показано на рисунке 1. Кроме того, исследования были оценены с помощью Оксфордского центра доказательной медицины 2011 года, и каждой ассоциации был присвоен уровень доказательности [6].

 Присвоенные уровни доказательности обсуждались между членами группы до достижения консенсуса (Таблица 1).

Таблица 1. Уровень доказательности связи между целиакией и кожными заболеваниями.

2. Буллезные (пузырные) заболевания

Пузырные заболевания характеризуются образованием булл (пузырь), везикул и эрозий на поверхности кожи. Среди них пемфигус, герпетиформный дерматит и линейный IgA буллезный дерматоз могут быть связаны с Ц.

2.1. Пузырчатка

Пузырчатка - это группа аутоиммунных заболеваний, характеризующихся образованием вялых булл и эрозий на слизистых и коже [7].

 В 2014 году сообщалось об ассоциации между пемфигусом, эпилепсией и СД [8].

 В различных случаях пемфигус ассоциируется с положительными маркерами CD в крови, в частности с антиглиадиновыми (AGA) и антиэндомизиевыми (EMA) антителами IgA [8,9].

 В этом случае назначение безглютеновой диеты (БГД) может привести к исчезновению пемфигуса [9].

2.2. Герпетиформный дерматит

Герпетиформный дерматит (ГД) или болезнь Дюринга-Брока - это воспалительное заболевание кожи, характеризующееся хроническим рецидивирующим течением и типичными гистопатологическими и иммунопатологическими результатами. Она проявляется в виде симметричных, сгруппированных полиморфных высыпаний, состоящих из эритемы, уртикарных бляшек и папул на разгибательных поверхностях локтей, коленей, плеч, ягодиц, крестцовой области, шеи, лица и волосистой части головы.

Герпетиформные везикулы могут возникать позже и часто сразу же экскориируются, что приводит к образованию эрозий, папул с корочками или участков поствоспалительной дисхромии. Петехиальные или экхимозные высыпания могут возникать в ладонно-подошвенных зонах и чаще наблюдаются у детей. 

Герпетиформный дерматит (ГД) является наиболее распространенным внекишечным проявлением Ц в >85% случаев, и его состояние значительно улучшается при соблюдении безглютеновой диеты (GFD). Фактически, ГД и Ц имеют одинаковые гаплотипы HLA, DQ2 и DQ8 [10].

Различные авторы показали снижение заболеваемости ГД при одновременном быстром росте заболеваемости Ц. Это соответствует гипотезе о том, что субклинический, недиагностированный Ц является предпосылкой для развития ГД [11].

Более того, у пациентов с ГД повышены уровни антител IgA против трансглутаминазы как TG2, так и TG3, которые являются наиболее чувствительными и специфичными антителами, подлежащими тестированию у пациентов с подозрением на ГД [12].

 В настоящее время обоснованной является гипотеза о том, что иммунный патогенез ГД начинается со скрытой Ц в кишечнике с реакцией аутоантител TG2, а возможно, и TG3, и развивается в иммунный комплекс с отложением высокоавидных IgA TG3 антител вместе с ферментом TG3 в папиллярной дерме.

По-видимому, это связано с наличием активного фермента TG3 в агрегатах, что приводит к ковалентному сшиванию комплекса с дермальными структурами [13].

Биопсия тонкого кишечника показывает типичные изменения Ц почти у всех этих пациентов, включая: частичную или полную атрофию ворсинок, удлиненные крипты, уменьшенное соотношение ворсинок и крипт, увеличенный митотический индекс в криптах, увеличенную плотность интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ), увеличенный митотический индекс ИЭЛ, инфильтрацию плазматических клеток, лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов и базофилов в собственной пластинке слизистой оболочки [14].

Гистология ГД характеризуется субэпидермальными везикулами и пузырями, связанными со скоплением нейтрофилов на вершине дермальных сосочков. Иногда в воспалительном инфильтрате можно обнаружить эозинофилы, что затрудняет дифференциальную диагностику с буллезным пемфигоидом.

Гистопатология ГД не является диагностической, как и других буллезных заболеваний, включая линейный IgA-дерматоз и приобретенный эпидермолиз (epidermolysis bullosa acquisita), которые могут демонстрировать схожие гистологические результаты [10].

 Важно получить фрагмент кожи вблизи везикулы для гистопатологического анализа, чтобы выявить нейтрофильные микроабсцессы. Нейтрофилы и эозинофилы на вершине дермальных сосочков могут образовывать микроабсцессы Пьерара, которые типичны для этого дерматоза, но не патогномоничны.

Гистология прямой иммунофлюоресценции пораженной периплезиальной кожи является золотым стандартом для подтверждения диагноза. Она показывает отложение IgA1 в гранулярном виде в светлой пластинке   базальной мембраны (lamina lucida).

Отложения IgA в виде линейного рисунка встречаются менее чем в 5% случаев. Непрямая иммунофлюоресценция может быть использована для оценки наличия аутоантител и циркулирующих антиглиадиновых, антиэндомизиальных, антиретикулиновых IgA и антиэпидермальных трансглутаминазных антител (анти-ТТГ) [15].

