Введение

Фронтальная фиброзная алопеция (FFA) — это тип первичной лимфоцитарной рубцовой алопеции, которая приводит к необратимой потере волос.

В 1997 году Коссард описал FFA как необычный фронтальный вариант плоского волосяного лишая (LPP) (1). Заболеваемость этим видом алопеции возросла во всем мире с тех пор, как Коссард впервые описал его в 1994 году (2). Ранее о заболевании обычно сообщалось у женщин в постменопаузе.

Средний возраст постановки диагноза FFA составляет приблизительно 56 лет. Однако в том же исследовании наблюдалось увеличение числа женщин в пременопаузе с FFA, и в некоторых спорадических случаях был обнаружен более ранний возраст начала заболевания (3).

С наступлением глобального старения нам необходимо улучшить наше понимание этой разновидности рубцовой алопеции, чтобы устранить ее потенциальную угрозу здоровью человека.

Фронтальная фиброзная алопеция (FFA) - системное заболевание кожи с разнообразными клиническими проявлениями, характеризующееся выпадением волос в лобной и височно-теменных областях (3).

Очаги при FFA имеют специфический паттерн и другие распространенные симптомы, такие как папулы на лице из-за вовлечения веллюсных волос. Область выпадения выглядит как блестящая, атрофичная, бледная полоса выпадения волос (4).

Рецессия линии роста волос обычно двусторонняя и симметричная, но в некоторых отчетах описаны асимметричные формы. Фронтальная фиброзная алопеция была классифицирована по трем клиническим проявлениям, основанным на рецессии лобной линии роста волос (рис. 1 и таблица 1) (5).

Таблица 1. Типичные проявления фронтальной фиброзной алопеции (FFA).

Медленное прогрессирование FFA приводит к неточностям в оценке возраста начала заболевания, что приводит к ошибкам в клиническом ретроспективном анализе.

В настоящее время имеется мало сообщений о патогенезе FFA. Мы рассмотрели современную литературу по иммуномодуляции, нейрогенному воспалению, гормональному фону и метаболизму, генетическим и внешним факторам, чтобы помочь клиницистам лучше понять и изучить патогенез этого заболевания.

Иммуномодуляция

Многие сообщения раскрывают роль воспалительных реакций, опосредованных иммунными клетками и биологически активными веществами, в патогенезе FFA (6). Текущие данные свидетельствуют о том, что в развитии FFA/LPP участвуют несколько основных иммуноопосредованных и воспалительных механизмов.

Воспаление и нарушение иммунных привилегий

Гистологические данные при FFA показывают инфильтрацию воспалительными клетками вокруг поврежденных волосяных фолликулов LPP (HFs), особенно вблизи области воронки (рис. 2), которая характеризуется увеличением количества CD8+ цитотоксических Т-клеток и плазмацитоидных дендритных клеток (6).

Физиологически стволовые клетки эпителиальных волосяных фолликулов (eHFSCs) играют важную роль в регулировании цикла волосяных фолликулов и вступлении в фазу роста. HF-иммунитет защищает eHFSCs от потенциальных аутоиммунных реакций путем подавления путей MHC класса I и класса II (7, 8).

Волосяные луковицы в фазе анагена являются одной из немногих иммунологически привилегированных тканей в организме млекопитающих, с негативными к MHC класса I путями и иммуносупрессивным микроокружением.

По сравнению с нормальным HFs, экспрессия ключевых маркеров для поддержания роста IP, экспрессия TGFβ2 и CD200 снижена, тогда как основные признаки нарушения IP повышаются при воспалительных поражениях LPP HFs, такими агентами как β2-микроглобулин MHC класса I и II (6).

Более того, при LPP определяется снижение маркера Ki-67 и подавление регуляции кератина 15, маркера эпителиальных клеток-предшественниц волосяных фолликулов (9, 10).

Предыдущие исследования показали, что интерферон-γ (IFN-γ) может играть существенную роль в индуцировании нарушения IP в bulge-области HF и последующего повреждения eHFSCs, вызванного иммунной системой (6, 11).

