Вход в систему

Малые молекулы

Gooderham M. Small Molecules.

Малые молекулы


Гудерхэм М., Центр дерматологии Онтарио, Канада

Введение

Исследования патогенеза псориаза в сочетании с детальным пониманием действия цитокинов и связанных с ними путей передачи дали ряд новых терапевтических мишеней. Псориаз является хроническим заболеванием и, следовательно, требует постоянной безопасной и эффективной терапии. Внедрение биологических агентов изменило способы лечения псориаза, обеспечивая более эффективную и направленную терапию для этого сложного заболевания. Хотя биологические агенты эффективны, но имеют ограничения: профиль побочных эффектов, иммуногенность, противопоказания и отсутствие или потеря эффективности у некоторых пациентов. На горизонте новые терапевтические возможности для пациентов с псориазом: небольшие молекулы, включая пероральные ингибиторы  янус-киназы (JAK) тофацитиниб (CP-690550) (Pfizer), барицитиниб (LY3009104) (Eli Lilly), ASP015K (Janssen), а также топический агент, руксолитиниб (INCB018424) (Incyte), который также доступен в пероральной форме. Агенты из других классов также исследуется, в том числе два из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 4 - оральный апремиласт (CC-10004) (Celgene) и топический AN2728 (Anacor), один препарат из класса агонистов рецепторов сфингозина 1-фосфата  понесимод (ACT -128800) (Actelion), и сложный эфир фумаровой кислоты  диметиловый фумарат (FP187) (Pharma GmbH). Янус-киназы, группа тирозинкиназ, состоящая из JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназы 2 (TYK2). Эти киназы находятся на цитоплазматической части рецепторов цитокинов I и II типа.  Через киназы передается часть сигнала при связывании цитокинов с родственными рецепторами. После агрегации происходит активация Jak за счет их трансфосфорилирования. Активированные Jak фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием белки STAT (signal transducers and activators of transcription). Белки STAT димеризуются и проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином. В JAKs играют важную роль в иммунной защите, как мы узнали из серии мутантных клеточных линий, мыши нокаут-модели и клиническая выражение JAK3 мутаций, в результате чего тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Ингибирование этого пути было полезным при лечении иммунных-опосредованных заболеваний, в том числе ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз, а также профилактики отторжения аллотрансплантата.  Потенциальные побочные эффекты этих препаратов частично предсказуем и непосредственно связаны с их действием. Эти эффекты могут включать в себя нейтропению и анемию , которые, вероятно, связаны с торможением JAK2. JAK2 связан с рецепторами эритропоэтина (EPO). 

Тофацитиниб

Одним из первых ингибиторов JAK, используемых в организме человека был  тофацитиниб (Т.) (прежнее название tasocitinib), является мощным ингибитором JAK3, который, также активен в отношении JAK1 и, в меньшей степени, JAK2.  Сообщалось  о безопасной и эффективной терапии Т.  язвенного колита и ревматоидного артрита, в т.ч. и без сопутствующей терапии метотрексатом.  Т. был одобрен для использования при ревматоидном артрите в США. Закончена 1 фаза исследования Т. при псориазе в дозах 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг и 50 мг два раза в день и 60 мг один раз в день в течение 14 дней у 59 пациентов. В 2009 году обнаружено значительное дозозависимое снижение эритемы, уплотнения и распространенности  псориатических поражений на 14-й день во всех дозах, кроме 5 мг дважды в день.  Результаты биопсии кожи показали заметное улучшение гистологической картины на высокой дозе 30 мг дважды в день с уменьшением толщины бляшек и уровня K16 (маркера активации роста кератиноцитов) до нормальных или почти нормальных значений.  В этом первоначальном исследовании из побочных эффектов отмеченны увеличение общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов по сравнению с плацебо.