 Лечением первого выбора при ГД является строгая, пожизненная безглютеновая диета GFD, которая может привести к разрешению кожных и желудочно-кишечных проявлений с облегчением зуда и чувства жжения при везикулезно-эритематозно-папулезной форме.

Однако в первый месяц после постановки диагноза или в воспалительной фазе заболевания, когда одной только безглютеновой диеты недостаточно для устранения кожных проявлений, можно использовать несколько препаратов, включая дапсон, стероиды или сульфоны [10,15].

2.3. Линейный IgA буллезный дерматоз

Линейный IgA буллезный дерматоз (LABD) - это редкий дерматоз, характеризующийся мелкими везикулами и эритематозными папулами. Почти всегда присутствует зуд с острым или постепенным началом. До 24% пациентов, страдающих LABD, также имеют энтеропатию с чувствительностью к глютену, и они реагируют на GFD [16].

LABD и CD часто имеют один и тот же гаплотип HLA (т.е. A1, B8, DR3). Хотя в литературе было найдено очень мало случаев, некоторые авторы предположили ассоциацию между ЛАБД и чувствительностью к глютену [16].

3. Крапивница

Крапивница характеризуется интенсивной зудящей, приподнятой над уровнем кожи сыпью, с отеком или без отека более глубоких слоев кожи.

Обычно она проходит самостоятельно, но может быть хронической. Хроническая крапивница (ХК) определяется повторяющимися эпизодами, возникающими не менее двух раз в неделю в течение 6 недель [17].

Связь между Ц и ХК широко обсуждается. Ludvigsson и соавторы изучили связь между Ц и крапивницей у 28 900 пациентов с Ц, подтвержденной биопсией: у 453 пациентов с Ц и без предыдущего диагноза крапивницы развивалась крапивница, а у 79 из этих 453 пациентов была ХК. Это подтверждает, что Ц ассоциируется с крапивницей, особенно в хронической форме [17].

 Было показано, что ХК имеет генетическую ассоциацию с аллелями HLA-DQ8 человеческого лейкоцитарного антигена. Интересно, что HLAD-Q8 имеет ассоциацию с Ц [18].

 Было показано, что при ХК существуют аутоантитела IgG, которые неадекватно активируют тучные клетки. Воспалительная реакция, возникающая при Ц, вероятно, активирует клетки, вырабатывающие аутоантитела IgG при ХК. Также было показано, что у пациентов, страдающих Ц и крапивницей, безглютеновая диета приводит к полной ремиссии крапивницы [19].

4. Наследственный ангионевротический отек

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, обусловленное дефицитом ингибитора C1-эстеразы, который приводит к избыточной выработке брадикинина, вызывая повышение проницаемости сосудов. Оно характеризуется рецидивирующими, выраженными и диффузными отеками подкожных и подслизистых тканей, болезненными приступами в животе и отеком гортани с обструкцией дыхательных путей.

Симптомы при НАО могут быть опосредованы активацией системы комплемента, а последние клинические данные указывают на то, что основным медиатором ангионевротического отека является брадикинин [20].

 Терапия состоит в основном из концентрата ингибитора С1-эстеразы и свежезамороженной плазмы [20].

 О связи между Ц и наследственным ангионевротическим отеком впервые сообщили Farkas и соавторы [21].

 Активация путей системы комплемента играет важную роль в патогенезе Ц и НАО. Потребление глютена может стимулировать активность комплемента, а для НАО характерна активация классического пути комплемента [22].

 Скрининг пациентов с наследственным ангионевротическим отеком на наличие Ц оправдан, если абдоминальные приступы или неврологические симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение. Тестирование на комплемент рекомендуется в тех случаях, когда абдоминальные симптомы сохраняются, несмотря на гистологическую и серологическую ремиссию глютенчувствительной энтеропатии после введения безглютеновой диеты [22].

5. Атопический дерматит

Атопический дерматит (АД) - это хроническое воспалительное заболевание кожи, связанное с гетерогенной группой симптомов и признаков. Кожные признаки и симптомы включают эритему, лихенификацию, узелки пруриго и зуд.

АД страдают 40 миллионов человек во всем мире, и его распространенность продолжает расти. Примечательно, что АД чаще встречается у детей в возрасте до пяти лет и снижается в зрелом возрасте.

Начало АД происходит преимущественно в детском возрасте и, как полагают, предшествует аллергическим расстройствам, опосредованным сенсибилизацией IgE к антигенам окружающей среды у пациентов, страдающих атопической триадой, а также АД, астмой и аллергическим риноконъюнктивитом.

Сложное взаимодействие генетики, факторов окружающей среды, изменений микробиоты, дефицита кожного барьера, иммунологических нарушений и, возможно, аутоиммунитета, способствует развитию этого кожного заболевания [23].