Это приводит к тому, что весь фолликул постепенно становится фиброзированным и неспособным к полной регенерации. Однако неясно, что запускает эти воспалительные процессы, и является ли нарушение IP основным событием до воспалительной реакции или вторичной реакцией после воспалительной.

Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) считается нормальным компонентом эмбриогенеза, реконструкции тканей и заживления ран, но он также происходит при патологических процессах, включая злокачественную трансформацию эпителиальных клеток, метастазирование рака и другие заболевания, связанные с фиброзом (12, 13).

Потеря и разрушение eHFSCs сами по себе недостаточны для объяснения типичного появления связанных с этим рубцов. Фактически, когда eHFSCs были выборочно удалены у мышей, возникающее в результате выпадение волос не сопровождалось образованием рубцов (14).

Маркер EMT Snail1 является положительным в дерме при FFA, что подтверждает идею о том, что EMT участвует в патогенезе FFA (15, 16). Кроме того, в эпителии области поражения имеются фибробластоидные клетки, а в цитоплазме кератиноцитов - предполагаемые коллагеновые нити.

В поражениях FFA HFS обнаруживают клетки, которые аномально положительны для маркеров EMT, таких как Snail1, Snail2, Zeb1 и TWIST1, мезенхимальных маркеров, виментина и фибронектина, а также переключателя кадгерина (понижающая регуляция E-кадгерина и повышающая регуляция N-кадгерина) (17, 18).

Рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом, и мишень рапамицина млекопитающих

Активируемый пролифератором пероксисом рецептор γ (PPAR-γ) участвует в метаболизме липидов, а также в дифференцировке и созревании себоцитов (19). Снижение его активности вызывает фиброз (10).

Карник и его коллеги впервые предложили концепцию PPAR-γ и липидного обмена в патогенезе LPP. Отслеживая генетические и метаболические показатели пациентов с LPP, они наблюдали нарушения в метаболизме жирных кислот и снижение выработки пероксисом и холестерина, что, вероятно, способствовало накоплению провоспалительных липидов в волосяных фолликулах пациента, что в конечном итоге привело к инфильтрации воспалительных клеток в области фолликула (20).

Ранее было показано, что новый модулятор PPAR-γ, N-ацетил-GED-0507-34- Levo (NAGED), не только уменьшает воспалительную реакцию в фолликуле, но и частично восстанавливает иммунную привилегию (21). Это также частично демонстрирует эффект изменения фенотипа EMT после индукции EMT in vitro (22, 23).

PPAR-γ играет такую важную роль в патогенезе FFA, что мы должны уделять ему больше внимания.

Предыдущее исследование показало, что передача сигналов PPAR-γ имеет решающее значение для выживания eHFSCs у мышей, предполагая, что потеря этого рецептора, на который нацелен промотор кератина 15 (K15) в этих стволовых клетках, приводит к проявлениям, подобным рубцовой алопеции (20).

Однако исследование экспрессии генов с использованием микродиссекции с лазерным захватом не выявило существенных различий в экспрессии PPAR между пораженным и не пораженным фолликулярным эпителием у одного и того же пациента с LPP, что позволяет предположить, что нам необходимо найти некоторые предрасполагающие факторы в области eHFSCs или сигналы, отличные от PPAR-γ (23).

Из-за уникальной роли PPAR-γ в метаболизме жиров и росте волосяных фолликулов другой сигнальный путь - мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), также играет роль в этих двух путях. Сигнальный путь mTOR играет различные роли в иммунной системе и пролиферации стволовых клеток (24).

Предыдущие исследования показали, что передача сигналов mTOR работает как модулятор активности PPAR-γ и липидного гомеостаза. Возможным механизмом такого регуляторного воздействия на PPAR-γ является то, что mTOR играет роль в максимальной транскрипционной активности множества генов PPAR-γ (25).

Недавнее исследование показало, что сигнальный путь PPAR-γ/mTOR в микроглии ингибирует экспрессию фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина-β (IL-β) (26).

Более того, иммуногистохимическая оценка образцов кожи головы у пациентов с FFA/LPP показала, что экспрессия всех белков сигнального пути mTOR была снижена в пораженном эпидермисе пациентов (24).

