Клиническая картина

Узловатая почесуха (PN) - хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся наличием зудящих узелков. Поражения варьируются по размеру от нескольких миллиметров до 2-3 см в диаметре и варьируются в количестве от нескольких до сотен (1).

Узелки могут быть телесного цвета, эритематозными или гиперпигментированными (в зависимости от типа кожи) и обычно расположены симметрично линейно вдоль сгибательных поверхностей (1).

PN чаще встречается у пожилых пациентов и лиц с темной кожей, особенно у лиц африканского происхождения (2, 3).

Хотя болезнь встречается у пациентов любого пола, некоторые исследования показывают, что женщины могут быть непропорционально подвержены заболеванию с точки зрения частоты, возраста начала и тяжести (4).

Многочисленные факторы риска выявляются до развития PN, включая экзему, психические заболевания и другие хронические заболевания, такие как злокачественные новообразования, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, диабет и инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (HIV).

Патофизиология

Считается, что патогенез PN характеризуется кожной реакцией из-за хронического зуда и повторяющихся расчесов, иначе называемых “циклом зуд-экскориации". Хотя точный патогенез PN неизвестен, иммунная и нервная дисрегуляция приводит к циклу зуда (8).

Гистопатологические исследования по изучению иммунного ответа при PN, продемонстрировали увеличение инфильтрата в дерме в очагах PN, состоящего из Т-лимфоцитов, тучных клеток и эозинофильных гранулоцитов (8, 9).

Сильный зуд возникает в результате воспалительной реакции кожи посредством таких медиаторов, как интерлейкин (IL)-31, триптаза, эозинофильный катионный белок, гистамин, простагландины и нейропептиды (8, 9).

В частности, эозинофилы и IL-31 особенно вовлечены в патогенез заболевания благодаря их повышенной экспрессии и патологическим механизмам в дерме кожи пациентов с PN (8-13).

Нейронная дисрегуляция также была выявлена при PN; исследования показали различия в плотности нервных волокон на границе дермы и эпидермиса у лиц с PN (11).

Кроме того, нарушение регуляции нейропептидов было вовлечено в патогенез, с особым участием кальцитонин-ген-связанного пептида и вещества P в кожном покрове пациентов с PN (8-11, 14).

Хотя эти изменения могут быть вторичными по отношению к экскориациям, они все еще способствуют циклу «зуд-экскориации» посредством регуляции эозинофилов, тучных клеток, воздействия на эндорфины и мю- и каппа-опиоидные рецепторы (8, 9, 11).

Независимо от вышеуказанных потенциальных триггеров, функционирование центральной нервной системы имеет важное значение для передачи сигнала зуда с периферии.

Недавние фундаментальные исследования Этьена и его коллег продемонстрировали, что рецептор IL-4 непосредственно экспрессируется на сенсорных нейронах в ганглиях спинного мозга как у людей, так и у мышей. Этот рецептор непосредственно активируется экспрессией цитокинов 2-го типа, таких как IL-4, IL-13 и IL-31 (15).

Наиболее важно то, что авторы продемонстрировали, что элиминация рецептора IL-4 на мышиной модели значительно уменьшило хронический зуд, а лечение пациентов с хроническим зудом, у которых не было эффекта от иммуносупрессивных препаратов, лечение ингибиторами цитокинового пути 2 типа (ингибиторы Janus–киназы – JAK) заметно уменьшило симптомы (15).

Совместно назначаемые терапевтические средства, направленные на подавление этого пути центральной нервной системы, потенциально могут стать новым методом в лечении PN.

Методы лечения, применяемые в настоящее время

В настоящее время не существует одобренных Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) таргетных методов лечения PN.

Хотя цель лечения состоит в том, чтобы разорвать цикл "зуд-эксуориации", чтобы позволить узелкам регенерировать, существует высокая степень вариабельности между производимыми препаратами и схемами лечения при использовании методов лечения off-label (8, 16).

Недавний систематический обзор присвоил текущим вариантам лечения PN значения уровней доказательности (таблица 1).

Обзор показал, что многие современные методы лечения имеют низкую эффективность или высокую частоту побочных эффектов, что ограничивает их эффективность.

Кроме того, было мало рандомизированных контролируемых исследований (8 РКИ, только в 3/8 было >22 участников с PN) и качественных исследований, посвященных лечению PN. В целом, местные препараты, включая кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, кальципотриол и капсаицин, имели самые высокие уровни доказательности положительного эффекта (17).