 АД также было связано с Ц. Ress и соавт. проанализировали распространенность Ц у детей с БА по сравнению с общей педиатрической популяцией и выявили четырехкратное увеличение риска развития Ц у пациентов с БА (ОШ (отношение шансов), 4,18; 95% ДИ(доверительный интервал), 1,12-15,64).

Эта связь может быть объяснена, учитывая общие цитокиновые пути между этими двумя заболеваниями, и скрининг Ц у пациентов с БА должен быть рассмотрен для предотвращения долгосрочных осложнений Ц [24].

6. Кожный васкулит

Васкулит - это воспалительный процесс, поражающий стенку сосуда и приводящий к ее повреждению или разрушению с последующими ишемическими и геморрагическими явлениями.

Кожный васкулит обычно характеризуется петехиями, пальпируемой пурпурой и инфильтрированной эритемой, указывающими на поверхностный кожный васкулит мелких сосудов, или реже узловатой эритемой, глубокими язвами, ретикулярной асфиксией (livedo racemosa) и гангреной, указывающими на глубокий кожный или подкожный васкулит мышечных сосудов [25].

 Золотым стандартом диагностики кожного васкулита является биопсия кожи, взятая из самого раннего, наиболее симптоматичного, красноватого или пурпурного очага поражения. Связь между Ц и кожным васкулитом была описана в нескольких отчетах [19].

 Лейкоцитокластический васкулит (ЛВ), также известный как васкулит гиперчувствительности, является васкулитом мелких сосудов, и считается, что он возникает в результате отложения циркулирующих иммунных комплексов в стенках сосудов, особенно в дермальных посткапиллярных венулах, активируя путь комплемента.

ЛВ обычно ограничивается кожей и может проявляться в виде пальпируемой пурпуры, макулопапулезной сыпи, булл, папул, узелков или язв [26].

 Мейерс и др. сообщили о случае молодой женщины, страдающей неконтролируемой Ц, у которой наблюдалась кожная ЛВ с ремиссией поражений кожи после лечения безглютеновой диетой.

Сосуществование этих двух явлений может быть связано с повышенной проницаемостью кишечника. Экзогенные антигены могут проникать в поврежденную слизистую оболочку при Ц в больших количествах, чем в норме. Это может объяснить повышенный титр антител к глютеновой фракции.

Более того, циркулирующие иммунные комплексы подробно описаны при Ц. Они, вероятно, возникают из-за нарушения фагоцитарной функции системы ретикулярного эндотелия и впоследствии откладываются в коже [27,28].

 Лечение безглютеновой диетой может улучшить поражение кожи в случаях, связанных с Ц [28].

7. Узловатая эритема

Узловатая эритема (УЭ) является наиболее распространенной формой панникулита. Она классически проявляется в виде болезненных, при пальпации - теплых, эритематозных подкожных узелков на двусторонних претибиальных областях. Хотя он может встречаться у обоих полов и в любом возрасте, он поражает преимущественно молодых женщин [29].

 С 1991 года трижды сообщалось об УЭ, ассоциированной с Ц. Было высказано предположение, что повышенная проницаемость кишечника для различных антигенов может провоцировать реакцию гиперчувствительности кожи [30].

 Как правило, УЭ проходит в течение 8 недель, но как активное заболевание может длиться до 18 недель и даже дольше, если антигенный фактор сохраняется. Кроме того, в литературе сообщалось, что Ц может сосуществовать с саркоидозом, который является распространенной причиной УЭ [31].

 УЭ, связанная с Ц, может встречаться гораздо чаще, чем предполагается. Все пациенты с рецидивирующей или персистирующей УЭ неизвестного происхождения должны быть обследованы на предмет наличия основного заболевания и Ц.

8. Стойкая возвышенная эритема

Стойкая возвышенная эритема (Erythema elevatum diutinum, СВЭ) - это редкое, хроническое и поддающееся лечению заболевание кожи. Этиология заболевания неизвестна, но предполагается, что оно связано с высоким уровнем циркулирующих антител, образующихся в ответ на повторную инфекцию.

Оно имеет множество гистологических особенностей и часто ассоциируется с несколькими системными заболеваниями [32].

 СВЭ рассматривается как вариант лейкоцитокластического васкулита, клинически проявляющегося в виде бессимптомных или болезненных эритематозных папул, бляшек или узелков, которые обычно симметрично расположены на разгибательных поверхностях конечностей. Он редко сопровождается системными признаками, кроме артрита [32].

 Rodriguez-Serna et al. впервые описали связь между Ц и СВЭ у 11-летней девочки, считая это не случайным совпадением. С началом безглютеновой диеты кожные поражения исчезли, а уровень антиглиадиновых антител пришел в норму. Оба заболевания имеют иммунную основу, в которой важную роль играет повышение уровня IgA [33].

 Патогенез СВЭ характеризуется отложением иммунных комплексов, что приводит к активации комплемента, нейтрофильной инфильтрации и высвобождению разрушительных ферментов [32].

