Вход в систему

Буллезные аутоиммунные дерматозы Клинические особенности, диагностика и варианты лечения

Beek NV, Zillikens D, Schmidt E. Bullous Autoimmune Dermatoses Clinical Features, Diagnostic Evaluation, and Treatment Options.

Буллезные аутоиммунные дерматозы Клинические особенности, диагностика и варианты лечения


Нина ван Бик, Детлеф Цилликенс, Отделение дерматологии, венерологии и аллергологии, Университет Любека, Любек, Германия; Энно Шмидт, Любекский институт экспериментальной дерматологии (LIED), Университет Любека, Любек, Германия

Аутоиммунные буллезные заболевания (AIBD) являются аутоантитело-опосредованными аутоиммунными заболеваниями, при которых эффекты аутоантител непосредственно проявляются на коже и/или на слизистых оболочках.

При отсутствии лечения эти заболевания потенциально опасны для жизни из-за суперинфекции, потери жидкости и ограничения потребления пищи (1, 2, 3, 4, e1, e2).

Клинически, в зависимости от сущности заболевания, на коже и слизистых оболочках могут наблюдаться пузырьки, пузыри, пустулы, эрозии, отделяемое и эритема.

При AIBD аутоантитела направлены против структурных белков кожи; при пузырчатке они направлены против десмосомных белков, которые соединяют соседние кератиноциты/эпителиальные клетки, а при пемфигоиде – против белков зоны базальной мембраны, которые соединяют эпидермис/эпителий и дерму/собственную пластинку (рисунок 1).

Эпидемиология

Частота AIBD значительно различается в зависимости от географического региона и оцениваемой популяции (2, e3, e4).

В Германии и Центральной Европе буллезный пемфигоид на сегодняшний день является наиболее распространенным AIBD (5, e5, e6, e7, e8, e9, e10) (таблица 1), с увеличением заболеваемости в последние десятилетия (e8, e11, e12, e13).

Таблица 1. Заболеваемость и распространенность
Заболевание
Заболеваемость/миллион жителей/год
Распространенность в Германии 2014/млн (e9)
Пузырчатка обыкновенная
0.5–6.8 (e55e88) Германия: 1.0 (e100)
94.8
Пузырчатка листоватая
< 1 (e89)
10.0
Буллезный пемфигоид
6.1–42.9 (5e5– e8e10) Германия: 19.6 (40)
259.3
Пемфигоид слизистых оболочек
0.8–2 (e5e90e91)
24.6
Линейый IgA-дерматоз
0.25–1 (e5e92)
24.3 среди детей
Гестационный пемфигоид
0.08–2 (e5e92) Германия: 2.0 (e5)
13.6 среди женщин
Анти-р200-пемфигоид
Германия: 0.7 (40)
неизвестно
Приобретенный буллезный эпидермолиз
0.2–0.5 (5e5– e8e10)
2.8

 

Возможные причины увеличения заболеваемости буллезным пемфигоидом могут включать старение населения, связь со все более частыми неврологическими заболеваниями и некоторыми лекарственными препаратами (см. ниже), а также большую осведомленность об атипичных вариантах без образования пузырей (обзор в [e4]).

Наиболее распространенными AIBDs у детей являются линейный IgA-дерматоз и вульгарная пузырчатка (6, e14). Ассоциация с человеческими лейкоцитарными антигенами HLA-DRB1*04 и HLA-A*10 и полиморфизм гена ST18 были описаны для пузырчатки обыкновенной, в то время как чрезмерная экспрессия HLA-DQB1*03:01 и полиморфизм в митохондриальном гене ATP8 были описаны для буллезного пемфигоида (1, 2, e3, e15, e16).

Клинические особенности

Пузырчатка

Пузырчатку можно классифицировать по 4 основным формам на основе клинических и иммунопатологических особенностей: пузырчатка обыкновенная примерно у 70-80% пациентов; пузырчатка листовидная примерно у 20%; паранеопластическая пузырчатка примерно у 5%; и IgA-пузырчатка у 1-3% (таблица 2) (2).