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как пути mTOR и PPAR-γ, по отдельности или в комбинации, способствуют патогенезу FFA.

Путь PPAR-γ также может подавлять EMT, еще одну важную часть патогенеза FFA. В этой модели было обнаружено, что агонисты PPAR–γ ингибируют или даже в некоторой степени реверсируют EMT (18, 27) и оказывают антифибротический эффект на мышиных моделях системного склероза путем снижения уровня трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), который способствует образованию коллагена (28-31).

TGF-β выполняет множество функций, таких как стимулирование воспаления, фиброза и дифференцировки клеток. Недавний отчет показал, что активация PPAR-γ у трансгенных мышей TGF-β ингибирует пути активации транскрипции TGFβ-STAT3 и TGFβ-EGR1 при некоторых фиброзных заболеваниях, что убедительно подтверждает роль пути PPAR-γ/TGF-β при FFA (32).

Нейрогенное воспаление

Было высказано предположение, что психоэмоциональный стресс является пусковым механизмом воспаления фолликулов при FFA. Стоит отметить, что были сообщения о развитии LPP/FFA после трансплантации волос (33), при которых феномен Кебнера или образование провоспалительной среды могут ухудшать состояние волосяных фолликулов после трансплантации.

Эксперименты на мышах показали, что стрессовая стимуляция может индуцировать нейрогенное воспаление вокруг волосяных фолликулов, приводить к увеличению дегрануляции тучных клеток и продуцировать ингибирующие факторы, такие как вещество P (SP) (34).

Роль нейропептидов при кожных заболеваниях была продемонстрирована во многих исследованиях, и существенные данные свидетельствуют о том, что сенсорные нейропептиды играют существенную роль в продуцировании и поддержании воспалительного каскада, который вызывает хроническое воспаление кожи и некоторые стойкие симптомы при ряде заболеваний.

Таким образом, кальцитонина-ген-связанный пептид (CGRP), который может быть вовлечен в липидный обмен, привлек внимание некоторых исследователей (35).

При многих хронических воспалительных состояниях CGRP повышен, а PPAR-γ обычно снижен (36, 37). Предыдущие исследования показали, что CGRP обладает иммуносупрессивным действием и помогает протекции eHFSCs от воспалительных факторов, таких как INF-γ. Однако в том же исследовании повышающая регуляция CGRP не привела к восстановлению IP HF (38).

В дополнение к PPAR-γ, SP индуцирует выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и TNFα через сигнальный путь рецептора нейрокинина (NK) 1. Повышающая регуляция экспрессии вещества Р вокруг фолликула может опосредовать нейрогенное воспаление и EMT. Экспрессия вещества Р была различной при поражении LPP/FFA и при HFS без поражения (39).

В целом, LPP/FFA могут иметь множество патогенетических механизмов, связанных с нейрогенным воспалением, что предполагает потенциальное применение новых методов лечения.

Гормоны и метаболизм

В связи с возрастом начала FFA крайне важно изучить роль стероидных гормонов в патогенезе. Механизм действия андрогенов при выпадении волос был описан ранее, в то время как точный механизм влияния эстрогена на рост волос и облысение остается спорным.

После менопаузы уровень циркулирующего эстрогена снижается, а уровень андрогенов повышается. В подавляющем большинстве зарегистрированных случаев начало FFA происходит после менопаузы, но более поздние случаи FFA были зарегистрированы у женщин и мужчин в пременопаузе, что побудило исследователей сосредоточиться на роли высоких уровней андрогенов по отношению к эстрогенам в патогенезе (3).

Недавнее ретроспективное исследование 43 женщин в пременопаузе с FFA не выявило аномальных уровней половых гормонов (40). Возраст в период менопаузы, приема контрацептивов в анамнезе и реакция на заместительную гормональную терапию не были значимо связаны с возникновением FFA (41).