 Tasanen и другие описали наличие гранулированных отложений IgA и C3 на дерма-эпидермальных переходах в пораженной коже пациента, у которого наблюдались СВЭ и Ц [34].

 Поэтому важно оценить наличие Ц у пациентов с СВЭ.

9. Некролитическая мигрирующая эритема

Некролитическая мигрирующая эритема (НМЭ) - это аббревиатура, впервые использованная Уилкинсоном для описания характерной кожной патологии, связанной с глюкагономой. Она проявляется высыпаниями с красными пятнами, неровными краями и везикулами, которые могут быть неповрежденными или сопровождаться эрозиями с корками.

Чаще всего поражается кожа вокруг губ и кожа верхних конечностей, реже - нижних конечностей, живота, паха, промежности и ягодиц. Пораженные участки могут выглядеть сухими или потрескавшимися. Первоначально поражение может усугубляться при давлении или травме. Фазы развития поражения наблюдаются синхронно.

У большинства пациентов наблюдаются ангулярный хейлит, стоматит, глоссит, алопеция и желудочно-кишечные симптомы, такие как потеря веса и диарея [35].

 НМЭ развивается примерно у 70% пациентов с синдромом глюкагономы. Этиология до сих пор не ясна, хотя была отмечена очень сильная связь между гипоаминоацидемией, дефицитом цинка и жирных кислот вследствие мальабсорбции с тяжестью НМЭ.

Еще одна связь с НМЭ была показана при воспалительных аутоиммунных заболеваниях, таких как Ц. Действительно, пациенты, страдающие Ц, у которых развился НМЭ, значительно улучшили тяжесть последнего, соблюдая безглютеновую диету [36].

10. Псориаз

Псориаз - очень распространенное хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся чешуйчатыми, четко очерченными, эритематозными бляшками, поражающими до 2% населения. Очаги поражения располагаются на различных частях тела, в частности на локтях, коленях, туловище, руках и ногах [37].

У пациентов, страдающих псориазом, значительно снижается качество жизни [38].

У пациентов с псориазом чаще встречаются другие сопутствующие аутоиммунные заболевания, такие как язвенный колит и болезнь Крона. Ц может рассматриваться как часть этих групп.

Недавнее исследование показало, что риск диагностирования Ц у псориатических пациентов в 2,2 раза выше по сравнению со здоровыми людьми [39].

 Мета-анализ показал, что IgA AGA были положительными примерно у 14% псориатических пациентов по сравнению с 5% соответствующих контрольных групп. Более того, наблюдалась корреляция между позитивностью антител к Ц и тяжестью псориатических проявлений.

Интересно, что повышенное содержание антител к Ц не всегда приводило к подтвержденному биопсией диагнозу Ц, что позволяет предположить, что ассоциация между псориазом и чувствительностью к глютену, выраженной позитивностью антител, может существовать даже при отсутствии Ц [40].

 Псориаз и Ц имеют разные биологические механизмы. Для обоих заболеваний характерны различные локусы предрасположенности, в частности гены, регулирующие врожденный и адаптивный иммунный ответ, такие как RUNX3, TNFAIP3, SOCS1, ELMO1, ETS1, ZMIZ1, UBE2L3.34-36 и SH2B3 [41].

 Псориаз и Ц также связаны с дисрегуляцией путей Th1, Th17 клеток, гамма-дельта Т-клеток и повышенной проницаемостью кишечника [42].

 Несмотря на отсутствие крупных клинических исследований, касающихся этого аргумента, безглютеновая диета кажется полезной для пациентов с псориазом. Два небольших клинических исследования показали снижение серологических маркеров Ц после безглютеновой диеты, а одно - значительное снижение индекса тяжести псориаза. В трех отчетах о случаях также зафиксировано разрешение псориаза после безглютеновой диеты [40].

 Существует также итальянское многоцентровое исследование, показавшее, что у 7 из 8 пациентов, страдающих Ц и псориазом, которые прошли курс безглютеновой диеты, наблюдалось значительное улучшение индекса тяжести псориаза, что позволяет предположить роль глютена в патогенезе обоих заболеваний [43].

11. Витилиго

Витилиго - приобретенное заболевание, характеризующееся депигментацией кожи с образованием очерченных белых макул, не содержащих меланоцитов. Оно преимущественно поражает фотооблученные участки тела и смуглые фототипы. Заболевание поражает примерно 1% людей в мире и часто является патологией с наследственными характеристиками [44].

 Этиология сложна и до конца не известна. Современная догма предполагает, что несколько генетических факторов делают меланоцит уязвимым и восприимчивым к апоптозу, тем самым предрасполагая развитие витилиго [45].

 Связь между витилиго и аутоиммунными заболеваниями еще не полностью объяснена, но генетические данные позволили получить важные сведения.

Выявленные гены предрасположенности кодируют компоненты иммунной системы, что подтверждает гипотезу о нарушении иммунного ответа при витилиго (HLA I и II класса, PTPN22, IL2Rα, GZMB, FOXP3, BACH2, CD80 и CCR6) [46].

