Микозы стоп и онихомикозы до настоящего времени являются наиболее массовой грибковой инфекцией; они широко распространены в популяции и представляют сложную терапевтическую проблему в дерматологии 1, 2. Клинические формы микозов с поражением кожи и ногтей, как правило, формируются у лиц среднего возраста, в значительной степени поражают старшую возрастную категорию и имеют длительное многолетнее течение. Малосимптомные варианты поражения кожи стоп и кистей грибковой инфекцией, встречающиеся у 33,8—42,8% больных, поверхностные изменения ногтевых пластин, часто рассматриваемые пациентами только как косметический дефект, объясняют значительную длительность заболевания уже при первом обращении к специалисту, а в клиническом плане затрудняют мотивацию пациента к проведению длительного, систематического лечения. Отмечается, что даже минимальные грибковые поражения кожи стоп и кистей, могут стать причиной поражения ногтевых пластин и должны быть тщательно санированы одновременно с онихомикозами 3. В то же время периоды обострений, часто сопровождаемые выраженным воспалением, зудом, мокнутием, а также болезненные ощущения, возникающие при развитии тотальных, гипертрофических форм поражения ногтей требуют от дерматолога активных действий с достижением клинического эффекта в короткие сроки.

Данные зарубежных исследователей свидетельствуют о значительном влиянии грибковых поражений ногтей и кожи на качество жизни пациентов, сниженном у 92% опрошенных больных, при этом 44% больных были обеспокоены отрицательным влиянием микоза на внешность, а 41% отмечали физический дискомфорт от заболевания 4—6.

Современные принципы терапии дерматофитий направлены на скорейшее удаление этиологического фактора — патогенного гриба из пораженных зон кожи и ногтей, а также (по возможности) на устранение предрасполагающих факторов (повышенной потливости, травматизации, сопутствующих заболеваний и т.д.). В настоящее время существует большое количество средств и методов лечения грибковых заболеваний, выбор которых определяется клинико-лабораторными данными о типе и степени пораженности ногтевых пластин, этиологическом факторе, особенностями соматического статуса пациентов 7, 8. Несмотря на значительный арсенал фармакологических антимикотических средств местного и системного действия, выбор препарата для терапии практически осуществляется с учетом комплаентности технологии терапии, возможности обеспечения курса терапии материальными средствами пациента, а в части случаев субъективными факторами, зависящими от предпочтений специалиста.

В сериях доказательных исследований выявлены «лидеры» среди системных антимикотиков, обеспечивающих сопоставимую клиническую и этиологическую эффективность лечения микозов: тербинафин и итраконазол 9—11.

Местная терапия грибковых поражений стоп проводится с большой эффективностью с применением широкого спектра противогрибковых препаратов различных групп. Для этих целей в Российской Федерации зарегистрированы более 20 видов кремов, мазей, растворов. Как правило, терапия воспалительных проявлений микоза, экзематизированных поражений в области стоп проводится с использованием комбинированных наружных средств, содержащих антимикотики и глюкокортикостероидные гормоны, что приводит к быстрому купированию симптомов. Однако, по мнению ряда авторов, необходима осторожность при таком подходе, сопровождающемся при длительном использовании риском персистенции и пролиферации грибов из-за иммуносупрессивного действия глюкокортикостероидных гормонов в местах аппликации, формирования нежелательных последствий стероидной терапии. Рациональным представляется применение противогрибковых наружных средств с дополнительными противовоспалительными свойствами, применение которых может быть длительным, с достижением клинического и микологического выздоровления 12. Представленные данные и отсутствие в отечественной литературе обобщенного опыта применения препарата Экзодерил (нафтифин) послужили обоснованием для проведения открытого несравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности экзодерила в терапии микоза стоп, онихомикоза и грибковых поражений крупных складок.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения крема и раствора экзодерил в режиме комбинированной параллельной терапии у больных микозами стоп, онихомикозами, а также в режиме монотерапии у этих больных и пациентов с грибковыми поражениями крупных складок.

Задачи исследования:

— оценить клинико-лабораторную эффективность комплексной терапии микоза стоп и онихомикоза с использованием системного антимикотика орунгал (итраконазол) и препарата экзодерил (нафтифин) в виде крема и раствора;

— оценить клинико-лабораторную эффективность наружной монотерапии микоза стоп и онихомикоза с использованием препарата экзодерил (крем, раствор);

— оценить клинико-лабораторную эффективность монотерапии микозов крупных складок с использованием препарата экзодерил (крем, раствор);

— изучить влияние проводимой терапии на качество жизни пациентов с микозами стоп и онихомикозами, грибковыми поражениями гладкой кожи;

— разработать алгоритм применения раствора и крема экзодерил в комплексном лечении больных микозами стоп и онихомикозами при различных клинических проявлениях процесса.