У многих женщин с FFA также наблюдается выпадение волос по женскому типу (FPHL), и аналогично, у многих мужчин с FFA наблюдается мужская андрогенная алопеция (MAGA). Крупное ретроспективное исследование, в котором приняли участие 343 женщины и 12 мужчин в Испании, показало, что у 40% больных женщин был сопутствующий FPHL, а у 67% больных мужчин - сопутствующий MAGA.

FPHL/MAGA — это нерубцовая алопеция, которая зависит от андрогенов у генетически восприимчивых индивидуумов (42). Дефицит андрогенов был обнаружен у 32 из 168 пациентов с FFA в исследовании, специально посвященном гормональной и эндокринной дисфункции (43).

Дегидроэпиандростерон (DHEA) играет важную роль в биосинтезе андрогенов и эстрогенов, обладает функцией регуляции PPAR, а также, как было обнаружено, обладает сильным антифибротическим эффектом (44). Таким образом, снижение уровня DHEA и андрогенов может привести к профибротическому состоянию FFA.

Исследование с участием 30 пациенток с FFA и 34 здоровых лиц контрольной группы показало, что уровни DHEAS и андростендиона в сыворотке крови были значительно ниже у пациенток с FFA, чем у здоровых лиц контрольной группы (45).

Эти исследования поднимают вопрос о том, эффективны ли ингибиторы 5α-редуктазы при лечении FFA. Эффективность ингибиторов 5α-редуктазы может быть преувеличена из-за присутствия FPHL/MAGA во многих случаях (46, 47).

Следовательно, неясно, полезна ли терапия ингибиторами 5α-редуктазы для FFA и каким именно образом.

Генетика

В предыдущих исследованиях мы не смогли установить генетическую связь с FFA, хотя были некоторые сообщения о семейной кластеризации у пациентов с FFA. В 2019 году Кристос Циотциос и соавт. провели общегеномное ассоциативное исследование, которое выявило ассоциации с FFA в четырех геномных локусах: 2p22.2, 6P21.1, 8Q24.22 и 15Q2.1.

В локусах 6P21.1 и 2p22.1 точное картирование показало ассоциации с аллелем HLA-B*07:02 и предполагаемым случайным миссенс-вариантом в CYP1B1, кодирующем гомологичные гетероспецифические белки и ферменты системы гормно-процессинга.

CYP1B1 — это широко экспрессируемый ген, который кодирует микросомальный фермент цитохрома P450 1B1 (также известный как экзогенная монооксигеназа и гидроксилаза ароматических углеводородов). Этот фермент участвует в окислительном метаболизме эстрадиола и эстрогена в соответствующий гидроксилированный катехол-эстроген.

Следовательно, можно предположить, что повышенное воздействие субстратов CYP1B1 на женщин может играть активную роль в развитии FFA (48).

Профилирование по системе человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) семейного случая (7 членов FFA и 4 здоровых члена семьи) и 7 спорадических случаев выявило два восприимчивых гаплотипа в семейных случаях (C*17:01:01:02/B*42:01:01 и C*07:02:01:03/B*07:02:01:01), и три здоровых члена семьи также имели гаплотип (49).

Это дает нам возможную теорию патогенеза, а именно, частота заболевания в семьях может указывать на воздействие общего триггера окружающей среды, возможно, усиленного наследственной предрасположенностью.

Факторы окружающей среды

За последние 10-15 лет заболеваемость FFA росла из года в год. Еще предстоит выяснить, связано ли это увеличение с повышением уровня диагностики дерматологами и постепенным углублением понимания этого заболевания.

Растущая заболеваемость наводит на мысль, что FFA может быть связана с некоторыми факторами воздействия, аналогичными основным хроническим заболеваниям, таким как гипертония и диабет.

Связь фронтальной фиброзирующей алопеции (FFA) с факторами окружающей среды все еще остается спорной. В недавнем многоцентровом исследовании случай–контроль использовалось отношение шансов (OR) для выражения величины эффекта различных факторов. Исследование показало, что FFA и формалин (OR 3,19), использование обычного (недерматологического) мыла для лица (OR 2,09) и крема (OR 1,99), заболевания щитовидной железы (OR 1,69) и вдыхание паров спирта (OR 2,08) взаимосвязаны.

