Введение

Заболеваемость меланомой растет среди белокожего населения, особенно там, где обладатели светлой кожи подвергаются чрезмерному воздействию солнечных лучей, о чем свидетельствуют данные заболеваемости и распространенности рака кожи в Австралии [3].

В Европе уровень заболеваемости составляет примерно <25 новых случаев меланомы на 100 000 населения; в Соединенных Штатах Америки (США) — 30 на 100 000; а в Австралии, где уровень заболеваемости чрезвычайно высок, заболеваемость достигает 60 случаев на 100 000 человек.

В последние годы произошел резкий рост заболеваемости среди людей старше 60 лет и в целом во всех возрастных группах. Кривые заболеваемости показывают, что заболеваемость продолжит расти в ближайшие годы [4].

Наиболее распространенным фенотипическим фактором риска является кожа, склонная к солнечным ожогам, в то время как варианты гена, кодирующего рецептор меланокортина-1 (MC1R), являются наиболее важными генетическими детерминантами, изученными за последнее десятилетие.

Обладатели большого количества типичных невусов и обладатели крупных врожденных, множественных и/или атипичных невусов подвержены более высокому риску, и этот фенотип также является генетически детерминированным [5].

У этих групп пациентов чаще диагностируется меланома, поэтому они нуждаются в тщательном клиническом наблюдении.

Генетический аспект составляет часть повышенного риска, хотя он и не является основным фактором. Наиболее важный экзогенный фактор развития меланомы - воздействие ультрафиолета, в особенности, периодическое пребывание на солнце [6].

Эпидемиология и факторы риска меланомы Тенденции заболеваемости Меланома кожи (МК) на сегодняшний день является наиболее распространенным подтипом меланомы, на ее долю приходится более 90% случаев [3].

После Второй Мировой Войны заболеваемость МК увеличилась, в то время как данные Австралии и Северной Америки свидетельствуют о стабилизации заболеваемости МК [7]. В этих странах активизировались кампании первичной и вторичной профилактики, позволяющие ограничить негативные последствия, создаваемые УФ-лучами.

Это было достигнуто за счет распространения информации о важности защиты от солнца и внедрения диагностических методов, таких как дерматоскопия, делающие возможным проводить раннюю диагностику подозрительных образований.

Эпидемиологические тенденции в Квинсленде (Австралия) за последние 10 лет показывают снижение заболеваемости тонкой меланомой (поверхностно располагающейся, меланома 1 ст. – прим. перев.) на 5% у молодых людей в возрасте от 15 до 24 лет, что позволяет предположить, что усилия по первичной профилактике дают свои плоды [7-8]. С другой стороны, значимого снижения смертности во всех возрастных группах пока не наблюдается [8].

Меланома занимает 19-е место среди наиболее распространенных видов рака в мире, при этом предполагаемый уровень заболеваемости с поправкой на возраст составляет 2,8–3,1 на 100 000 [9]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 61 год для мужчин и 56 лет для женщин.

Меланомы in situ составляли 25% диагностированных меланом, тогда как поверхностно-распространяющаяся меланома (SSM) была наиболее частым вариантом: 46% от всех диагнозов. Что касается распространенности поражений, оно различалось у мужчин и женщин: у мужчин наиболее частой локализацией было туловище (43%), у женщин — ноги (57%) [7].

В остальном Австралия и США имеют более высокие показатели заболеваемости по сравнению с Европой. Причина такого отличительного изменения заболеваемости неясна и может быть связана с культурными различиями и различиями в уровне благосостояния, влияющими на время пребывания на солнце.

Другая причина может быть связана с тем, что во многих европейских странах нет учета онкологических заболеваний или данные не обновляются регулярно [6].

Заболеваемость меланомой растет более быстрыми темпами, чем заболеваемость другими видами рака. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 57 лет, при этом заболеваемость выше у женщин в младших возрастных группах, тогда как в пожилом возрасте соотношение меняется на противоположное: заболеваемость становится выше у мужчин.

По оценкам США риск развития меланомы в течение жизни составляет 1:56 для женщин и 1:37 для мужчин. В целом уровень смертности среди мужчин выше, чем среди женщин [5,6], возможно, из-за более позднего проявления заболевания.

Факторы риска: фототип, количество невусов, ультрафиолетовые лучи Эпидемиологические исследования определили несколько факторов риска, которые считаются значимыми в развитии меланомы кожи. Их можно разделить на факторы окружающей среды и генетические факторы, но между генетикой и окружающей средой явно существует связь.