 Связь между витилиго и Ц является спорной. В исследовании Shahmoradi et al. анализировалась частота аутоантител к целиакии в группе пациентов с витилиго по сравнению с контролем, в котором приняли участие 128 человек, 64 пациента с витилиго и 64 человека в качестве контрольной группы [47].

 Антитела IgA EMA и анти-трансглутаминаза были измерены методом ELISA в сыворотке всех участников. Сыворотка двух пациентов с витилиго была положительной на антитела.

Все контрольные группы были серонегативными на эти антитела (p < 0,05). Это исследование может указывать на то, что оба этих аутоиммунных заболевания могут стимулироваться общим сигналом в иммунной системе, который запускается диетой, богатой глютеном [47].

12. Болезнь Бехчета

Болезнь Бехчета (ББ) - это хроническая рецидивирующая воспалительная патология неизвестной этиологии, характеризующаяся частыми эпизодами язв полости рта и/или гениталий, иритом, связанными с различными системными проявлениями, такими как поражения суставов, кожных покровов и сосудов [48].

Болезнь Бехчета может быть связана с аномальным иммунным ответом вследствие воздействия определенного антигена у лиц с генетической предрасположенностью. Начало заболевания приходится на возраст от 10 до 30 лет с явным преобладанием мужского пола в 5-10 раз больше, чем женщин [49].

О язвах в полости рта и дефектах эмали сообщалось примерно у 25% пациентов с Ц [50].

В литературе есть несколько исследований, которые прояснили возможную ассоциацию между ББ и Ц. Caldas et al. оценили связь между этими двумя заболеваниями у 40-летней женщины, у которой наблюдались асимметричная полиартралгия, потеря веса, анемия, рецидивирующие афты во рту (>3/год) и генитальные изъязвления, воспалительные боли в пояснице, кишечные кровотечения и абдоминальные колики. Биопсия подтвердила диагноз Ц, и была применена безглютеновая диета с последующим клиническим улучшением [51].

 В конечном итоге, было бы желательно, чтобы пациенты с ББ более тщательно обследовались на предмет возможной недиагностированной Ц.

13. Афтозный стоматит

Рецидивирующий афтозный стоматит (РАС) - это распространенное клиническое состояние, при котором возникают болезненные изъязвления в полости рта. РАС характеризуется множественными рецидивирующими мелкими, круглыми или овальными язвами с очерченными краями, эритематозными ореолами, которые обычно впервые появляются в детском или подростковом возрасте. В течение многих лет РАС признавался как симптом Ц.

Недавний мета-анализ показал, что у пациентов с целиакией чаще встречается РАС (ОШ = 3,79; 95% ДИ = 2,67-5,39). Пациенты с РАС должны рассматриваться как группа риска даже при отсутствии каких-либо желудочно-кишечных симптомов и поэтому должны пройти диагностику Ц [52].

 Этиопатология РАС остается неясной. Неизвестно, влияют ли поражения РАН непосредственно на нарушение чувствительности к глютену, или они связаны с гематиническим дефицитом с низким уровнем сывороточного железа, фолиевой кислоты и витамина B12, или с дефицитом микроэлементов из-за мальабсорбции у пациентов с нелеченой Ц.

14. Плоский лишай полости рта

При Ц может поражаться полость рта. К проявлениям в полости рта, связанным с Ц, относятся рецидивирующий афтозный стоматит, глоссит, дефекты зубной эмали, ангулярный хейлит, жжение во рту и плоский лишай полости рта.

Оральный плоский лишай (ОПЛ) - это хроническое воспалительное заболевание, которое поражает слизистую оболочку полости рта, десны и язык со спектром клинических проявлений, включая атрофические, эрозивные, кератотические и язвенные поражения [53].

 ОПЛ, как и Ц, характеризуется Т-клеточным аутоиммунным патогенезом. Cigic et al. оценили распространенность Ц у пациентов с ОПЛ по сравнению с контрольной группой. В этом исследовании АГА и анти-ТТГ были определены у 56 пациентов с ОПЛ [54].

Ц был диагностирован у восьми пациентов с ОПЛ (14,29%), а шесть пациентов с ОПЛ (10,71%) были положительны на IgA Ttg. Это подтверждает повышенную частоту Ц у пациентов с ОПЛ [54].

 Некоторые эрозивные, атрофические и язвенные поражения полости рта могут быть вызваны гематическим дефицитом, связанным со статусом мальабсорбции питательных веществ у пациентов с Ц [55].

15. Дерматомиозит

Дерматомиозит (ДМ) - редкое аутоиммунное заболевание, которое преимущественно поражает кожу, легкие, мышцы и кровеносные сосуды и характеризуется проксимальной и симметричной мышечной слабостью с воспалением и повреждением паренхимальных клеток, вызывая эритематозные и отечные кожные проявления.

Обычно это идиопатическое заболевание. Однако оно может быть связано с другими сопутствующими патологиями соединительной ткани [56].

