Введение

Синдром Нетертона (NS) - редкий и потенциально летальный аутосомно-рецессивный генодерматоз с частотой 1 случай на 200 000 новорожденных [1, 2]. Характерные признаки NS включают ichthyosis linearis circumflexa (ILC), описанный Comel в 1949 году, представленный зудящими полициклическими эритематозными высыпаниями с заострёнными цирцинарными или серпигинирующими чешуйками. Другой особенностью являются бамбуковые волосы (trichorrhexis invaginata), которые включают инвагинацию стержня волоса, описанную как “ball in cup”, патогномоничную аномалию волос при NS и описанную Нетертоном в 1958 году. Наконец, первые 2 признака и атопический диатез соответствуют хорошо известной триаде, впервые описанной Уилкинсоном в 1964 году [1-3].

Клинический случай

7-летняя девочка латиноамериканского происхождения была осмотрена в нашей клинике с жалобой на стойкий сильный зуд, а также поредение волос. Мать отметила тот факт, что у девочки при рождении были поражения кожи головы с последующим развитием диссеминированных перемежающихся экзематозных бляшек. При физикальном осмотре выявлены эритематозные и плоские бляшки с шелушением, имеющие полициклические и серпигинозные границы (рис. 1а). Также было отмечено отсутствие внешней части бровей, а также короткие и ломкие волосы преимущественно в затылочной области (рис. 1b). В анамнезе были рецидивирующие инфекции дыхательных путей, которые требовали стационарного лечения, и отягощённый семейный анамнез - сестра умерла от острого лимфобластного лейкоза.

Трихоскопия бровей показала изменения по типу «бамбуковых волос», «клюшки для гольфа» и «спички» (рис. 2а); инвагинационный трихорексис наблюдался преимущественно в затылочной области (рис. 2б). Биопсия кожи показала гиперкератоз, акантоз, очаговый гипергранулез и поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат (показан на рис. 2c). Результаты лабораторного обследования показали периферическую эозинофилию и повышенного уровня иммуноглобулина Е. Пациентке назначили местные кортикостероиды слабой силы, пероральные антигистаминные препараты и смягчающие средства. Рассматривалась узкополосная ультрафиолетовая фототерапия, но, поскольку пациентка жила в пригороде, ей было трудно придерживаться лечения. Ее направили на консультацию генетика и в отделение аллергологии и иммунологии для дальнейшего обследования.

Обсуждение

Патогенез

При NS было идентифицировано около 80 различных патогенных вариантов потери функции в гене SPINK5 (ингибитор сериновой протеазы Kazal-тип 5) [4, 5]. Этот ген локализован на хромосоме 5q32 и кодирует ингибитор сериновой протеазы, называемый лимфоэпителиальным kazal-type ингибитором (LEKTI), экспрессируемым в тимусе и эпителии [2]. Дефицит LEKTI вызывает повышенную активность эпидермальных сериновых протеаз калликреина 5 (KLK 5) и калликреина 7 (KLK 7) [6]. Активность KLK5 угнетает синтез десмоглеина 1, что приводит к усилению десквамации рогового слоя, что приводит к изменению барьерной функции кожи. Это может объяснить рецидивирующие бактериальные инфекции, а также может способствовать проникновению аллергенов, способствующих развитию атопического диатеза, выявляемого при NS [2, 6, 7]. Другим следствием гиперактивности KLK 5 является активация ядерного фактора каппа В (NF-KB) посредством передачи сигналов активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), что приводит к увеличению экспрессии фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-8 и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) [2, 6]. Гиперэкспрессия TSLP индуцирует Т-клетки к фенотипу Т-хелперов 2-го типа и повышает уровень иммуноглобулина Е, который играет определенную роль в атопических симптомах при NS [2, 7]. В недавних исследованиях при NS был обнаружен преобладающий фенотип Т-хелперов 17-го типа, который также был изучен [8].