Материал и методы

Характеристика исследуемого препарата. Экзодерил (naftifine), код ATX: D01AE22. Раствор и крем для наружного применения: нафтифина гидрохлорид 1%, Регистрационные №№: р-р д?наружн. прим. 1%: фл. 10 мл — П №011273?02, 16.06.06; крем д?наружн. прим. 10 мг?1 г: тубы 15 г — П №011273?01, 16.06.06 (производитель Сандоз ГмбХ, Австрия).

Противогрибковый препарат для наружного применения из группы аллиламинов. Механизм действия связан с ингибированием синтеза эргостерола, при этом нафтифин влияет на скваленэпоксидазу, не затрагивая систему цитохрома P450.

Препарат активен в отношении дерматофитов Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, дрожжеподобных грибов (Candida), плесневых грибов (Aspergillus) и других грибов (Sporotrix schenckii). В условиях in vitro в отношении дерматофитов и аспергилл нафтифин действует фунгицидно. В отношении дрожжеподобных грибов проявляет фунгицидную и фунгистатическую активность в зависимости от штамма микроорганизма. Препарат оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

В клинических условиях было установлено, что препарат оказывает противовоспалительное действие, которое способствует быстрому исчезновению симптомов воспаления, особенно зуда.

Экзодерил применяют нанесением на пораженную поверхность кожи и соседние с ней участки 1—2 раза в сутки, после тщательной очистки и высушивания, захватывая приблизительно 1 см здорового участка кожи по краям зоны поражения.

Общий дизайн исследования. Тип исследования: открытое, несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата экзодерил в параллельном режиме с системными антимикотиками (I) и в режиме монотерапии (II).

Контингенты больных: 1-я группа (пациенты с верифицированным диагнозом онихомикоза и микоза стоп) — пульс-терапия итраконазолом по стандартной схеме и наружное применение раствора и крема экзодерил 1—2 раза в сутки до клинико-лабораторного излечения (параллельная комбинированная терапия); 2-я группа (пациенты с верифицированным диагнозом онихомикоза и микоза стоп) — монотерапия с наружным применением раствора и крема экзодерил 2 раза в сутки; 3-я группа (пациенты с верифицированными грибковыми поражениями крупных складок) — монотерапия кремом и раствором экзодерил.

Методы мониторинга и контроля

— Ведение Стандартизованной индивидуальной карты наблюдения с включением паспортных данных, краткого анамнеза, динамической оценки выраженности проявлений, переносимости лечения с фиксацией нежелательных явлений.

— Оценка выраженности онихомикоза с использованием индекса КИОТОС 13 до лечения, после

8 нед и после окончания основного курса терапии (КИОТОС 1, КИОТОС 2, КИОТОС Х).

— Балльная оценка тяжести симптомов поражения кожи: гиперемия, отек, мокнутие (эрозии), шелушение (от 0 до 3 баллов).

— Вычисление Дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) до и после окончания курса терапии анкетным способом (DLQLI; русифицирован Н.Г. Кочергиным) с оценкой качества жизни больных по 10 вопросам, отражающим 6 основных параметров: симптомы?самочувствие (1, 2), ежедневная активность (3, 4), досуг (5, 6), работа?учеба (7), личные отношения (8, 9), лечение (10) (табл.1).

Таблица 1. Схема процедур исследования

Примечание. День 0 — дата начала лечения; день Х — дата окончания лечения.

Критерии включения в исследование:

1. Возраст от 18 до 65 лет.

2. Клинически и бактериологически установленный диагноз микоза стоп и онихомикоза, микоза гладкой кожи.

3. Лабораторная идентификация возбудителя микоза стоп, онихомикоза — дерматофит (Trichophyton spp.).

Критерии исключения из исследования:

1. Прием системных антимикотиков за 6 мес до начала исследования.

2. Использование наружных антимикотиков за

1 мес до начала исследования.

3. Наличие повышенной чувствительности хотя бы к одному из препаратов или их компонентов.

4. Вероятная неспособность больного выполнить требования протокола.