Пигментация оказывает неоспоримое и существенное влияние на предрасположенность кожи к злокачественным изменениям. Рецептор меланокортина-1 (MC1R) представляет собой рецептор на поверхности меланоцитов, который индуцирует выработку пигмента.

Существует множество полиморфизмов гена MC1R, которые определяют различные фенотипы кожи; такие варианты, как фенотип рыжих волос и светлой кожи, характеризуются низким уровнем синтеза пигмента, что приводит к повышенной чувствительности к ультрафиолетовому (УФ) свету и связанному с этим повышенному риску развития меланомы.

В дополнение к характеристикам фототипа, меланин участвует в защите меланоцитов и кератиноцитов от УФ-излучения, что объясняет более высокую подверженность риску развития меланоцитарного и эпидермального рака у фототипов I и II, поскольку они более восприимчивы к ультрафиолетовому излучению.

Большое количество приобретенных меланоцитарных невусов, фенотип рыжих волос и R аллели MC1R – все независимо друг от друга повышают риск развития меланомы.

Это подтверждается исследованием, проведенным в Квинсленде (Австралия), в котором сообщается, что люди с ≥ 20 невусами (диаметром ≥ 5 мм) и генотипом MC1R R/R имеют в 25 раз более высокий риск меланомы по сравнению с людьми с количеством невусом от 0 до 4 и генотипом MC1R WT/WT; в то время как люди с ≥ 20 невусами и генотипом MC1R R/R имеют абсолютный риск развития меланомы до 75 лет, составляющий 23,3% для мужчин и 19,3% для женщин [10].

Несколько исследований показали, что основными факторами, ассоциированными с развитием меланомы, являются количество меланоцитарных невусов, семейный анамнез меланомы и генетическая предрасположенность.

Меланома в большинстве случаев возникает на здоровой коже, но 25% меланом связаны с ранее существовавшим невусом, и это объясняет повторную заболеваемость меланомой, ассоциированной с невусом, у молодых и пожилых.

В дополнение, общее количество родинок связано с риском развития меланомы, особенно в случае наличия более 100 родинок или родинок диспластического вида [11].

Большинство меланом возникают на коже, которая спорадически (а не хронически) подвергается воздействию солнечных лучей; в местах и у людей, которые более склонны к солнечным ожогам.

Самые высокие показатели наблюдаются у людей, неоднократно подвергавшихся пребыванию на солнце. Эта теория еще больше подкрепляется наблюдением, что пациенты с меланомой, которые значительно сокращают пребывание на солнце после впервые установленного диагноза, имеют меньший риск развития второй по счету первичной меланомы [8].

Напротив, люди с темной кожей или кожей, которая легко вырабатывает пигмент в ответ на воздействие солнечного света, но при этом не сгорает, имеют явно более низкий уровень заболеваемости меланомой [12–13].

Однако воздействие солнца не связано напрямую с развитием меланомы, что подтверждается данными о том, что меланома может возникать и в местах, не подвергающихся хроническому воздействию солнца. Возраст, в котором происходит пребывание на солнце и/или солнечный ожог, также имеет важное значение.

Систематический обзор [14] показал тесную связь периодического пребывания на солнце в детстве или подростковом возрасте с повышенным риском развития меланомы. В особенности у людей, перенесших более 5 эпизодов тяжелых солнечных ожогов, риск развития меланомы повышался в 2 раза [15].

Одним из наиболее важных модифицируемых факторов риска в этиопатогенезе меланомы, безусловно, является воздействие УФ-лучей спектра В [16].

Солнечные ожоги, полученные в детстве, связаны с более высоким риском; периодическое воздействие УФ-лучей спектра В связано с меланомой, а хроническое воздействие УФ-В связано с актиническим кератозом и эпидермальными опухолями. Хотя эффекты воздействия УФ лучей спектра В на меланому доказаны, воздействие УФ лучей спектра А также не обходится без рисков [17].

Искусственное воздействие ультрафиолета может играть роль в развитии меланомы.

Фактически, количество воздействия УФ-А во время сеанса в солярии значительно выше, чем воздействие во время обычного активного отдыха или даже во время принятия солнечных ванн.

Солярии излучают УФ-А-излучение, и метаанализ исследований [18], в которых изучалась заболеваемость меланомой после использования солярия, показал повышение риска заболеваемости на 75% у лиц в возрасте до 35 лет, ранее пользовавшихся солярием. Из-за повышенного риска развития меланомы у пользователей соляриев их использование запрещено во многих странах [19].