При пузырчатке обыкновенной всегда поражаются слизистые оболочки, расположенные близко к поверхности, в том числе в первую очередь полости рта (рис. 2а). Преобладают эрозии, которые также могут проявляться на слизистой оболочке глотки, гортани, пищевода и половых органов (2, 3).

Примерно в половине случаев на коже также появляются дряблые пузыри и эрозии, которые могут охватывать большие площади. Это приводило к смертности более 80% до введения в клиническую практику кортикостероидов (2, е3, 5). В настоящее время смертность пациентов с вульгарной пузырчаткой все еще в два-три раза выше, чем в общей популяции (e3, 5).

При пузырчатке листовидной поражается только кожа, с эрозиями и чешуйко-корками, преимущественно в себорейных областях на туловище и голове (рис. 2с) (2, 3).

Паранеопластическая пузырчатка связана с неоплазией и может клинически напоминать пузырчатку обыкновенную. Характерными признаками являются выраженный стоматит, поражение губ и полиморфные, часто лихеноидные, изменения кожи (2, 7, e17).

При смертности 75-90% прогноз неблагоприятный, в первую очередь из-за новообразования и облитерирующего бронхиолита, который встречается в 5-20% случаев (e3, e18, e19).

При IgA-пузырчатке наиболее заметными поражениями являются пустулы и эрозии (e20, e21, e22) (таблица 2). Кроме того, пузырчатка новорождённых, пузырчатка герпетиформная и пузырчатка листовидная описаны как отдельные заболевания; пузырчатка вегетирующая считается клиническим вариантом пузырчатки обыкновенной с преимущественным вовлечением подмышечных и паховых областей (2, 3, e23).

Дифференциальный диагноз пузырчатки обыкновенной и паранеопластической пузырчатки проводится с тяжелые лекарственными реакциями, такими как синдром Стивена–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стоматит, вызванный вирусом простого герпеса, наследственный эпидермолиз, красный плоский лишай слизистой оболочки и пузырчатка слизистой оболочки (MMP).

Пузырчатку листовидную необходимо отличать от себорейного дерматита и импетиго, а IgA-пузырчатку от пустулезного псориаза, а также от пустулезных реакций на лекарственные препараты.

Буллёзный пемфигоид

Буллезный пемфигоид характеризуется напряженными пузырями (рис. 2в), эрозиями и уртикарной эритемой. Небуллезные формы встречаются примерно в 20% случаев (e24, e25). Характерными чертами являются часто выраженный зуд и проявление в пожилом возрасте (средний возраст начала заболевания 78 лет).

Поэтому буллезный пемфигоид следует исключить в случае хронического зуда в пожилом возрасте. Поражение слизистой оболочки наблюдается у 10-20% пациентов (8, 9, 10, e26).

Сопутствующие заболевания, которые были описаны, включают сердечно-сосудистые заболевания, псориаз, сахарный диабет, гематологические злокачественные новообразования и дегенеративные неврологические заболевания, последние в основном предшествуют заболеванию кожи и поражают 30-50% пациентов (11, 12, e27, e28, e29).

Также наблюдались ассоциации с использованием ингибиторов дипептидилпептидазы IV, особенно с вилдаглиптином, а также (хотя и в меньшей степени) со спиронолактоном, петлевыми диуретиками и препаратами для лечения болезни Паркинсона (13, e27, e29, e30, e31, e32, e33).

В любом случае глиптины следует заменить другими противодиабетическими препаратами, а другие препараты, по возможности, заменить альтернативными. Сообщалось, что показатели смертности за 1 год колеблются от 8% до 41% (1, e7, e10, e13, e34, e35).

Дифференциальными диагнозами являются буллезная рожа, инфекционное импетиго, побочные реакции на лекарственные препараты, опоясывающий лишай, крапивница, экзема, буллезные реакции на укусы насекомых, артифициальные поражения, наследственный эпидермолиз и другие пузырчатые заболевания.

Преобладающее поражение слизистых оболочек подтверждает клинический диагноз MMP (рисунки 2d, e). Особенно поражаются слизистые оболочки рта и конъюнктивы, а также (реже) слизистые оболочки носа, глотки, аногенитальной области, гортани, пищевода и трахеи.