Всего под наблюдением находились 27 больных с грибковыми заболеваниями кожи и ногтей, из них 15 женщин и 12 мужчин в возрасте от 20 до 65 лет.

В 1-ю группу вошли 10 пациентов с микозом стоп и онихомикозом с длительным (более 3 лет) анамнезом, но из числа больных этой группы 50% ранее не лечились противогрибковыми средствами, 3 — эпизодически применяли наружную терапию,

2 — проводили системное лечение антимикотиками без достаточного эффекта. Клиническая характеристика процесса у 8 из 10 больных этой группы была однотипной, с умеренным поражением кожи межпальцевых промежутков, подошв; число ногтей, визуально пораженных грибком, составляло от 3 до 10, преимущественно по дистальному и дистально-латеральному типу. У 2 из 10 пациентов наблюдался выраженный воспалительный процесс на коже стоп, межпальцевых промежутков с активной гиперемией, мелкими везикулезными высыпаниями, мацерацией (дисгидротическая форма).

Во 2-й группе было 10 пациентов с микозом стоп и онихомикозом, длительность заболевания у которых составила от 1 года до 3 лет; нерегулярное наружное лечение противогрибковыми препаратами применяли 2 больных, остальные не лечились. Число пораженных ногтей было от 1 до 5; у 3 из 10 пациентов наблюдалась клиническая картина воспалительного процесса на коже стоп с явлениями дисгидроза, у 7 кожный процесс был выражен незначительно, имелось шелушение кожи в области подошв и боковых поверхностей стоп (стертая форма).

В 3-ю группу больных вошли 7 пациентов в возрасте от 37 до 54 лет с грибковым поражением крупных складок. Анамнез заболевания составлял у

2 больных более 1 года, 5 пациентов впервые заметили поражения кожи недавно и к специалисту обратились впервые. Клинические проявления микоза крупных складок локализовались в области паховых и ягодичных складок, имели воспалительный характер с участками незначительного мокнутия, мацерации. Больные отмечали зуд и жжение кожи в местах высыпаний.

Результаты и обсуждение

Общие результаты лечения пациентов всех групп отражены в табл. 2. Представленные данные свидетельствуют о достоверном снижении выраженности показателя КИОТОС у больных 1-й группы уже после 8 нед комбинированного лечения, значимое улучшение со снижением индекса после проведения курса лечения. У пациентов 2-й группы отмечалась более медленная динамика симптомов. Так, после 8 нед лечения выявлена тенденция к уменьшению средних значений индекса, а после окончания терапии значения КИОТОС были минимальными.

Таблица 2. Динамика изменения оценки выраженности грибковых поражений

Примечание. * — р<0,05 (cравнение с исходными данными КИОТОС по каждой группе).

Результаты терапии больных 1-й группы. До начала лечения у всех пациентов проводилось исчисление индекса КИОТОС с использованием калькулятора (http;??www.onychoindex.com) и самостоятельно по формуле 13. Показатели индекса составили от 15 до 20 баллов, среднее значение по группе достигало 17,9±0,8 балла. Микроскопически грибы были обнаружены у всех больных, в посеве выделена культура T. rubrum.

Всем больным была назначена пульс-терапия итраконазолом (орунгалом) по 200 мг 2 раза в день после еды в течение 1 нед каждого месяца (всего 3 или 4 курса). Одновременно больным был назначен препарат экзодерил в виде раствора, который наносили 1—2 раза в день на пораженные ногтевые пластины после подчистки и механического удаления поверхностных слоев ногтя. При наличии симптомов воспаления кожи стоп применяли смазывание раствором в утренние часы и кремом экзодерил на ночь.

Лечение закончили все 10 больных, сроки терапии составили 16 нед у 9 из 10 пациентов. В процессе клинического наблюдения на 8-й неделе лечения определялось улучшение состояния ногтей, уменьшение площади поражения на 20—25%. Пациенты отмечали, что воспалительные проявления на коже стоп, а также выраженность подногтевого гиперкератоза регрессировали гораздо раньше, после 14—21-го дня приема системного антимикотика и тщательной наружной терапии препаратом экзодерил.

На рис. 1 представлена динамика изменения выраженности онихомикоза у пациентов 1-й группы по мере убывания стартового значения индекса КИОТОС.

Рисунок 1. Динамика индекса КИОТОС у пациентов, получавших комбинированную параллельную терапию системным антимикотиком и препаратом экзодерил.