В отличие от соляриев курение, - распространенный канцероген, не было напрямую связано с меланомой [20]. Наконец, существует интересная связь между меланомой и коморбидными заболеваниями.

Например, лица с иммуносупрессией, перенесшие трансплантацию органов, подвергаются очевидному риску развития меланомы, включая рецидив у лиц с первичными меланомами, удаленными до трансплантации, хотя наибольший риск для этих пациентов заключается в развитии эпидермальных опухолей.

К слову, объединенный относительный риск (pRR) меланомы среди пациентов с трансплантатами печени и сердца составил 5,27 (95% ДИ 4,50–6,62), что выше, чем pRR у пациентов с трансплантацией почки 2,54 (95% ДИ 2,18–2,96). Согласно последним данным, риск развития меланомы у реципиентов трансплантатов в целом более чем в два раза выше, чем в общей популяции [21].

Кроме того, пациенты с другими злокачественными новообразованиями кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный рак, грибовидный микоз) подвергаются более высокому риску развития меланомы и последующей смерти от этого заболевания [22,23].

Генетические факторы Семейный анамнез меланомы является большим фактором риска заболевания. Учитывая, что семейная кластеризация заболевания является индикатором возможных наследственных причин, за последние два десятилетия наблюдается взрыв исследований, направленных на выяснение генетической основы меланомы [24].

Это объясняет, почему при определении риска конкретного пациента важно также учитывать его генетику. Генетические факторы, такие как фенотип кожи, очевидно влияют на риск, а также наследственность, которая составляет 5–10% случаев возникновения меланомы [25].

Некоторые из них возникают при определенных синдромах, таких как синдром семейных атипичных невусов и меланомы (FAMMM-синдром) или синдром диспластического невуса (DNS), когда есть множественные фенотипически вариабельные невусы с высоким риском злокачественной трансформации, что представляет собой почти гарантированный пожизненный риск развития меланомы.

Многие люди не соответствуют диагностическим критериям этих синдромов, но все же имеют многочисленные невусы, часто из-за кумулятивного воздействия солнечных лучей [25].

Наблюдательные исследования предполагают тесную связь между большим количеством невусов и меланомой [26].

Наличие меланомы кожи в личном анамнезе также является известным фактором риска возникновения дополнительных первичных меланом [27].

Все эти критерии имеют большое клиническое значение, поскольку пациенты с большим количеством невусов, наследственной предрасположенностью к меланоме и синдромом диспластических невусов в настоящее время наблюдаются с помощью цифровой видеодерматоскопии с ежеквартальным или полугодовым дерматоскопическим обследованием всего тела.

Для оценки индивидуального риска и успешного проведения профилактических мероприятий в последние годы были разработаны модели прогнозирования риска. Врачи и пациенты теперь имеют доступ к серии онлайн-калькуляторов, которые помогают на этапах профилактики, раннего выявления и оптимального лечения меланомы, что в конечном итоге спасает жизни [28].

В этих оценках учитывается несколько переменных, наиболее распространенные – это наличие родинок, плотность расположения веснушек, солнечные ожоги в анамнезе и цвет волос [29].

Меланома слизистых оболочек

Меланома слизистой оболочки является наименее распространенной из трех подтипов меланомы, составляя до 1,5% всех меланом [30].

Заболеваемость меланомой слизистых варьирует в зависимости от пола и возраста [30], средний возраст на момент постановки диагноза составляет 70 лет, за исключением меланомы полости рта, которая, как правило, возникает у более молодых пациентов.

Заболеваемость увеличивается с возрастом, более 65% случаев диагностируется у пациентов старше 60 лет. Заболеваемость у женщин почти в два раза выше, чем у мужчин, возможно, из-за более высокой заболеваемости среди женщин меланомой в области половых путей [31].

Абсолютная заболеваемость меланомой слизистой оболочки среди белого населения выше (2:1), чем среди темнокожего [30–33]. Меланомы слизистой оболочки чаще всего возникают в области головы и шеи, женских половых путей и аноректальной области [30]. Четких факторов риска меланомы слизистых оболочек не известно.

Поскольку слизистые оболочки не подвергаются воздействию солнца, УФ-излучение не считается важным этиологическим фактором. Роль вирусов, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ) или вирус герпеса (HHV), причастных к другим злокачественным новообразованиям полости рта, не была доказана [32], в то время как сообщалось о связи курения с более высокой распространенностью пигментных высыпаний полости рта [34].