 Иногда оно может возникать как паранеопластический синдром, связанный со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта или яичников [57].

 ДМ характеризуется наличием аутоантител, хотя механизмы воспаления и повреждения клеток до сих пор остаются неясными [58].

 Воспалительный инфильтрат в мышечной ткани при Ц представлен Т CD4+, В-клетками и дендритными клетками, которые преимущественно локализуются вокруг перимизиальных кровеносных сосудов и периферических областей [59,60].

 Воспаление вызывает повреждение паренхимы и кровеносных сосудов, поэтому гистологическое исследование показывает наличие перимизиальной атрофии, преимущественно периваскулярного и интерфасцикулярного воспаления [59].

 Типичными гистологическими находками при биопсии кожи являются вакуолярный интерфейсный дерматит с апоптозом, некротическими кератиноцитами, периваскулярным лимфоцитарным инфильтратом и отложением муцина в дерме.

Воспалительный инфильтрат в мышечной ткани ДМ состоит из CD4+ Т-клеток, В-клеток и дендритных клеток, которые в основном концентрируются вокруг перифасцикулярных областей и перимизиальных кровеносных сосудов [58].

 В ряде случаев отмечается связь между ДМ и Ц [57,61,62,63,64].

16. Порфирия

Порфирия, происходящая от древнегреческого слова "porphura", то есть пурпурный, представляет собой группу из девяти редких заболеваний: острая перемежающаяся порфирия ( ОПП), наследственная копропорфирия ( НКП), смешанная порфирия ( СП), порфирия с дефицитом дельта-аминолевулиновой кислоты дегидратазы ( АДП), поздняя порфирия ( ПП), гепатоэритропоэтическая порфирия ( ГЭП), врожденная эритропоэтическая порфирия ( ВЭП), эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) и Х-сцепленная протопорфирия (XСП), характеризующиеся метаболическими изменениями и вызванные нарушением функционирования ферментов, участвующих в биосинтезе гема, с накоплением и выведением порфиринов и их предшественников в тканях [65].

 Активность ферментов снижается и влечет за собой перепроизводство предшественников гема, за исключением ХСП [66].

 ГЭП редко вызывает клинические проявления до полового созревания, в отличие от ЭПП, которая проявляется симптоматически на ранних стадиях.

Предшественники гема различных типов накапливаются в печени или костном мозге, которые являются наиболее активными тканями для производства гема. Все эти механизмы лежат в основе классификации порфирии как печеночной, так и эритропоэтической.

Обычно она протекает с кожными проявлениями, обусловленными фототоксичностью, или с неврологическими изменениями, такими как острые приступы. Исходя из этих различий, порфирии классифицируются как острые или кожные. Фототоксичность может возникать при всех порфириях, за исключением АДП и ОПП [65].

Моча пациентов с этим заболеванием может быть темной или красноватой из-за присутствия избытка порфиринов и родственных веществ. Эти вещества являются фотосенсибилизирующими, и их накопление вызывает чрезмерную чувствительность кожи, буллы, рубцы, гирсутизм и характерную пигментацию на участках, подвергшихся фотооблучению.

Это связано как с высвобождением медиаторов лейкоцитами и тучными клетками, так и с активацией комплемента, определяющего воспалительную реакцию после фотооблучения [67].

 Некоторые исследования, например, Twaddle и соавторов, показали случайную диагностику Ц у пациентов с порфирией [68].

 На самом деле, Ц часто ассоциируется с ГД, что подчеркивает некоторые общие характеристики последней с порфирией. При СП накопление 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена провоцирует как гастроинтестинальные проявления, так и острый психоневрологический синдром.

В связи с этим важно подчеркнуть, что в других работах у пациентов, страдающих Ц, было показано уменьшение острых приступов СП при использовании безглютеновой диеты в рекомендациях лечения [69].

17. Очаговая алопеция

Алопеция ареата (АА) - это сложная полигенная патология аутоиммунной этиологии, которая приводит к транзиторному, нерубцующемуся выпадению волос и сохранению волосяного фолликула. По распространенности она представляет собой вторую причину нерубцовой алопеции [70,71].

 Клинически выпадение волос при очаговой алопеции (alopecia areata) проявляется в самых разных моделях. Наиболее частая модель характеризуется небольшим кольцевидным или неравномерным поражением (alopecia areata to patches), обычно локализованным на коже головы, способным прогрессировать до полного выпадения волос, и в этом случае речь идет о тотальной алопеции, связанной или несвязанной с полной потерей волос на всем теле [70].

 Биопсия, проведенная на пораженной коже, показывает лимфоцитарные инфильтраты вокруг луковицы или в нижней части волосяного фолликула, что позволяет предположить иммунологическую этиологию, подобную Ц.

Недавние исследования сфокусировались на хромосоме 6 и, более конкретно, на области HLA как наиболее вероятном регионе для генов, регулирующих восприимчивость к ОА (АА) [72].