Папп и др. (2012) опубликовали результаты дозы начиная исследования фазы 2b при псориазе.  197 пациентов с тяжелым псориазом были рандомизированы на группы, получавшие Т. в дозе 2 мг, 5 мг, 15 мг или плацебо. При этом наблюдался дозозависимый эффект:  индекс тяжести PASI 75 был замечен еще на 4-й неделе и продолжался до 12 недель. Индекса PASI 75 при дозе 2мг достигли 25% пациентов, при дозе 5мг - 40,8%  и при 15мг -66,7% против 2% пациентов в группе плацебо. Пациенты также продемонстрировали значительное и быстрое уменьшение зуда по сравнению с группой  плацебо.  Наиболее распространенным побочным эффектом были инфекции и наблюдались некоторые дозозависимые изменения в лабораторных показателях. Умеренное снижение гемоглобина и нейтрофилов отмечено, начиная со 2 недели  и было наиболее выражено в группе, получавшей Т. в дозе 15 мг. Также в зависимости от дозы было зарегистрировано повышение холестерина.  В настоящее время, в 3 фазе исследования проводится оценка безопасности и эффективности Т. в дзах 5 мг и 10 мг. По состоянию на октябрь 2013 года, согласно информации от Pfizer в двух из пяти исследований Т. при псориазе закончена 3 фаза испытаний и сообщается о положительных результатах.  Результаты 12-недельного исследования Т. не уступают высоким дозам этанерцепта. Дополнительная информация должна быть опубликована в ближайшие месяцы.

Барицитиниб

Барицитиниб (Eli Lilly)- новый ингибитор JAK, также исследуемый в настоящее время. Предпочтительно ингибирует JAK2 и в меньшей степени JAK1 и JAK3. Публикаций об этой молекуле пока не так, и только недавно завершен 2 этап  испытания. Исследование фазы 2b было рандомизированное, двойное слепое, изучались дозы 2 мг, 4 мг, 8 мг и 10 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо.   Данные 1 и 2 фаз пока еще не опубликованы.

ASP015K

ASP015K (Janssen, ранее Astellas) является еще одним оральный JAK ингибитором, который показал избирательность по отношению к JAK1 / JAK3 и меньше к  JAK2. Фаза 2а рандомизированного, плацебо-контролируемого изучения доз 10 мг, 25 мг, 60 мг, 100 мг или 50 мг проводилась в течение 6 недель у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом.  ASP015K продемонстрировал эффективность в виде дозозависимого уменьшения площади высыпаний и означает PASI и в целом хорошо переносится.  Janssen приобрела ASP015K в октябре 2012 года, и пока прекратила  развивать этот препарат для  псориаза.

Топические ингибиторы JAK

В отличие от других биопрепаратов, из-за их небольшого размера, эти агенты были также продемонстрированы при местном применении. Топический тофацитиниб изучался (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT00678561) на 81 пациенте в виде мазей с концентрациями 0,02%, 0,2% и 2% по сравнению с плацебо в течение 28 дней, хотя результаты еще не опубликованы. В настоящее время проводится 2b фаза испытания местного тофацитиниба.Руксолитиниб, первый утвержденный FDA США  селективный JAK1 / JAK2 препарат, используемый в оральной форме для лечения миелофиброза,  также был исследован в топической форме (INCB018424, Incyte) для использования при псориазе. Фаза 2а исследования по сравнению 0,5%, 1% и 1,5% крема показала его безопасность и эффективность при псориазе. Исследование  изучит эффективность препарата в сравнении с кальципотриолом 0,005% кремом и бетаметазона дипропионатом 0,05% кремом.

Ингибиторы Фосфодиэстеразы 4 (PDE4)

Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является основным вторичным посредником, отвечающим за регулирование иммунного ответа. PDE4 является основным ферментом цАМФ, найденным в клетках иммунной системы и кератиноцитах. Ингибиторы PDE4 могут  продлевать или усиливать эффекты цАМФ, что приводит к подавлению Th1 и Th2 иммунных ответов.  Из-за этих иммунных модулирующих эффектов ингибиторы PDE4 в настоящее время исследуются для различных заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический дерматит, псориаз, и псориатический артрит. 

