ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит (АтД) – это распространенное хроническое заболевание кожи, клинически характеризующееся кожным зудом, эритематозными высыпаниями и нарушением эпидермального барьера [1].

АтД чаще встречаться у детей, но может возникать и у взрослых [2]; у этих пациентов обнаруживаются врожденные дефекты иммунной системы и снижение барьерной функции кожи [3].

Зачастую АтД связан с индивидуальной или семейной историей аллергических заболеваний I типа (аллергический ринит, бронхиальная астма) [4], возникает в результате взаимодействия экологических, генетических и иммунологических факторов.

Современное лечение тяжелых заболеваний является трудной задачей, так как терапия системными препаратами из – за отсутствия безопасности при их применении  является ограниченной.

ВИТАМИН Д

Витамин Д (холекальциферол) – активный стероидный гормон. Функция витамина Д, традиционно, связана с метаболизмом кальция и фосфора, но последние исследования доказывают, что витамин Д играет роль в развитии сердечно – сосудистых заболеваниях, онкопатологии, инфекционных процессов и аутоиммунных заболеваниях [5]. В недавних исследованиях также обнаружена связь между дефицитом витамина Д и развитием аллергических заболеваний [7].

Существуют два пути синтеза витамина Д: при употреблении витамина Д с пищей, а также при фотохимическом воздействии ультрафиолетовых лучей спектра В. Витамин Д может поступать в организм с растительной пищей в виде витамина Д2 и животной пищей в виде витамина Д3 [8]. Далее витамин Д3 в печени подвергается гидроксилированию до образования 25 – гидроксивитамина Д. Эта молекула поступает в почки, где снова гидроксилируется с образованием зрелого витамина Д (1.25 – гидроксивитамин Д). Далее происходит активация рецептора витамина Д (VDR), который способствует экспрессии генов, отвечающих за метаболизм кальция, апоптоз, пролиферацию, дифференцировку и адаптивный иммунитет [9]. Лица с темной кожей, у которых меланин действует как природный солнцезащитный крем, те, которые регулярно используют солнцезащитные крема и которые долгое время проводят в помещениях, а также те, кто проживает в местностях с низкой инсоляцией, подвержены снижению синтеза витамина Д [10].

Выявлена обратная зависимость между уровнем витамина Д в сыворотке  крови и возрастом. Причина этому в настоящее время неясна, но возможно это связано с тем, что взрослые меньше употребляют витамин Д с пищей,  а также меньше времени проводят на открытом воздухе [11].

Такие причины, как ожирение, нарушения всасываемости в желудочно – кишечном тракте, паратиреоидный гормон, кальций, фосфор, факто роста фибробластов, влияют  на уровень витамина Д в сыворотке крови.

Уровень витамина Д в диапазоне 20 – 30 нг/мл является относительно недостаточным, а уровень <20 нг/мл определяется как дефицит [12]. Уровень витамина Д <30 нг/мл у взрослых может быть связан с изменениями уровня паратиреоидного гормона, а также вследствие нарушения транспорта кальция через кишечную стенку [13]. Таким образом, уровень 25(ОН)Д должен способствовать максимальному здоровью организма. Дефицит витамина Д становится проблемой общественного здравоохранения. Это было обусловлено биологически, а также изменением образа жизни в последние десятилетия [14]. Дети, беременные и кормящие определяются как группы, особо уязвимые по дефициту витамина Д [15].

Американская Академия педиатрии рекомендует детям и младенцам ежедневный прием витамина Д в дозировке 400 МЕ/сут, а Институт медицины и Общество по эндокринологии рекомендуют ежедневный прием витамина Д в дозе 400 МЕ грудным детям и 600 МЕ детям от 1 года до 18 лет [16]. 

ВИТАМИН Д И ИММУННАЯ СИСТЕМА

Биологическое действие витамина Д не ограничивается поддержанием кальциевого гомеостаза. Витамин Д также имеет иммуномодулирующее действие на врожденный и приобретенный иммунитет [17].

VDR, являясь ядерным рецептором, оказывает широкий спектр действия на иммунные клетки, такие как макрофаги и Т – и В – лимфоциты, особенно при его активации [19].

Активация VDR приводит к подавлению дендритных клеток, усилению Тh2 – клеточного ответа и подавлению Тh1 – клеточного ответа, а также смещению баланса в сторону продукции противовоспалительных цитокинов [20]. Также было отмечено влияние на дифференцировку наивных Т – клеток в Th2 – клетки [21].