Клинические проявления

Клинические проявления NS могут начаться при рождении или в течение первых недель после родов. Кожные проявления разнообразны: диффузный ксероз, эритема и лихенификация в области сгибов, крапивница, ангионевротический отек и врожденная ихтиозиформная эритродермия. В более тяжелых случаях при рождении может присутствовать симптоматика коллодиевого плода. В конечном итоге патогномоничные кожные поражения при ILC развиваются, но могут как нарастать, так и ослабевать [1, 4, 6]. Клинически волосы короткие, слабые, редкие и тусклые; брови редкие, особенно латеральные части. Осмотр под микроскопом или с помощью трихоскопии выявляет патогномоничный признак инвагинированного трихорексиса. Кроме того, волосы по типу «клюшки для гольфа» могут наблюдаться в результате разрыва стержня волоса на уровне инвагинации около чашеобразной части стержня. Еще одна аномалия волосяного стержня, с которой можно столкнуться, - это симптом «спички», представленный сломаным волосяным стержнем с выпуклым концом. Вышеупомянутые дефекты волосяного стержня могут быть обнаружены на коже головы, бровях и ресницах, но некоторые авторы сообщают, что trichorrhexis invaginata и симптома «клюшки для гольфа» чаще встречаются на бровях по сравнению с кожей головы [3]. Перекрученные волосы, узловатый трихорексис и спирально закрученные волосы - это также аномалии волосяного стержня, описываемые при NS [1].

Другие проявления NS включают хроническую неинфекционную диарею, гиперэозинофилию, аллергию на коровье молоко, умственную отсталость, неврологическую симптоматику, низкий рост, астму, аллергический ринит, гипогаммаглобулинемию и гипергаммаглобулинемию [1, 4]. Осложнения включают гипернатриемическую дегидратацию, нарушение терморегуляции, нарушения в общем развитии, инфекции и сепсис [2, 4]. Наблюдение за пациентами с NS должно включать регулярные дерматологические обследования из-за повышенного риска развития рака кожи [9].

Диагноз

Диагноз NS ставится на основании клинических данных, но может быть затруднен по нескольким причинам: ILC присутствует не всегда, в волосах, исследованных при световой микроскопии, могут отсутствовать аномалии волосяного стержня, поскольку они поражают только 20-50 % волос, а атопические проявления могут маскировать клиническую картину [1]. Гистология неспецифична, но отрицательное иммуноокрашивание LEKTI может указывать на диагноз, хотя в немногих случаях LEKTI положительный, поэтому для подтверждения диагноза необходимо генетическое тестирование [2, 4]. Дифференциальный диагноз включает аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз, синдром Оменна, генерализованный себорейный дерматит, эритродермический псориаз и синдром стафилококковой ошпаренной кожи [1, 10].