Исследования показали, что эффективность терапии у пациентов 1—4 превышала таковую у больных 5—8, хотя до начала лечения пораженность ногтей была выше (20 баллов). При индивидуальном анализе данных выявлено, что пациенты 1—4 были более молодого возраста (32—40 лет), тогда как остальные больные находились в возрастной группе старше 50 лет. После окончания лечения отмечено отрастание визуально здоровых ногтей более чем на 50% у всех пациентов, независимо от клинической формы и числа пораженных ногтевых пластин. У 4 из 10 больных достигнуто клиническое излечение, подтвержденное отрицательными результатами микологического исследования в сроки 16 нед лечения (нет апроша). У 5 пациентов при продолжении терапии с наружным применением экзодерила на контрольном осмотре через 6 мес от начала лечения клинических признаков грибкового поражения не было, рецидивы также отсутствовали.

Результаты терапии больных 2-й группы. Пациенты 2-й группы характеризовались менее распространенными поражениями ногтей (от 1 до 5), страдали дистальной формой онихомикоза с умеренным и выраженным гиперкератозом, однако они отказались от применения системных антимикотиков по различным причинам. Больным этой группы была назначена местная монотерапия препаратом экзодерил в виде раствора, который наносили 2 раза в день на пораженные ногтевые пластины после удаления свободной части ногтя, активной подчистки подногтевого пространства и механического удаления поверхностных слоев ногтя. При наличии симптомов воспаления кожи стоп применяли смазывание раствором в утренние часы и кремом экзодерил на ночь; у остальных больных крем экзодерил применяли 2 раза в сутки. По данным клинических наблюдений, систематическая наружная терапия в течение 21—25 дней способствовала полной клинической санации кожи, регрессу воспалительных и гиперкератотических проявлений на коже стоп, в межпальцевых промежутках. Длительность общей терапии онихомикозов только наружным средством колебалась от 16 до 20 нед, у 7 из 10 пациентов удалось достигнуть клинического и микологического излечения (70%), у остальных больных — значительного улучшения с минимальными значениями индекса КИОТОС (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика индекса КИОТОС у пациентов, получавших монотерапию препаратом экзодерил.

Исследования позволили выявить более выраженный эффект терапии при легких поражениях ногтевых пластин, корреляций с возрастом больных не отмечалось. У пациентов 1—6 (с умеренными поражениями ногтевых пластин) отмечалась позитивная динамика состояния ногтей уже в первые 8 нед терапии, тогда как у больных 8—10 значимые сдвиги наступили на 8—16-й неделе лечения. Согласно результатам индивидуального анализа данных, пациенты 8—10 недостаточно тщательно проводили механическую подчистку ногтей перед нанесением раствора экзодерила, на что было указано больным на промежуточном визите; после окончания курса терапии (16 нед) достигнуто полное выздоровление. Остальные больные продолжали наружное лечение экзодерилом в сроки до 18—20 нед, после чего было достигнуто клинико-лабораторное излечение. Нами отмечено также, что для II—V пальцев стоп наружная терапия раствором экзодерил, проводимая с тщательной механической обработкой, позволяла добиться санации ногтевых пластин в более ранние сроки — уже на 10—12-й неделе лечения.

Результаты терапии больных 3-й группы. Всего под наблюдением находились 7 больных, у 6 из них возбудителем процесса был T. rubrum, у одного — Candida albicans. Больным этой группы проводили монотерапию препаратом экзодерил в первые дни с применением лекарственной формы раствора в утренние часы (5—7 дней), до прекращения мокнутия, уменьшения гиперемии.

Затем терапию продолжали кремом экзодерил в течение 14—21 дня. Исчезновение зуда и жжения кожи больные отмечали на 3—5-й день от начала лечения, в первые 14 дней лечения высыпания бледнели и приобретали буроватый оттенок, появлялось небольшое мелкопластинчатое шелушение. К 18—20-му дню терапии высыпания регрессировали, однако нанесение мази продолжали еще в течение недели для закрепления клинического эффекта и более полной элиминации грибов из срединных слоев эпидермиса. После окончания курса лечения лабораторными методами возбудитель ни у одного из пациентов не выявлялся.

Изменение динамики качества жизни у больных грибковыми заболеваниями. Качество жизни — совокупность эмоциональных, физических и социальных факторов, определяющих самооценку пациента и ощущение его собственного здоровья, при этом не только физические страдания (боль), но и дефекты внешности, физические недостатки формируют снижение качества жизни больного. У больных грибковыми заболеваниями нередко отмечается мнительность, они избегают раздеваться или разуваться в присутствии других (например, на пляже и в бассейне), испытывают переживания оттого, что другие заметят состояние их ногтей.