В большинстве исследований, посвященных фототерапии и фотохимиотерапии, сообщалось о легких побочных эффектах и демонстрировались хорошие показатели частичного ответа, как и у талидомида, хотя у него были исследования более низкого качества и большое количество побочных эффектов.

Противоэпилептические средства и антидепрессанты, такие как прегабалин, амитриптилин, пароксетин, флувоксамин и антагонисты рецепторов нейрокинина-1, имели убедительные доказательства эффективности с перспективными результатами лечения и низким риском побочных эффектов (17).

Отсутствие ответа при современных методах лечения, вероятно, связано с гетерогенностью заболевания и отсутствием схем лечения, направленных на иммунологические и нервные патофизиологические механизмы PN (8, 17).

Таблица 1: Современные методы лечения узловатой почесухи.

Новые методы лечения

В настоящее время изучается несколько новых методов патогенетической терапии зуда при PN (таблица 2).

Немолизумаб

Немолизумаб - это новый препарат, предназначенный для прерывания цикла «зуд-экскориации» при PN. Учитывая, что сообщалось об усилении регуляции РНК-мессенджера IL-31 в очагах PN по сравнению с биоптатами здоровой кожи, препарат, прерывающий эту цепь, может быть эффективным (13).

Немолизумаб был разработан в качестве гуманизированного античеловеческого моноклонального антитела к рецептору IL-31.

Это моноклональное антитело нарушает связывание IL-31 с его рецептором и при этом ингибирует часть каскада воспалительных реакций, опосредующих восприятие зуда (18, 19).

Недавно были опубликованы результаты 2-й фазы исследования немолизумаба у взрослых с PN средней и тяжелой степени тяжести. PN от умеренной до тяжелой степени определялся как 20 или более узелков, в то время как тяжелая форма PN характеризовалась средним баллом не менее 7 (диапазон 0-10) для самой тяжёлой ежедневной интенсивности зуда.

Пациенты с PN были случайным образом распределены поровну для назначения подкожных инъекций немолизумаба 0,5 мг/кг (n=34) или плацебо соответственно (n=36) (20).

Всего на начальном этапе, на 4-й и 8-й неделе, было сделано три инъекции, а на 12, 16 и 18-й неделях - еще три. На 4-й неделе наблюдалось снижение показателя интенсивности зуда на 53% по сравнению с исходным уровнем (4,5 балла) в группе немолузимаба по сравнению со снижением на 20% в группе плацебо (1,7 балла).

Сокращение показателей наблюдались на протяжении всего периода исследования (20).

Среднее количество высыпаний уменьшилось в большей степени в группе немолизумаба по сравнению с группой плацебо на 12 неделе. Другие показатели результатов, такие как общая оценка заболевания исследователем, индекс качества сна и дерматологический индекс качества жизни, также продемонстрировали значимые улучшения в группе немолизумаба по сравнению с плацебо (20).

В группе, где назачался немолизумаб было выявлено большее количество побочных эффектов, чем в группе плацебо, а именно, абдоминальные симптомы, такие как боль в животе и диарея, а также неспецифические скелетно-мышечные симптомы (20).

Основываясь на этих значимых и перспективных результатах лечения PN, FDA недавно одобрило немолизумаб для статуса прорывной терапии, тем самым ускорив процесс его разработки и утверждения (21). В настоящее время проводятся испытания фазы 3 (NCT03989206).

Дупилумаб

Подобно немолизумабу, дупилумаб является моноклональным антителом, антагонистом рецептора IL-4, еще одному неотъемлемому компоненту нервного пути при зуде (15).

Кроме того, он уже одобрен FDA по трем показаниям, включая лечение атопического дерматита средней и тяжелой степени (22).

Крупнейшая недавно опубликованная серия случаев продемонстрировала преимущества дупилумаба при лечении хронического зуда. Двадцать пациентов с торпидным зудом в центре третичной медицинской помощи получали дупилумаб без маркировки в стандартной дозировке при атопическом дерматите.

Были получены перспективные результаты с полным разрешением, полученным у 12/20 пациентов, и общим средним снижением на 7,55 балла по шкале оценки интенсивности зуда (диапазон 0-10).

В частности, у 9 пациентов в этой серии был PN, и они сообщили о среднем снижении показателей зуда на 7,89. Кроме того, препарат хорошо переносился всеми пациентами, и о каких-либо существенных побочных явлениях не сообщалось (22).