Около 25-30% пациентов имеют эрозии и пузыри на коже (1, 14). Поражения конъюнктивы, носа, гортани, пищевода и трахеи, в частности, заживают с образованием рубцов, что может привести к слепоте, хронической осиплости, затруднению дыхания и дисфагии соответственно. Основными аутоантигенами являются BP180 (примерно у 75% пациентов) и ламинин 332 (до 25%).

Анти-ламинин 332 MMP ассоциирован со злокачественными новообразованиями в 25-30% случаев, и у этих пациентов требуется онкопоиск (14, 15, e36). При MMP проводится дифференциальный диагноз, аналогичный диагностике пузырчатки обыкновенной.

Гестационный пемфигоид обычно возникает в третьем триместре беременности и сопровождается сильным зудом и уртикарными эритематозными бляшками, первоначально преимущественно в периумбиликальной области. Заболевание проходит после родов, но обычно повторяется при последующих беременностях (1, е2, е37).

В качестве основных дифференциальных диагнозов следует рассматривать полиморфный дерматоз беременных и крапивницу. Линейный IgA-дерматоз характеризуется напряженными пузырьками и пузырями, часто расположенными в виде кольца, но также может напоминать буллезный пемфигоид и является распространенным AIBD в детском возрасте (6, e14).

У взрослых следует учитывать индукцию лекарственными препаратами; примечательно, что около половины случаев, вызванных лекарственными препаратами, вызваны ванкомицином (e38). Анти-p200 пемфигоид клинически напоминает буллезный пемфигоид, но проявляется чаще в ладонно-подошвенных областях (e39).

При приобретенном буллезном эпидермолизе воспалительные проявления имитируют буллезный пемфигоид, MMP или линейный IgA-дерматоз. При механобуллёзном варианте, который присутствует у трети пациентов, пузыри появляются на участках, наиболее подверженных механическим воздействиям, таких как локти, колени и стопы.

Поражение слизистых оболочек и заживление с образованием рубцов являются общими при этом варианте (16, 17, e40); наиболее важным дифференциальным диагнозом является поздняя кожная порфирия.

Герпетиформный дерматит, который является кожным проявлением целиакии, характеризуется сильным зудом, изъязвленными папулами и пузырьками с преимущественной локализацией на коже коленей, локтей и ягодиц (4, 18).

Диагноз

AIBD не может быть диагностирован только на основании клинической картины. Скорее, требуется обнаружение тканеспецифических и/или циркулирующих аутоантител (10).

Прямая иммунофлуоресценция

Тканеспецифические аутоантитела (в первую очередь IgG и IgA), и отложения комплемента выявляются с помощью прямой иммунофлуоресценции (IF) при биопсии кожи/слизистых оболочек и продолжают представлять собой золотой стандарт в диагностике AIBD (9, 10, 17, 18, 19, 20, 21).

Прямая IF позволяет дифференцировать пемфигоид с линейными отложениями на базальной мембране (рис. 3а, б), пузырчатку с межклеточной флуоресценцией в эпителии (рис. 3с) и герпетиформный дерматит с зернистыми отложениями IgA вдоль базальной мембраны и/или в кончиках дермальных сосочков. Линейная и межклеточная флуоресценция вместе указывают на паранеопластическую пузырчатку (7, е17).

Из пемфигус-подобных заболеваний линейный IgA-дерматоз можно дифференцировать на основе преобладающих отложений IgA вдоль базальной мембраны и приобретенного буллезного эпидермолиза на основе анализа рисунка отложения иммунных комплексов (1).

Почти все пемфигус-подобные заболевания имеют n-зубчатый рисунок (рис. 3а); за исключением приобретенного буллезного эпидермолиза и буллезной красной волчанки, которые характеризуются u-зубчатым рисунком отложения иммунных комплексов (рис. 3b) (22, e41, e42).

Серологическая диагностика

Циркулирующие аутоантитела могут быть обнаружены в сыворотке крови примерно у 90% пациентов с AIBD. Напротив, это возможно только примерно для половины пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом или MMP (16, 17, e43).