Изучение влияния грибковых заболеваний на качество жизни пациентов было проведено при помощи опросника DLQLI. На каждый из 10 вопросов анкеты пациент выбирал соответствующий ответ, оценка которого проводилась по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов), при этом наибольшее отрицательное влияние болезни соответствовало 3 баллам. На рис. 3 представлены средние оценки ответов пациентов 1-й и 2-й групп (n=20), а также 7 пациентов группы 3-й на 10 вопросов анкеты.

Рисунок 3. Средние балльные значения разделов Дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) у пациентов с микозом стоп, онихомикозом и микозом крупных складок.

Данные исследования свидетельствуют, что для больных 1-й и 2-й групп (микоз стоп, онихомикоз) наиболее значимыми были субъективные ощущения заболевания, а также затруднения при занятиях спортом и в ношении одежды (обуви). Больные с микозами складок максимально отрицательные оценки высказали по разделу субъективной симптоматики — болезненности, жжения, зуда в местах высыпаний (2,9±0,4 балла из 3,0 максимально возможных) и в вопросе о том, насколько состояние кожи мешало носить одежду (2,7±0,5 балла). При индивидуальном анализе данных установлено, что пациенты из всех групп моложе 45 лет указывали на достоверно более выраженное отрицательное влияние болезни на качество жизни (15,7±1,5 балла), чем пациенты из более старшей возрастной группы от 46 до 65 лет (9,3±0,9 балла). После окончания терапии, при регрессе основных проявлений, во время повторного анкетирования все ответы пациентов соответствовали оценке 0—1 балл, что свидетельствовало о значимом восстановлении качества жизни.

В процессе клинического наблюдения мы не отметили осложнений от проводимой терапии, не зафиксировали нежелательных явлений, как при комбинированной, так и при монотерапии препаратом экзодерил. Пациенты отмечали удобную схему перорального приема системного антимикотика, а также хорошие качества раствора и крема экзодерил: быстрое высыхание и всасывание, отсутствие запаха, следов на одежде.

Клинические наблюдения и опыт проведенного исследования послужили основанием для разработки Алгоритма назначения терапии больным микозом стоп и онихомикозом с учетом степени поражения ногтей и с дифференцированным применением различных лекарственных форм препарата экзодерил, в том числе при наличии воспалительных проявлений на коже стоп (рис. 4).

Рисунок 4. лгоритм назначения терапии больным онихомикозом и микозом стоп.

Выводы

1. Комбинированное параллельное лечение онихомикоза у больных с выраженными поражениями большого числа ногтевых пластин с применением системного антимикотика и препарата экзодерил обеспечивает выраженную клиническую эффективность у большинства больных (90%), что обеспечивается активной наружной терапией ногтей и кожи по разработанному алгоритму.

2. Длительность комбинированной терапии онихомикозов у молодых пациентов не превышает 16 нед, тогда как у лиц старшей возрастной группы (старше 50 лет) занимает почти 20 нед с постоянным наружным применением раствора экзодерила.

3. Установлен выраженный клинический эффект монотерапии препаратом экзодерил микоза стоп и онихомикоза (с дистальными, более легкими поражениями ногтевых пластин), при обязательной механической подчистке, скрабировании пораженной поверхности ногтей перед нанесением раствора экзодерил.

4. Длительность монотерапии препаратом экзодерил до полного клинико-микологического излечения составила 16—20 нед, при этом отмечено, что для II—V пальцев стоп наружная терапия раствором экзодерил, проводимая с тщательной механической обработкой, позволяла добиться санации ногтевых пластин в более ранние сроки — уже на 10—12-й неделе лечения.

5. Монотерапия микоза крупных складок препаратом экзодерил была эффективна во всех случаях, с исчезновением субъективных проявлений на 3—5-й день лечения, полным регрессом высыпаний после 21—28 дней терапии.

6. По данным исследования, у пациентов с грибковыми заболеваниями кожи и ногтей снижение качества жизни носит умеренный характер за счет субъективных ощущений, затруднений в повседневной жизни, в реализации занятий спортом и общения с окружающими; при этом более значимое снижение качества жизни наблюдается у молодых пациентов. После завершения эффективной терапии заболевания (комбинированное лечение, монотерапия экзодерилом) при очищении кожи и ногтей качество жизни у пациентов восстанавливается.