Вывод

Мировые данные свидетельствуют о росте заболеваемости меланомой, несмотря на то, что кампании первичной и вторичной профилактики привели к снижению заболеваемости тонкой меланомой (поверхностно располагающейся, меланомой 1 ст. – прим. перев.) на 5% у лиц в возрасте 15–24 лет, что свидетельствует об эффективности профилактических мер [1–2].

Несмотря на то, что можно вмешаться с помощью ранней диагностики, существуют немодифицируемые факторы риска, которые необходимо оценивать у каждого пациента. Среди них фототип, количество невусов, семейный анамнез наличия меланомы у ближайших родственников, которые являются независимыми переменными, связанными с этим заболеванием.

Необходимо устранять известные факторы риска, таких как предотвращение солнечных ожогов, отказ от использования ламп для загара и пребывание на солнце без использования солнцезащитного крема.

Недавнее исследование показало, что солнцезащитные кремы широкого спектра действия, предотвращающие эритему, маловероятно поставят под угрозу уровень витамина D у здоровых людей. Это объясняет бесполезность отказа от солнцезащитного крема для выработки витамина D. Эту теорию часто высказывают пациенты, опасающиеся побочных эффектов солнцезащитного крема.

Основываясь на этих данных, ежедневный солнцезащитный крем широкого спектра действия с высокой защитой от УФ-лучей спектра А не ставит под угрозу уровень витамина D у здоровых людей, и солнцезащитный крем следует использовать всегда, вне зависимости от сезона [35].

С другой стороны, необходимо проводить скрининг даже в младших возрастных группах и повышать информационную осведомленность населения, чтобы подчеркивать важность ежегодного дерматологического осмотра.

Кроме того, для улучшения вторичной профилактики необходимо разъяснять простые правила, такие как ABCDE (асимметрия, неровность границ, неравномерный цвет, размер более 6 мм и изменение внешнего вида с течением времени) или правило «гадкого утенка» (невус, отличающийся от других), которые до сих пор эффективны для ранней диагностики меланомы.

Развитие новых технологий, таких как дерматоскопия, видеодерматоскопия и конфокальная микроскопия, также увеличило диагностические возможности небольших меланоцитарных образований [36, 37].

Этот факт позволяет раньше поставить диагноз, увеличивает диагностические возможности и, следовательно, частоту встречаемости заболевания. С 1975 по 2015 год заболеваемость меланомой в США выросла примерно в 6 раз.

Причина этого увеличения по мнению некоторых авторов связана не с повреждением солнца, вызванным УФ-излучением, или с личными факторами риска, а с увеличением клинических и гистологических возможностей диагностики меланомы [38,39].

Согласно некоторым исследованиям, смертность осталась стабильной, хотя заболеваемость меланомой выросла на большинстве континентов.

Недавнее исследование указывает на то, что причина увеличения числа диагнозов и, соответственно, заболеваемости меланомой связана с медико-правовой проблемой, т.е. все больше дерматологов выполняют анализ биопсии подозрительных поражений, и все больше патологоанатомов диагностируют меланому, даже когда они сталкиваются с «серыми структурами», как в случае диспластических невусов [38].

По мнению авторов, этот замкнутый круг гипердиагностики усиливается из-за использования дерматологами дерматоскопа, что увеличивает количество иссекаемых очагов поражения. Тогда решением, предложенным авторами для ограничения гипердиагностики, должно быть прекращение массового дерматологического скрининга.

Данные, представленные в нашем обзоре, подтверждают рост заболеваемости меланомой, хотя смертность остается стабильной.

Однако как сообщалось и обсуждалось ранее, кампании первичной и вторичной профилактики оказали положительное влияние на снижение заболеваемости меланомой, особенно среди более молодого населения.

Более того, дерматоскопия не только увеличила количество удаляемых меланом, но и позволила избежать удаления доброкачественных образований.

В этом вопросе мы не согласны с авторами, которые утверждают, что скрининговые обследования следует приостановить, поскольку ежегодное обследование позволяет диагностировать меланому на ранней стадии и выявить пациентов высокого риска (например, пациентов с более чем 100 невусами или с синдромом диспластических невусов), которым необходим более тщательный мониторинг.

Больше исследований необходимо провести в будущем для определения эффективности первичной и вторичной профилактики, оценки ее влияния на заболеваемость во всем мире и разрешения текущих противоречий.