Серологический диагноз в сочетании с клинической картиной позволяет точно назначить лечение отдельным пациентам и, следовательно, разработать индивидуальную терапию и более точный прогноз. Антиламинин-332 MMP и паранеопластическая пузырчатка являются факультативной и облигатной паранеоплазией соответственно, при которых показан поиск лежащей в основе злокачественной опухоли (7, 15, e36, e44).

o при подозрении на AIBD проводится непрямая IF с использованием компонента пищевода обезьяны и 1 М NaCl–расщепленной кожи, что позволяет дифференцировать пузырчатку и пемфигоид (рис. 4а–с).

Расщепленная солью кожа позволяет подразделять связывание с эпидермальной покрышкой (в случае аутоантител против BP180 и BP230) или с дном (аутоантитела против антигена p200, ламинина 332 и коллагена VII типа) при искусственном расщеплении (рисунки 1 и 4a–c, таблица 2) (1, 2, 10, 18, 19, е45).

Для выявления аутоантител против наиболее важных таргетных антигенов AIBD доступны чувствительные и специфические иммуносорбентные анализы (ELISA), связанные с ферментами, с использованием рекомбинантных иммунодоминантных областей таргетных антигенов (Euroimmun, Любек; MBL, Нагоя, Япония; Таблица 2) (10, e46, e47, e48, e49, e50, e51, e52).

Например, ELISA может обнаружить циркулирующие антитела против десмоглеина 3 в сыворотках крови пациентов с пузырчаткой обыкновенной и циркулирующие антитела против десмоглеина 1 у пациентов с пузырчаткой листовидной, в >95% случаев (3, 23, e47, e52). Сывороточные антитела IgG против BP180 NC16A могут быть обнаружены в 80-90% сывороток у пациентов с буллезным пемфигоидом.

Диагностическая чувствительность буллезного пемфигоида может быть повышена на 5-8% за счет дополнительного использования ELISA BP230, на который реагируют 50-60% пациентов (e46, e53).

Сывороточные аутоантитела против BP180 NC16A также обнаружены у пациентов с гестационным пемфигоидом, а также у 30-50% пациентов с MMP, у которых имеются сывороточные антитела против эпидермальной стороны расщепленной кожи человека (e54, e55, e56, e57).

Для циркулирующих аутоантител против десмоглеина 1, десмоглеина 3, BP180 NC16A и коллагена VII типа была показана корреляция с активностью заболевания (3, e47, e48, e58, e59); их определение с помощью ELISA при диагностике заболевания рекомендуется включать в терапевтические рекомендации (17, 21, 24).

Вместо пошагового диагностического подхода можно использовать многомерные системы ELISA, в которых параллельно анализируются аутоантитела к нескольким антигенам-мишеням (e51, e60). Технология косвенных биочипов на основе IF предлагает сопоставимый вариант. Он собирает несколько субстратов в так называемые мозаики биочипов в одном инкубационном поле стандартного лабораторного образца (15, 23, e61, e62, e63) (рисунки 3d и 4d-f).

Обнаружение специфических аутоантител, которые (пока) не включены в коммерческие анализы, проводится в некоторых специализированных лабораториях (таблица 2 и вставка).

Патофизиология

Патофизиология пузырчатки и буллёзном пемфигоиде была подробно представлена в недавних обзорах (1, 2, 3, 25, e1, e64, e65, e66, e67).

Общей особенностью всех AIBDs является наличие Т-клеток и патогенетически значимых аутоантител против соответствующих аутоантигенов у генетически восприимчивых индивидуумов (e68, e69, e70, e71, e72, e73, e74, e75).

Триггерные факторы, приводящие к нарушению толерантности, все еще в значительной степени неизвестны.

При пузырчатке связывание аутоантител сопровождается истощением десмоглеинов с поверхности клетки и дальнейшей передачей сигналов, в том числе с помощью киназы p38MAP. И то, и другое приводит к ослаблению межклеточных взаимодействий и к разделению кератиноцитов/эпителиальных клеток, называемому акантолизом (3, 25, e1, e64).