Лечение

В недавно изданном руководстве по лечению врожденного ихтиоза первой линией терапии является местная терапия. Смягчающие средства рекомендуются не реже 2 раз в день и предпочтительно после купания; в областях воспаления кожи, эрозий или сгибов предпочтительны смягчающие средства без мочевины. Для предотвращения рецидивирующих инфекций рекомендуется применять антисептики (разведение 5 частей хлоргексидина в 1000-10000, октенидина 0,1%, полигексанида 0,1%, разведение 1 части перманганата калия в 10000 или разбавленный раствор отбеливателя 0,005%) 2-3 раза в неделю [10]. Выбор и продолжительность местного лечения NS важны, учитывая повышенную абсорбцию, вторичную по отношению к дефекту кожного барьера. Местные кортикостероиды рекомендуются в течение коротких периодов времени из-за риска развития синдрома Кушинга и атрофии кожи. топические ингибиторы кальциневрина также рекомендуются в течение ограниченного времени и на ограниченных участках во время обострений [9]. Другие методы лечения включают узкополосную ультрафиолетовую фототерапию, которая может быть эффективной, но рекомендуется на короткий срок из-за риска развития рака кожи у пациентов с NS [9]. Другим методом системного лечения являются внутривенные иммуноглобулины, которые безопасны и эффективны, но из-за ограниченных доказательств их эффективности не рекомендуются для длительного применения [9]. Достижения в понимании патофизиологии NS привели к обоснованному назначению таргетной терапии биологическими препаратами. Например, из-за повышенной экспрессии TNF-α 2 пациента лечились инфликсимабом, с улучшением кожных проявлений, а также с улучшением роста волос. Однако использование ингибиторов ФНО-α не рекомендуется, учитывая, что пациенты, получающие эти методы лечения, имеют повышенный риск инфекций и рака кожи, риски, уже присутствующие в этой группе [2, 7, 9]. В одном из случаев при применении омализумаба наблюдалось уменьшение симптомов кожных проявлений аллергии [9]. Другой изученной терапевтической стратегией является блокирование системы Т-хелперов 17 типа иксекизумабом, антителом против интерлейкина-17 A/F; клиническое улучшение было описано у 3 пациентов во время фазы индукции и частично сохранялось на этапе поддерживающей терапии [8]. Секукинумаб, антитело против интерлейкина 17 А, также применялся у 4 пациентов с тяжелым NS; сообщалось о снижении на 44-88% общего балла по шкале оценки тяжести ихтиоза после 3 месяцев терапии, наряду со снижением на 40-76% дерматологического индекса качества жизни и на 27-62% по шкале зуда 5D. Стойкое улучшение наблюдалось при 6-месячном наблюдении [11]. Устекинумаб блокирует субъединицу р40 интерлейкина-12 и интерлейкина-23. В отчете о клиническом случае наблюдалось значительное улучшение без рецидивов в течение 1 года наблюдения после 3-месячного лечения [5]. Наконец, подавление выработки интерлейкина-4 и интерлейкина-13 дупилумабом значительно уменьшает зуд и шелушение, но наблюдается частичное появление эритемы [12]. Необходимы дальнейшие исследования новых методов таргетной терапии, чтобы лучше определить, какие пациенты могут отвечать на эти методы лечения.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования новых терапевтических мишеней для лечения NS. Из-за установленной повышенной активности KLK5 при NS разрабатывается несколько специфических ингибиторов KLK5 [13]. Кателицидины, группа предшественников антимикробных пептидов, по-видимому, вовлечены в воспаление кожи при NS, что было показано на мышиной модели; авторы предположили, что препараты, направленные на снижение экспрессии кателицидинов в сочетании с ингибиторами KLK 5, могут быть перспективным методом терапии [13]. Другая мышиная модель при изучении показала активацию фактора-2, связанного с эритроидным ядерным факторов (NRF2), который индуцировал гиперэкспрессию ингибитора секреторной протеазы лейкоцитов (SLPI), ингибитора KLK 7 и эластазы 2, что приводило к восстановлению дефекта эпидермального барьера; предполагается, что препарат, активирующий NRF2, может быть эффективным средством лечения [14]. Недавнее исследование фазы 1 подтвердило безопасность и целесообразность генной терапии с использованием аутологичных кератиноцитов, индуцированных лентивирусным вектором, кодирующим SPINK5, хотя все еще на начальных этапах это является лишь потенциальным вариантом лечения [15].

Вывод

NS - это редкий генодерматоз. Его диагностика может быть отложена, поскольку атопические и кожные проявления могут быть сходны с атопическим дерматитом [2]. Кроме того, сложность в проведении дифференциального диагноза с другими атопическими, эритродермическими и ихтиозиформными заболеваниями, при которых наблюдаются аномалии волосяного стержня, представляет собой проблему. Трихоскопия в этих случаях является доступным и неинвазивным вспомогательным диагностическим инструментом, позволяющим быстро поставить диагноз и, следовательно, провести адекватное лечение [3].