Boonstra и соавт. [22] показали, что витамин Д у мышей подавляет продукцию ИНФ – γ и усиливает продукцию ИЛ – 4, ИЛ – 5 и ИЛ – 10. 

Эти исследования указывают на то, что дефицит витамина Д приводит к активации Th1 – клеток и подавлению Th2 – клеток. Однако имеются ограниченные исследования доказывающие обратное.

ВИТАМИН Д И НАРУШЕНИЕ БАРЬРНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ

Витамин участвует в формировании барьера рогового слоя посредством синтеза белка (филаггрин), а также пролиферации и дифференцировки кератиноцитов.

Витамин Д стимулирует и регулирует выработку антимикробных пептидов в коже, таких как кателицидины [23]. Предположительно, что этот механизм связан с взаимодействием Toll – like рецепторов 2 порядка.

Антимикробные пептиды способствуют прямой антимикробной активности, а также через индукцию клеточного иммунитета (продукция цитокинов, процессы воспаления и ангиогенеза).

Учитывая вышеуказанные предположения, можно предположить, что дефицит витамина Д  у пациентов с АтД способствует инфицированию кожи золотистым стафилококком и его суперантигенами [24].

ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА Д НА ТЯЖЕСТЬ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Имеются несколько исследований, которые оценивали уровень витамина Д на распространенность АтД.

Peroni и соавт. [26] обследовали 37 детей с легким течением АтД, 15 детей – с умеренным течением АтД, 9 детей – с тяжелым течением АтД. Тяжесть течения оценивали с помощью индекса SCORAD. Ими было отмечено, что уровень 25(ОН)Д в сыворотке крови был выше у пациентов с легким течение АтД по сравнению с пациентами с умеренным и тяжелым течением АтД. Аналогичные результаты были получены у El Taieb с соавт., которые обследовали 29 детей с АтД и 30 здоровых детей; у Wang с соавт. [28], которые сравнили 498 детей с АтД в Гонконге с 328 здоровыми детьми. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что тяжесть АтД связана с концентрацией витамина Д. 

Однако, несмотря на вышеуказанные доказательства, ряд авторов указывают на противоположные результаты [29].

Back и соавт. [30] отмечают, что высокое употребление витамина Д в течение первого года жизни связано с риском развития АтД в возрасте до 6 лет. Ими было обследовано 123 ребенка в возрасте 6 лет с диагнозами АтД, аллергического ринита и бронхиальной астмы посредством анкетирования.  Независимо от семейной анамнеза по атопии, у лиц с высоким употреблением витамина Д наблюдалось развитие АтД.

 В рамках общенационального кросс – секционного исследования, в котором приняли участие 9838 немецких детей и подростков, страдающих АтД, Heimbeck с соавт. показали, что риск развития АтД ниже у детей с низким уровнем витамина Д в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [31].

Chiu и соавт., обследовав 94 ребенка в возрасте от1 года до 16 лет, которые проживали в Милуоки (США), обнаружили отсутствие достоверной значимости между уровнем витамина Д и тяжестью АтД [32]. У детей с легким течением АтД были обнаружены низкие уровни витамина Д в сыворотке крови по сравнению с пациентами с умеренным и тяжелым течением АтД, хотя эта разница была статистически не значима.

Преобладающее число исследований указывают на витамин Д в качестве защитного фактора от АтД, но также имеются данные о том, что высокий уровень витамина Д влияет на развитие АтД. Эти противоречивые результаты могут быть объяснены гипотезой, предложенной Benson с соавт [33], о бимодальном и/или гендерном отношении витамина Д и аллергическими заболеваниями кожи. Hypponen и соавт. [34] также показали статистически значимую нелинейную связь между концентрацией сывороточного  витамина Д и уровнем общего IgE. Так, пациенты с низким (<10 нг/мл) или с очень высоким (>54 нг/мл) уровнями витамина Д имели достоверно более высокие уровни IgE  по сравнению со здоровыми лицами (40 – 50 нг/мл). Последовательная корреляция сывороточной концентрации витамина Д значительно снижает уровень  общего IgE.