При пемфигоиде связывание аутоантител приводит к локальной активации комплемента и впоследствии к инфильтрации воспалительными клетками, такими как эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и Т-клетки, верхней части дермы.

Высвобождение специфических протеаз из гранулоцитов, макрофагов и активированных тучных клеток в конечном итоге приводит к деградации белков дермо-эпидермального соединения, которое гистологически проявляется как субэпидермальные трещины, а клинически-как напряженные пузыри и эрозии (1, e76).

C5aR1, лейкотриен B4, неонатальный Fc-рецептор, эотаксин, рецептор IL-5 и IL-17A были идентифицированы как ключевые медиаторы пемфигоида; в настоящее время проводятся клинические исследования, в которых изучаются некоторые из них (26, 27, 28, 29, e67, e77, e78, e79, e80, e81, e82, e83).

Терапия

Немецкие и/или европейские рекомендации были сформулированы для буллезного пемфигоида, пузырчатки обыкновенной/листовидной, MMP и герпетиформного дерматита (9, 18, 21, 24, 30, 31, e84) (таблицы 1 и 2).

В дополнение к междисциплинарному подходу с врачами-терапевтами, офтальмологами, гинекологами, врачами общей практики, инфекционистами, педиатрами и, при необходимости, другими специалистами рекомендуется сотрудничество с группами поддержки пациентов, например, с немецкой Pemphigus und Pemphigoid Selbsthilfegruppe (www.pemphigus-pemphigoid-selbsthilfe.de) или Международным фондом пузырчатки и пемфигоида (www.pemphigus.org).

Пузырчатка

Терапия первой линии для пузырчатки обыкновенной/листоватой значительно изменилась после утверждения ритуксимаба с антителом против CD20 для лечения вульгарной пузырчатки средней и тяжелой степени Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

Джоли и соавт. продемонстрировали, что лечение пациентов с впервые диагностированной пузырчаткой обыкновенной/листовидной ритуксимабом (2 × 1 г плюс 0,5 г каждый, в 12 и 18 месяцев) плюс преднизолон (0,5–1,0 мг/кг/сут в течение трех–шести месяцев) было значительно эффективнее и безопаснее, чем терапия пероральным преднизолоном 1,0-1,5 мг/кг/сут в течение 12-18 месяцев (разница 55%, 95% доверительный интервал: [38,4; 71, 7]; р <0,0001) (32).

При среднетяжёлой и тяжелой пузырчатке обыкновенной/листовидной рекомендуется введение ритуксимаба (2 × 1 г с интервалом 2-3 недели) в сочетании с системными кортикостероидами (снижение дозы в течение 3-6 месяцев).

В качестве альтернативы может быть применена традиционная терапия преднизолоном в дозе 1,0 мг/кг/сут плюс азатиоприн или микофенолы (таблица 2) (24). В качестве альтернативы пероральным кортикостероидам можно использовать внутривенные инфузии кортикостероидов (24, 31).

Рекомендуется провести еще одну инфузию ритуксимаба (1 г) через шесть месяцев в случае рецидива или неполной ремиссии; у рефрактерных пациентов также рекомендуется внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов (IVIg) или иммунный аферез (eTable 2) (24, 31).

Текущие клинические испытания для лечения пузырчатки оценивают эффективность и безопасность ингибирования тирозинкиназы Брутона или неонатального Fc–рецептора, истощения В-клеток, специфичных к десмоглеину 3, с использованием химерных Т-клеток-рецепторов аутоантител (CAART) и индукции толерантности наночастицами (27, 33, e1, e85, e86).

Пемфигоид

Для буллезного пемфигоида действующие рекомендации AWMF Германии обосновывают применение местного 0,05% клобетазола пропионат (40 г/сут), суперпотентного глюкокортикостероида класса IV, при необходимости в легких и среднетяжёлых случаях; в тяжелых случаях это обычно рекомендуется в сочетании с системным лечением (24).

В контролируемом рандомизированном исследовании местный 0,05% клобетазола пропионат (40 г/сут) оказывал сопоставимый эффект у пациентов с буллезным пемфигоидом, как преднизолон (0,5 мг/кг/сут) (контроль заболевания в среднетяжёлых случаях, местное 100% [95; 100]) по сравнению с пероральным 95% [87; 99], р = 0,06; в тяжелых случаях местное 99% [94; 100] по сравнению с пероральным 91% [83; 96], р = 0,02) (34).