Те же авторы также сообщили об успехе его специфического применения при PN в ранее опубликованной серии случаев (23).

В нескольких других сериях случаев и отчетах, опубликованных в течение прошлого года, также описывалась эффективность дупилумаба при лечении PN (24-28).

Кроме того, в недавнем ретроспективном когортном исследовании изучалась эффективность дупилумаба при лечении взрослых, страдающих персистирующим атопическим дерматитом с клиническими признаками генерализованной PN.

В общей сложности было пролечено 90 пациентов с атопическим дерматитом, из которых у 9 пациентов наблюдался генерализованный PN.

После лечения наблюдались значительные улучшения в динамике индекса тяжести экземы, дерматологического индекса качества жизни и показателях визуально-аналоговой шкалы зуда (29).

Другое недавнее ретроспективное когортное исследование 16 взрослых пациентов с хроническим PN, рефрактерным к мультимодальным схемам лечения, показало аналогичные результаты (30).

Объединённые доказательства из серии случаев эффективности использования дупилумаба при лечении PN является перспективным и требует дальнейших исследований в рамках рандомизированных контролируемых исследований.

Модуляция опиоидных рецепторов: налбуфин, буторфанол, налоксон и налтрексон

В других исследованиях изучалась эффективность препаратов, модулирующих опиоидные рецепторы, при лечении зуда. Учитывая, что дисбалансы между мю- и каппа-опиоидными сигналами участвуют в патогенезе генерализованного зуда, смешанный каппа-опиоидный агонист/мю-опиоидные антагонисты могут прервать этот цикл (31).

Механизмы налбуфина и буторфанола действуют именно так, и было продемонстрировано, что каждый из них оказывает некоторое положительное влияние на уменьшение зуда.

В частности, в одном исследовании изучалось влияние налбуфина у пациентов, находящихся на гемодиализе, на лечение уремического зуда, и было обнаружено заметное снижение показателей тяжести зуда при увеличении дозы (32). Кроме того, исследования случаев, изучающих влияние буторфанола на трудноподдающийся терапии зуд, также продемонстрировали его преимущества (31).

Важно отметить, что в недавнем многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании изучалось влияние налбуфина на тяжесть зуда при PN, а также оценивалась безопасность и переносимость препарата в этой группе пациентов.

Результаты фазы 2 были озвучены, но ещё не опубликованы и продемонстрировали перспективные положительные эффекты налбуфина в уменьшении зуда (NCT02174419).

Внутривенный налоксон и пероральный налтрексон, оба антагониста мю-опиоидных рецепторов, также продемонстрировали противозудные эффекты у некоторых пациентов с PN (33, 34).

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором изучалось применение инфузий налоксона у пациентов с зудом при холестазе (n=29), показало, что эффективность была связана с уменьшением восприятия зуда и фактическим уменьшением расчесывания (35).

Кроме того, в другом исследовании с участием 65 пациентов изучалось влияние налтрексона на зуд и были обнаружены значительные преимущества, включая регенерацию высыпаний и уменьшение симптомов (36).

Дальнейшие исследования, изучающие эффективность модуляции опиоидных рецепторов в путях, опосредующих зуд, оправданы, учитывая эти перспективные обобщённые результаты.

Каннабиноиды

Каннабиноидные рецепторы (CB)1 и CB2 экспрессируются на кожных нервных волокнах, при этом агонисты этих рецепторов уменьшают вызванное гистамином возбуждение и приводят к уменьшению зуда (37, 38).

Таким образом, считается, что эти каннабиноидные рецепторы способствуют возникновению зуда. В недавнем систематическом обзоре была изучена эффективность каннабиноидов для лечения хронического рефрактерного зуда.

В анализ было включено только 5 исследований, но во всех сообщалось о снижении интенсивности зуда после терапии каннабиноидами (39).

Учитывая недавний рост числа назначений и лояльность законодательства в отношении медицинской марихуаны, необходимы дальнейшие исследования для изучения ее потенциального использования при PN (40).

Вывод

В настоящее время изучаются новые терапевтические средства для лечения PN. Для лечения важно учитывать воздействие как на нервные, так и на иммунологические компоненты цикла "зуд-экскориации".

Немолизумаб и дупилумаб демонстрируют перспективность в подавлении специфических путей центральной нервной системы, ответственных за передачу ощущения зуда.

Двигаясь вперед, важно, чтобы клиницисты лучше понимали патогенез PN и применяли комплексный подход к лечению этого хронического, рефрактерного к терапии заболевания.