ВЛИЯНИЕ КЛИМАТИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ НА АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ И УРОВЕНЬ ВИТАМИНА Д

Общеизвестно, что солнечное облучение, как правило, благотворно влияет на клиническое течение АтД. Так, распространенность АтД выше среди детей, рожденных осенью и зимой [35]. Аналогично, течение АтД ухудшается в зимний период вследствие снижения солнечной активности; также высокая распространенность дерматоза наблюдается среди детей, живущих в странах с неблагоприятным климатом [36].

Так как солнечное облучение увеличивает концентрацию витамина Д в сыворотке крови, некоторыми авторами было предложено, что клиническое улучшение течения АтД опосредовано витамином Д на молекулярном уровне.

Это предположение подтверждается наблюдениями, в которых указывается на то, что дефицит витамина Д связан с более тяжелыми поражениями на тех участках, которые не подвергались солнечному облучению [37]. Это может означать, что витамин Д является локальным защитным фактором в отношении развития поражений кожи.

Тем не менее, изучив пять различных популяционных выборок, Tissen и соавт. показали, что более высокие   концентрации витамина Д обнаружены у носителей мутации в гене филаггрина. Это косвенно наводит на гипотезу, что рост АтД может быть следствием недостаточности витамина Д и низкого солнечного облучения.

АССОЦИАЦИЯ МЕЖДУ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К АТОПИЧЕСКОМУ ДЕРМАТИТУ И ВИТАМИНОМ Д

Lee и соавт. [39], обследовав 157 пациентов с АтД, 73.3% которых были в возрасте от 0 до 15 лет, установили, что у 36 пациентов были с пищевой сенсибилизацией, а уровни сывороточного витамина Д были значительно выше у пациентов с легким течением АтД (21.2±5.18 нг/мл) по сравнению с умеренным течением АтД (17.9±4.02 нг/мл) и тяжелым течением АтД (13.3±5.11 нг/мл).

Mohiuddin и соавт. [40] подтвердили эти результаты, показав, что у пациентов с тяжелым течением АтД, при повышении концентрации сывороточного витамина Д, вероятность развития пищевой аллергии уменьшается на 6%.

Akan и соавт. [42], обследовав 73 ребенка, показали отрицательную корреляцию между индексом SCORAD и уровнем витамина Д в сыворотке крови в группе с предрасположенностью к аллергическим заболеваниям, а также в группе без сенсибилизации.

ВИТАМИН Д У БЕРЕМЕННЫХ И КОРМЯЩИХ И АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

Уровень витамина Д у беременных

Давно изучается профиль витамина Д в течение беременности. Camargo и соавт. показали, что риск развития АтД снижен у детей, чьи матери имели высокие концентрации витамина Д во время беременности.

Gale и соавт [44]. сообщают о том, что высокие значения витамина Д у матерей во время беременности могут способствовать развитию аллергических заболеваний: у детей, чьи матери во время беременности имели концентрацию витамина Д более 30 нг/мл, имелся повышенный риск развития АтД в течение первых 9 месяцев жизни по сравнению с теми, чьи матери имели уровень витамина Д менее 12 нг/мл.

С другой стороны, в других исследованиях было показано, что дети, рожденные от матерей, которые мало употребляли рыбу и витамин Д во время беременности, имели высокую распространенность АтД [45, 46].

Уровень витамина Д в сыворотке пуповинной крови и атопический дерматит

Baiz и соавт. [47] наблюдали ассоциацию между уровнями 25(ОН)Д в пуповинной крови и риском раннего проявления АтД в возрасте 1, 2, 3 и 5 лет. Аналогичные результаты получены Jones и соавт., которые показали, что при увеличении уровня 25(ОН)Д на 4 нг/мл снижается риск развития АтД на 13.3%. С патогенетический точки зрения, вышеуказанные наблюдения, могут быть объяснены тем, что низкий уровень 25(ОН)Д приводит к снижению продукции IL – 10, который имеет антиаллергическое свойство. Однако имеются обратные доказательства.Chi и соавт. [50] показали обратную связь между уровнем витамина Д и продукцией регулторных Т – клеток.

Уровень витамина Д у кормящих

Существуют доказательства, что грудное вскармливание в первые четыре месяца способствует снижению риска развития АтД в первые 4 года жизни [51].

Back и соавт. доказали, что при грудном вскармливание и  низком употреблении витамина Д , в отличие от вскармливания заменителями грудного молока, содержащими витамин Д, риск развития АтД у детей выше.

