Вход в систему

Транскрипционный анализ базальноклеточных карцином выявляет новые сигнальные пути и действенные мишени

Базалиома - наиболее распространённый рак кожи, который в большинстве случаев легко поддаются лечению. Лишь некоторые из них обладают агрессивным ростом, требуют хирургии по Мосу или даже могут давать метастазы. Пожизненный риск базалиомы составляет 30% у людей со светлой (по Фитцпатрику I-III) кожей. Отличительным признаком патогенеза является аномальная конститутивная активация сигнального пути Hedgehog (Shh). При аутосомно-доминантном синдроме, также известном как синдром Горлина-Гольца, наблюдаются мутации с потерей функции в гене PTCH1 и, реже, в PTCH2, SUFU и SMO, что приводят к GLI-опосредованной безальтернативной транскрипции генов-мишеней Shh (GLI гены принадлежат семейству транскрипционных факторов, участвующих в передаче сигналов Shh). В канцерогенезе спорадических базалиом при секвенировании их экзома была подтверждена центральная роль мутаций PTCH1. Предполагается, что помимо пути Shh, в спорадической базалиоме участвует TP53, вероятно, за счет прямого ингибирования факторов транскрипции GLI. Для ингибирования Shh применяются небольшие молекулы, в том числе висмодегиб и сонидегиб, одобренные FDA для лечения местно-распространенной и метастатической базалиом. Однако оба препарата плохо переносятся из-за серьёзных побочных эффектов, и у большинства пациентов клинический ответ является частичным. Около 30% пациентов либо не реагируют на ингибиторы Shh, либо развивают резистентность к лечению и возникают рецидивы. Первичная и вторичная резистентность возникает посредством нескольких механизмов, которые активируют передачу сигналов Shh: 1) мутации SMO, влияющие либо на активный центр связывания висмодегиба, либо аллостерический; 2) мутации в генах ниже SMO, таких как GLI2 или SUFU, и/или посредством переключения в сторону транскрипционной программы, подобной стволовым клеткам. В Канаде решили изучить путём секвенирования РНК базалиом новые пути развития базалиом. Для этой цели были отобраны и проанализированы опухоли в соответствии с клинически важными характеристиками (высокий клинический риск, гистопатологически агрессивные характеристики, устойчивость к висмодегибу). Ученым удалось идентифицировать новые гены и новые пути, участвующие в онкогенезе. Ими оказались интерлейкин-17, Толл-подобные рецепторы, сигнальный путь PI3K/AKT, кадгерины, интегрины, фактор роста тромбоцитов и сигнальный путь Wnt/β -катенин. Все эти молекулы кажутся многообещающими точками воздействия для местных и системных агентов.

4.5
Средний рейтинг: 4.5 (4 votes)