Апремиласт

Ингибитор PDE4 апремиласт (CC-10004, Celgene Corporation), как было показано, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, интерферон (IFN) -гамма, фактор некроза опухоли (ФНО) -альфа, ИЛ-12 и ИЛ-23 , которые являются основными игроками в патогенезе псориаза. Было показано, что апремиласт оказывает противовоспалительное действие на различные клеточные линии в пробирке и уменьшает псориазиформную реакцию в доклинической модели псориаза в естественных условиях,  а также продемонстрировал биологическую активность в экспериментальном исследовании на людях.  2 фаза, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования продемонстрировала  эффективность апремиласта в дозе 20 мг дважды в день в течение 12 недель у 259 пациентов.  PASI 75  при дозе апремиласта 20 мг дважды в день достигли 24,4% пациентов по сравнению с только 10,3% пациентов в группе плацебо. Улучшение PASI от исходного уровня в группе плацебо наблюдалось на 17,4%, в группе, получавшей  апремиласт 20 мг однократно –на 30,3% и в группе, получавшей апремиласт по 20 мг дважды в день-на 52,1%.  Папп и др. (2012) сообщили результаты 2b фазы двойного слепого рандомизированного  плацебо-контролируемого перекрестного испытания 352 пациентов, которые были рандомизированы на группы с дозами 10 мг, 20 мг, 30 мг и плацебо с контролем результатов на 16 неделе.  Через 16 недель  PASI 75 достигли 11% при дозе 10 мг, 29%- при  20 мг и 41% -при 30 мг против 6% пациентов, получавших плацебо.  У пациентов, получавших апремиласт отмечалось значительное улучшение качества жизни особенно при дозе 30 мг.  Побочные эффекты были от легких до умеренных и включали головную боль, тошноту, инфекции мочевыводящих путей и диарею, но никаких существенных изменений лабораторных показателей не наблюдалось ни в одном из испытаний. В настоящее время продолжается 3 фаза  исследований, изучающая безопасность долгосрочного применения и эффективность дозы 30 мг. Предварительные результаты 3 фазы среди 844 пациентов, получающих апремиласт по  30 мг, указывают, что  PASI 75 достигли на 33% на 16-й неделе по сравнению с реакцией на плацебо 5,3%. 

Топические ингибиторы ФДЭ 4

Развитие оральных ингибиторов PDE4 было ограничено в некоторых случаях из-за системных побочных эффектов, что послужило причиной к развитию топических форм. Это привело к открытию нового местного ингибитора PDE4, AN2728 (Anacor Pharmaceuticals Inc.).   1 и 2 фазы испытания AN2728 при псориазе уже завершены и продолжается 2 фаза  испытаний для использования при атопическом дерматите.   Было установлено, что AN2728 эффективен и хорошо переносится при псориазе и атопическом дерматите.  В 12-недельном исследовании с участием 145 взрослых проведено сравнение эффективности  мази в концентрациях  2% или 0,5%. У пациентов с легким и умеренным псориазом  показала максимальную пользу и хорошо переносилась без каких-либо проблем AN2728 2% мазь. В настоящее время проводится 3 фаза  испытания при псориазе и рассматривается  вопрос о дальнейшем исследовании AN2728 при атопическом дерматите.

Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата

Сфингозин 1-фосфат (S1P) является сфинголипидом, необходимым  лимфоцитам, чтобы выйти из лимфоидной ткани и попасть в кровоток за счет  хемотаксического градиента.  Агонисты рецептора S1P вызвают блокаду миграции лимфоцитов из лимфатических тканей. Последние разработки агонистов S1P включают использование этих агентов в лечении лимфоцит-опосредованных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Совсем недавно, препарат из этого класса  Fingolimod  был одобрен для лечения рассеянного склероза. 

Понесимод

Агонист S1P1, ponesimod, был изучен при псориазе во 2 фазе  рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT01208090) с участием 326 пациентов, которые были рандомизированы на получение понесимода в дозах  20 мг, 40 мг или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе PASI 75  достигли 46% из группы получавших 20 мг препарата и 48,1% из группы 40мг по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо. На 28-й неделе, к концу периода наблюдения, оценка PASI 75 улучшена на 71% и 77% для 20 мг и 40 мг групп, соответственно.  Анализ безопасности показал ожидаемое снижение лимфоцитов, которое вернулось к исходным значениям через 2 недели после прекращения терапии и не было связано с повышенным риском развития инфекции. Другие заметные эффекты включали одышку, назофарингит, головную боль и головокружение. 