Пытаясь выяснить, может ли материнский витамин Д во время лактации способствовать улучшению течения АтД и других аллергических заболеваний, было проведено рандомизированное двойное слепое, плацебо – контролируемое исследование, в котором приняли участие 164 кормящих женщин с младенцами, у которых на лице были признаки АтД [52].

Проведенный анализ показал, что добавление витамина Д не способствует снижению выраженности АтД в возрасте 3 месяцев, но может способствовать развитию пищевой аллергии до 2 лет. Недостатками этого исследования являются большое количество пациентов, исключенных из анализа в ходе исследования, а также неадекватные критерии постановки диагноза АтД.

Milner и соавт. [53] выявили, что употребление поливитаминов в младенческом возрасте способствует развитию пищевой аллергии и астмы у африканской расы.

Однако, полученные данные о добавлении витамина Д в рацион питания и распространенности АтД должны оцениваться критично.

Пищевая сенсибилизация и высокая частота атопии у детей связаны с повышенной кишечной проницаемостью. Таким образом, рост распространенности АтД у детей с повышенным употреблением витомина Д может возникнуть в результате данной алиментарной особенности, а не с уровнем витамина Д в сыворотке крови.

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ВИТАМИНА Д

В 2002 году Heine с соавт. [54] установили, что взрослые люди с тяжелыми формами АтД  часто имеют полиморфизм гена VDR. Это открытие свидетельствует о том, что ген VDR посредством регуляции функции эпидермального барьера и иммунной системы влияет на развитие и течение АтД.

Собственно говоря, ген VDR подавляет созревание дендритных клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов (IL – 6, TNF – α). Тем не менее, полиморфизм гена VDR также  часто встречается у здоровых людей. Было предположено, что ген VDR действует в качестве кофактора, и для развития заболевания требуется дополнительные экологические и генетические факторы.

В 2014 году Wang с соавт. [54] установили ассоциацию между витамином Д и полиморфизмом гена rs4674343 на CYP27A1 на развитие атопической экземы. Гены (VDR, CYP2R1) увеличивают предрасположенность к развитию АтД, изменяя уровень эозинофилов и  общего IgE.

Van Belle и соавт. установили, что полиморфизм гена VDR и генов метаболизма является предрасполагающим фактором развития аутоиммунных заболеваний, но требуются дальнейшие исследования этих утверждений.

Также имеются доказательства относительно повышенного риска развития атопии и бронхиальной астмы и полиморфизма гена VDR [57, 58].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

Назначение витамина Д

В исследовании [59], в котором принимали участие 132 пациента с АтД и 132 здоровых человека, было выявлено, что пациенты с АтД имели дефицит витамина Д в пище по сравнению с контрольной группой. Уровень витамина Д в сыворотке крови у них не измеряли.

На основании этого исследования были проведены клинические испытания для изучения терапевтической роли назначения витамина Д в виде пищевых добавок на лечение АтД.

В 2008 году было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование по влиянию применения витамина Д в дозировке 1000 МЕ/сутки в течение одного зимнего месяца у детей с АтД [60]. 5 пациентов принимали витамин Д, а 6 пациентов находились в группе плацебо. У 4 из 5 детей, получавших витамин Д, наступило улучшение, и только у 1 из 6 из контрольной группы также наблюдалось улучшение состояния.  Это исследование было ограничено числом пациентов.

Других исследований с детской выборкой нет, но имеется большой объем данных по взрослым. Javanbakht и соавт. провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо – контролируемое исследование, включающее 45 пациентов с АтД [61]. Для оценки клинического улучшения использовался индекс SCORAD, который снизился у пациентов, которые принимали витамины Д и Е.

В другом исследовании [62] также было показано снижение индекса SCORAD после применения витамина Д. 30 пациентов принимали витамин Д в дозировке 1600 МЕ/сутки, и 30 пациентов принимали плацебо. В   группе, где пациенты принимали витамин Д, наблюдалось улучшение через 60 дней вне зависимости от тяжести и течения АтД, и уровень витамина Д в сыворотке крови был достоверно выше по сравнению с исходными значениями. В группе плацебо улучшение было незначительное.

Hata и соавт. проанализировали применение витамина Д в дозе 1000 МЕ/сутки в течение 3 недель у 14 пациентов с умеренным и тяжелым течением АтД [64], и показали значительный рост кателицидинов в поврежденной коже.