 Исследования связи, основанные на анализе геномных ассоциаций, выявили ассоциацию со многими хромосомами и показали, что ОА является очень сложной полигенной патологией [70,73].

Как при ОА, так и при Ц было продемонстрировано наличие органоспецифических аутоантител [70], а также инфильтрация Т-лимфоцитами очага поражения [74].

 ОА может возникнуть в любом возрасте, хотя у большинства пациентов заболевание развивается до 40 лет, средний возраст начала заболевания составляет от 25 до 36 лет. Раннее начало заболевания в возрасте от 5 до 10 лет проявляется в виде более тяжелого подтипа, как универсальная алпеция (alopecia universalis) [75].

 Hallaji et al. обнаружили, что распространенность антиглиадиновых антител у пациентов с ОА составляет 18:100 [76].

 В нескольких исследованиях [71,76,77] была выдвинута гипотеза о существовании у пациентов с ОА не диагностированного Ц, которая улучшается при соблюдении безглютеновой диеты. Эти положительные эффекты безглютеновой диеты на ОА были связаны с нормализацией иммунного ответа [76].

 Хронические рецидивирующие фазы Ц могут наблюдаться во время нормального клинического течения ОА, и было отмечено, что у пациентов, соблюдавших режим безглютеновой диеты, наблюдалось полное отрастание волос и других волос на теле, без выделения дальнейших рецидивов ОА в течение последующего наблюдения [78].

 Однако в исследовании Mokhtari et al. был проведен анализ распределения частоты всех аутоантител к целиакии у пациентов с ОА. Результаты позволили сделать вывод, что различные биологические тесты, используемые для исследования субклинического Ц, не дают достаточно четких доказательств для постановки диагноза непереносимости глютена у пациентов с ОА и необходимы другие диагностические подходы [79].

18. Розацеа

Розацеа - это воспалительное заболевание кожи, чаще встречающееся у женщин и характеризующееся в первую очередь стойкими или повторяющимися эпизодами центрофациальной эритемы [80].

 Патофизиология до конца не изучена, но выявлена дисрегуляция иммунной системы, а также изменения в нервной и сосудистой системах. Розацеа имеет общие генетические локусы риска с аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет 1 типа и Ц [81].

 Одно исследование показало, что у женщин с розацеа значительно повышен риск развития Ц. В общенациональном когортном исследовании распространенность СД была выше среди пациентов с розацеа по сравнению с контрольной группой (HR = 1,46, 95% CI = 1,11-1,93).

Однако патогенетическая связь неизвестна. Желудочно-кишечные симптомы у пациентов, страдающих этим дерматологическим заболеванием, должны вызывать клиническое подозрение Ц [82].

19. Приобретенный гипертрихоз Ланугиноса

Приобретенный гипертрихоз Ланугиноза (ПГЛ) - редкое кожное проявление, которое часто сопровождает наличие неопластических патологий, особенно у пожилых людей. Он рассматривается как паранеопластическое проявление органических форм опухолей, таких как опухоль желудочно-кишечного тракта, легких, матки, молочной железы, и часто является показателем плохого прогноза. Он также может быть связан с лимфомами [83].

 Этиология неясна. Corazza и соавт. наблюдали случай гипертрихоза у пациента, страдающего СД [84].

 У пациента развилась опухоль вскоре после постановки диагноза Ц, что подтверждает, что ПГЛ может представлять собой неизвестный фактор развития онкологии [84].

 Однако из-за недостаточного количества данных, представленных в литературе, установить определенную корреляцию не представляется возможным.

20. Гангренозная пиодермия

Гангренозная пиодермия (ГП) - это редкий язвенно-некротизирующий и нейтрофильный дерматоз, патогенез которого неизвестен. Как правило, основным проявлением является стерильная пустула, которая быстро перерастает в болезненную язву с эритематозной границей [85].

 Диагноз часто представляет трудность для специалиста, и часто устанавливается методом исключения. В литературе много исследований показали связь между воспалительными заболеваниями кишечника, в частности, болезнью Крона и язвенным колитом, и кожными проявлениями, включая ГП [86].

 Вейцман и др. описали одну из крупнейших серий случаев ГП среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [87].

 Более того, было отмечено, что женский пол и молодой возраст при диагностике ВЗК являются прогностическими факторами, участвующими в развитии основных кожных проявлений [88].

 Кроме того, сообщалось, что рефрактерная Ц, устойчивая к стероидам и иммуносупрессивным препаратам, связана с ГП [89].

 Появление пустулы, трансформирующейся в язву, у пациента с Ц всегда должно вызывать подозрение на ГП [87].

21. Ихтиозиформные дерматозы

Ихтиозиформные дерматозы - это группа кожных заболеваний, характеризующихся клинически выраженным утолщением рогового слоя, сухостью кожи и часто эритродермией. Термин "ихтиоз" происходит от греческого "ichthys", что означает рыба, имея в виду характерную для этих заболеваний чешую на коже, которая, как говорят, напоминает чешую рыбы. Внимание к этой патологии было привлечено совсем недавно. Фактически, первая классификация международной конференции по ихтиозу была утверждена в 2009 году [90].