В качестве системного лечения преднизолон назначают перорально по 0,5 мг/кг/сут, возможно, в комбинации с (потенциально стероидсберегающими) агентами азатиоприном, дапсоном, доксициклином, метотрексатом, микофенолатом мофетилом или микофенолатом натрия. Альтернативно, дапсон, доксициклин или метотрексат также могут быть использованы в качестве единственного системного лечения без перорального применения кортикостероидов (24) (см. Дополнительную информацию, таблица 1).

В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с буллезным пемфигоидом доксициклин был связан со значительно меньшим количеством серьезных побочных эффектов, чем пероральный преднизолон (разница 19,0% [7,9; 30,1], р = 0,001), а дапсон был связан с более низкой кумулятивной дозой кортикостероидов, чем азатиоприн (р = 0,06) (35, 36).

Внутривенное введение, иммуноадсорбция, ритуксимаб, циклофосфамид или омализумаб могут быть использованы у рефрактерных пациентов (eTable 1) (24, 37, 38, 39, е87).

Тяжесть MMP определяется на основе риска образования рубцов, как легкая/средняя с исключительным поражением кожи и слизистой оболочки полости рта, или как тяжелая с поражением глаз, слизистой оболочки носа, глотки, гортани, пищевода или трахеи (30, e84).

В случае легкой/среднетяжёлой MMP часто бывает достаточно местного лечения сильными местными глюкокортикоидами, возможно, в сочетании с иммуномодуляторами. При тяжелой MMP рекомендуется лечение дапсоном в сочетании с системным кортикостероидом (преднизолон, перорально 0,5–1,5 мг/кг/сут или в виде внутривенной пульс-терапии) или циклофосфамидом (перорально или внутривенно) (e84).

В случае поражения глаз местные методы лечения, которые могут быть использованы в дополнение, включают кортикостероиды, тетрациклины и циклоспорин (e84). Своевременное междисциплинарное лечение воспаления имеет решающее значение до того, как возникнут необратимые рубцы, особенно на слизистой глаз.

Системные методы лечения рефрактерных MMP, пемфигоида и герпетиформного дерматита обобщены в таблице 1.



Bullous Autoimmune Dermatoses Clinical Features, Diagnostic Evaluation, and Treatment Options


Аннотация на английском языке:
Background: Bullous autoimmune dermatoses are a clinically and immunopathologically heterogeneous group of diseases, characterized clinically by blisters or erosions of the skin and/or mucous membranes. In Germany, their prevalence is approximately 40 000 cases nationwide, and their incidence approximately 20 new cases per million people per year. Methods: This review is based on publications that were retrieved by a selective search of the literature focusing on the current German and European guidelines. Results: Recent years have seen the publication of guidelines, controlled prospective clinical trials, and multicenter diagnostic studies improving both diagnosis and therapy. Specific monovalent and multivariate serological test systems and pattern analysis of tissue-bound autoantibodies allow identification of the target antigens in 80–90% of patients. This enables the precise classification of disease entities, with implications for treatment selection and disease outcome. In 2019, the anti-CD20 antibody rituximab was approved by the European Medicines Agency for the treatment of moderate and severe pemphigus vulgaris, with an ensuing marked improvement in the care of the affected patients. To treat mild and moderate bullous pemphigoid, topical clobetasol proprionate is recommended, in severe disease, combined with systemic treatment, i.e. usually (a) prednisolone p.o. at an initial dose of 0.5mg/kg/d , (b) an immunomodulant, e.g. dapsone or doxycycline, or (c) prednisolone plus an immunomodulant. Conclusion: The early recognition and precise diagnostic evaluation of bullous autoimmune dermatoses now enables improved, often interdisciplinary treatment, in accordance with the available guidelines. Current research projects are focused on new treatment approaches, an improved understanding of the underlying pathophysiology, and further refinements of diagnostic techniques.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 5 (8 votes)