Mallbris и соавт. подтвердили это открытие, показав что прием витамина Д способствует активации кателицидинов и пролиферации кератиноцитов. Приведенные исследования объясняют причину развития инфекционных дерматозов зимой, когда снижена стимулированная витамином Д, выработка антимикробных пептидов в коже.

Однако, в систематическом обзоре 2012 года неописано существенных различий течения АтД на фоне приема витамина Д по сравнению с приемом плацебо [65].

Пытаясь прояснить этот вопрос, в 2013 году Samochocki и соавт. провели исследование, для которого были отобраны 20 из 95 пациентов для применения витамина Д (2000 МЕ холекальциферола (25(ОН)Д) в сутки). Средние концентрации витамина были низкими, между 4 и 15 нг/мл. После приема витамина Д индекс SCORAD был ниже. Аналогично, после приема витамина Д все параметры индекса SCORAD, кроме лихенификации, оказались ниже по сравнению с исходными. Через 3 месяца применения витамина Д пациенты перешли от дозировки <10 нг/дл к 10 – 20 нг/мл. Дополнительно был введен субъективный параметр (0 – 3 баллов), который оценивали пациенты, и который в среднем составил 1.9. Через 3 месяца приема препарата средний уровень общего IgE также был ниже по сравнению с исходными результатами.

В 2014 году Borzutzky и соавт. описали клинический случай тяжелого течения АтД у подростка с Д – зависимым рахитом [67]. Уровень 25(ОН)Д в сыворотке крови составлял 4.8 нг/мл. После увеличения  уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови до 17.6 нг/мл, нормализации концентрации щелочной фосфотазы, паратиреоидного гормона и кальция, наступило заметное улучшение состояния. Это сообщение показывает, что улучшение может быть очевидным в случае тяжелого течения АтД [66].

Солнечное облучение (гелиотерапия)

Многие исследователи оценивали влияние гелиотерапии на уровень витамина Д и тяжесть течения АтД. Vahavihu и соавт. провели исследование, в которое вошли 23 пациента из Скандинавии, получавшие ежедневно гелиотерапию в январе (11 пациентов) и в марте (12 пациентов). Перед гелиотерапией 17 из 23 пациентов имели дефицит витамина Д. После 2 недель проведения гелиотерапии только у 4 пациентов наблюдался дефицит витамина Д. Следует отметить, что имеется положительная корреляция между увеличением витамина Д и снижением индекса SCORAD у пациентов, которые участвовали в марте. Аналогичное исследование было проведено на 18 пациентах с АтД. 16 из 18 пациентов имели дефицит витамина Д. Они прошли 15 сеансов узкополосной УФО – В. Эта терапия привела к увеличению концентрации витамина Д в сыворотке крови. Также у этих пациентов отмечено снижение индекса SCORAD.

Топическая терапия

Имеются наблюдения, направленные на изучение роли местного применения аналогов витамина Д. Было замечено, что местное применение 1.25 – дигидроксикальциферола у мышей приводит к появлению высыпаний подобных таковым при атопическом дерматите.  Данное проявление было объяснено, как не проявление раздражающего контактного дерматита, а скорее VDR – зависимый и тимусный стромальный лимфопротеин – зависимый процессы [71, 72].

ВЫВОДЫ

Эпидемиологические и клинические доказательства указывают на положительную роль витамина Д при АтД. Эти доказательства подкрепляются фундаментальными исследованиями, показывающие влияние витамина Д на функции иммунных клеток. Однако, пока неясно, как данные доказательства могут способствовать массовому применению витамина Д населением.

Кроме того, в настоящее время невозможно разработать тактику лечения витамином Д при АтД по многим причинам: в существующих исследованиях представлены противоречивые данные, ограниченное число участвовавших в этих исследования, а также короткий срок проведения исследований и нет данных по фиксированной дозировки витамина Д и концентрации витамина Д в сыворотке крови. Поэтому в настоящее время нет возможности рекомендовать применение витамина Д при АтД в детской дерматологии, за исключением случаев, когда традиционная терапия оказывается неэффективной.

Дополнительные исследования с адекватной выборкой участников, коррекцией дозировки витамина Д, определением концентрации витамина Д в сыворотке крови должны быть продолжены. А также необходим учет тяжести АтД и стандартизация оценки тяжести АтД, сопутствующих факторов, таких как солнечное облучение и рацион питания.