 Первое сообщение об ихтиозе, ассоциирующемся с Ц, было сделано Menni и соавт. Они описали историю болезни двадцатидевятилетней женщины с ихтиозиформными кожными проявлениями [91].

 Чуть более чем через 10 лет был зарегистрирован еще один случай, в котором наблюдалась подобная ассоциация. В этом случае пациентка была моложе, чем в первом случае, но также страдала остеопорозом и вторичным гиперпаратиреозом. Хотя безглютеновая диета не позволила полностью избавиться от кожных проявлений, она способствовал улучшению качества жизни [92].

22. Пеллагра

Пеллагра - редкое заболевание, вызванное дефицитом ниацина и характеризующееся классической триадой: дерматитом, деменцией и диареей, известной как "3Д" [93].

 Кожные признаки появляются первыми в более чем 80% случаев. Вначале появляются зудящие и эритематозные поражения на участке кожи, подвергшейся фотооблучению, и, как правило, это двусторонние и симметричные поражения, локализованные на тыльной поверхности кистей, рук, лица и шеи. Впоследствии появляются желудочно-кишечные и неврологические симптомы [93].

 В 1937 году был опубликован случай 15-месячного ребенка с кожными проявлениями, совместимыми с неклассической формой пеллагры, и одновременным наличием желудочно-кишечных расстройств, связанных с Ц [94].

 Более 60 лет спустя Шаттнер описал еще один случай 70-летнего мужчины с пеллагроподобным синдромом, вызванным Ц [95].

 О других случаях не сообщалось, что указывает на слабую связь между этими двумя заболеваниями.

23. Генерализованный приобретенный эластолизис (сutis laxa)

Генерализованный приобретенный эластолизис, также называемая дерматомегалией, включает гетерогенную группу заболеваний, поражающих эластичную ткань, и характеризуется наличием рыхлой и избыточной кожи, вызванной уменьшенным количеством и аномальными свойствами эластичных волокон в дерме [96].

 Этиопатогенез до сих пор до конца не известен; он может быть врожденным или приобретенным [97].

 Только в одном случае в литературе описано сосуществование приобретенного эластолизиса и Ц. В этом случае клиническое подозрение Э было подтверждено гистологически и проанализировано с помощью прямой иммунофлюоресценции. Последняя выявила наличие отложений IgA в папиллярной дерме. Можно предположить, что отложения IgA составляют основу патофизиологической связи между этими двумя заболеваниями [71,98].

24. Злокачественные новообразования кожи

Вариации заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи у пациентов, страдающих Ц, являются очень интересной темой. В исследовании Ilus et al. изучалась популяция из 32 439 взрослых пациентов с целиакией для оценки относительного риска развития каждого вида злокачественных новообразований [99].

 Среди рака кожных покровов большая заболеваемость была зарегистрирована для базальноклеточной карциномы и незначительная - для меланомы [99].

 Кроме того, известна ассоциация между Ц и лимфомами [99], и кожные лимфомы, по-видимому, также связаны с Ц. Эту связь демонстрируют различные отчеты о случаях, последний из которых был опубликован в 2016 году. Связь кожных лимфом с Ц может быть обусловлена лимфоцитарной стимуляцией, осуществляемой присутствием в желудочно-кишечном тракте постоянного антигена, такого как глютен. Некоторые исследователи [100] предположили, что у предрасположенных лиц образующиеся диспластические Т-клетки могут мигрировать в кожу, вызывая кожную Т-клеточную лимфому. Соблюдение безглютеновой диеты снижает риск развития злокачественной опухоли.

25. Выводы

Ц - это аутоиммунная энтеропатия, связанная с рядом внекишечных заболеваний, включая различные кожные проявления. Были предложены различные гипотезы для объяснения возможных механизмов, вовлеченных в каждую связь между Ц и кожными проявлениями.

Аномальная проницаемость тонкого кишечника, по-видимому, связана с различными дерматологическими проявлениями. Неспособность тонкой кишки работать как барьер может позволить проникновение экзогенных антигенов с последующим иммунологическим ответом, который приводит к сосудистым изменениям и мальабсорбции с вторичным дефицитом витаминов и аминокислот.

Однако, на основании пересмотра литературы по уровням доказательности, можно сделать вывод, что только несколько ассоциаций являются очень сильными, в частности, ГД и псориаз. Другие ассоциации между Ц и кожными заболеваниями основаны на сообщениях о случаях и сериях случаев, и очень мало многоцентровых контролируемых исследований.

Таким образом, для более точной оценки вовлечения кожного покрова при Ц необходимы крупные многоцентровые контролируемые исследования. Тем не менее, скрининг на Ц у пациентов, страдающих хроническими кожными заболеваниями, представляется оправданным, учитывая, что безглютеновая диета может значительно улучшить как гастроинтестинальные, так и системные симптомы.