Курильщики (OR 0,33) и лица, использующие очищающие шампуни (OR 0,35) отрицательно коррелировали с FFA, тогда как FFA не коррелировал с использованием солнцезащитных кремов (50).

Это исследование в некоторой степени напоминает нам о том, что экзогенные факторы и патогенез FFA могут иметь механизм, который до сих пор неясен.

Из-за доказанной корреляции между LPP и воздействием света, предполагается, что воздействие дневного света также является экологическим фактором, вызывающим FFA. Одна из гипотез заключается в том, что фотозащита, обеспечиваемая многими средствами по уходу за лицом, снижает синтез триптофана 6-формилиндоло [3,2-b] карбазола (FICZ), который является мощным эндогенным лигандом AHR, в результате фотоокисления незаменимой аминокислоты L-триптофана.

Он проявляет провоспалительные эффекты при более низких концентрациях и противовоспалительные эффекты при более высоких концентрациях (51).

Однако нет окончательных доказательств причинно-следственной связи между солнцезащитными кремами или факторами окружающей среды и FFA. Соответствующие теории и гипотезы должны быть подтверждены экспериментальными данными.

Выводы

Фронтальная фиброзная алопеция (FFA) — это тип первичной рубцовой алопеции. В настоящее время многие исследования показали, что FFA связан со многими аутоиммунными заболеваниями, что еще раз иллюстрирует роль сложных иммунных регуляторных путей в патогенезе заболевания.

С клинической и патологической точки зрения, FFA является заболеванием с ограниченной зоной поражения, в котором преобладает локализованная патология eHFSC, как было описано ранее в предыдущем исследовании (5).

Однако, с точки зрения патогенеза и геномики, FFA, по сути, является системным, генетически обусловленным заболеванием, и некоторые факторы могут влиять только на скорость прогрессирования поражений FFA, не изменяя вариант развития и течение заболевания (48).

С точки зрения ограниченного поражения кожи, это означает, что оптимальное лечение заболевания в первую очередь требует раннего и активного воздействия на местном уровне.

Но по своей сути системное лечение может быть более эффективным и значимым, чем любой другой подход, если мы стремимся остановить прогрессирование этих обезображивающих волосистую часть головы заболеваний как можно скорее (17).

Фиброз является распространенным исходом многих заболеваний, и необратимым даже при современных методах лечения, поэтому можно предположить, что EMT является ключевой мишенью для раннего и агрессивного терапевтического вмешательства до того, как eHFSC будет полностью поврежден (18).

Как реверсировать иммунный ответ на ранней стадии EMT или разработать соответствующий таргетный носитель для PPARγ, чтобы ингибиторы PPARγ могли накапливаться вокруг волосяного фолликула, станет будущим направлением лечения или стратегией, которая поможет нам интегрировать последние патобиологические данные FFA и воплотить их в конкретные терапевтические преимущества.

Часто сообщается, что FFA связан с заболеваниями щитовидной железы и некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями, такими как дискоидная красная волчанка кожи головы, витилиго, красный плоский лишай, пигментный красный плоский лишай и синдром Шегрена (51).

Хотя патогенез FFA сложен и в настоящее время не до конца ясен, заболеваемость FFA во всем мире за последнее десятилетие растет, и важно понять патогенез FFA, чтобы определить направление будущего лечения.

Результаты текущего исследования показывают, что сложное взаимодействие между иммуноопосредованным нейрогенным воспалением, генетикой, гормонами и возможными внешними раздражителями является убедительным доказательством сложности патогенеза FFA, а недостаток PPAR-γ играет жизненно важную роль на всех стадиях заболевания.

Общегеномный ассоциативный анализ объясняет, что FFA — это иммунное воспалительное заболевание с генетической предрасположенностью, которое определяется HLA-B*07:02.

Роль половых гормонов и внешних раздражителей в FFA определена на основе клинических исследований течения заболевания, и потенциальное влияние обоих факторов на патогенез FFA является спекулятивным.

Необходимы более обширные исследования для оценки фактического патогенеза FFA, чтобы сформулировать больше подходов к лечению и помочь решить эту сложную проблему.