Эфиры фумаровой кислота

Сложные эфиры фумаровой кислоты (Faes) представляют собой группу небольших молекул, которые были использованы в течение многих лет в Германии для лечения псориаза. Первоначальное использование для лечения псориаза можно отнести к 1959 году немецким биохимиком Schweckendiek, который сам страдал от псориаза. Совсем недавно, Faes привлекли к себе внимание в качестве иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза.  С 1994 года Faes были доступны как смесь диметилового фумарата (ДМФ) и трех солей ethylhydrogenfumarate под торговым названием Fumaderm® (Fumapharm / Biogen Idec ) и широко используются в некоторых европейских странах. Механизм действия до конца не ясен, но одна теория предполагает, что Faes способствует увеличению уровня глутатиона в клетке, в результате чего ингибируется транслокация в ядро ядерного фактора-каппа В (NFκB) и, таким образом, снижается продукция провоспалительных цитокинов.  Другие иммунологические эффекты описаны более подробно в других научных работах.  Применение Fumaderm® было ограничено его желудочно-кишечными побочными эффектами у 30% пациентов. Сегодня продолжаются работы по эффективности сложных эфиров фумаровой кислоты при псориазе

Диметилфумарат (DMF) (FP187)

Ключевой 2 этап исследования, при котором исследовали безопасность и эффективность различных доз FP187, был завершен (ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT01230138),  но результаты пока не сообщаются. Препарат был зарегистрирован под  коммерческим  названием Fumaderm®.  В конце 2013г. проведен 3 этап  исследования  для сравнения  эффективности дозы 500 мг FP187  и дозы 720 мг (240 мг три раза в день) в течение 20 недель (ClinicalTrials.gov, NCT01815723).

Вывод

Обыкновенный псориаз представляет собой хроническое состояние, при котором необходимы эффективные и безопасные методы лечения, расчитанные для долгосрочного использования. На сегодняшний день существует ряд многообещающих результатов с малыми молекулами псориаза, включая ингибиторы JAK, ингибиторы PDE4, агонисты S1P и DMF. Преимущества малых молекул в том, что они могут использоваться в оральной и топической формах, позволяют избежать парентерального введения и риска иммуногенности. Механизм действия ингибиторов JAK, ингибиторов PDE4 и DMF обеспечивает ингибирование воспалительного каскада, что приводит к блокаде нескольких цитокинов, которые нацелены на типы клеток, играющих ключевую роль при псориазе. Агонисты S1P приводят к иммуномодуляции через секвестирование лимфоцитов в лимфоидной ткани. Время покажет, будут ли разработаны какие-либо дальнейшие новые терапевтические мишени, такие как TYK2. TYK2 также представляется перспективной мишенью, поскольку это ассоциируется с рецепторами для ИЛ-12/23 и IL-6, основных игроков в патогенезе псориаза. Другой оральной молекулой является apilimod (STA-5326) (Synta Pharmaceuticals), который блокирует Ил-12/23 пути и находися в 3 фазе  испытаний.  Дальнейшие исследования этих малых молекул показывают безопасность и эффективность и  мы с нетерпением ждем новых методов лечения для наших пациентов в будущем.



Small Molecules

Авторы:

Аннотация на английском языке:

Psoriasis is a chronic condition which requires ongoing management with therapies that have demonstrated favorable safety and efficacy profiles in long-term use. While biologics changed the way psoriasis is treated by providing effective targeted therapy, they are not without limitations. However, small molecules are emerging therapeutic options for the treatment of psoriasis. Several oral and topical small molecules, spanning different therapeutic classes, are proving to be promising treatment options in psoriasis. While studies to date have yielded positive results, further investigation of these agents are warranted for both safety and efficacy.




Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.8 (11 votes)