Введение

Розацеа - хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся эритемой и телеангиэктазиями, затрагивающими преимущественно центральную часть лица. На долю дерматоза приходится почти 1% всех кожных заболеваний, диагностированных дерматологами. Розацеа чаще встречается в Северной и Западной Европе и прозвано «проклятием кельтов», хотя термин оспаривается.  Чаще всего розацеа страдают люди со светлым типом кожи. Женщин с розацеа в возрасте от 30 до 60 лет почти в три раза больше, чем мужчин. В связи с отсутствием лабораторных тестов для подтверждения диагноза диагноз розацеа основывается на конкретных клинических особенностях. Различают четыре подтипа розацеа: 1) эритемато-телеангиэктатический, 2) папуло-пустулезный, 3) фиматозный и 4) окулярный. Были описаны четыре стадии заболевания. 1) нестойкая эритема; 2) стойкая эритема с телеангиэктазиями и чувствительной кожей; 3) папулы, пустулы с глазными изменениями (блефароконъюнктивит, мейбомит, ирит, жжение, зуд и светобоязнь); 4) гиперплазия тканей и ринофима. Некоторые исследования пришли к выводу, что помимо кожных симптомов розацеа часто сопровождается патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта.  Классификация розацеа важна, потому что и патогенез, и лечение соответствуют конкретной форме заболевания. Вполне вероятно, что отдельные подтипы по-разному реагируют на лечение. 

Причины и патофизиология заболевания еще не ясны, так как это многофакторное расстройство.  В настоящем обзоре использовались термины поиска «розацеа», «H.pylori», «желудочно-кишечные расстройства и H.pylori», «микроорганизмы и розацеа», «патогенез и лечение розацеа», «факторы риска розацеа». Наши исследования были основаны на рецензируемых публикациях, найденных в базах данных литературы PubMed и Google Scholar, а также в поисковой системе Google. Статьи содержат сведения по клиническим, когортным исследованиям, обзорам и эпидемиологическим исследованиям. Как старые, так и последние статьи были отобраны для изучения эволюции распространенности поисковых терминов. Несмотря на то, что общее количество документов ограничено, была предпринята попытка включить как мелкие, так и более крупные исследования. Были включены обзоры как с дерматологическими, так и с гастроэнтерологическими источниками для достижения более комплексного подхода.

Патогенез розацеа

К факторам, связанным с патогенезом розацеа, относятся эндокринологические, фармакологические, иммунологические, климатические, диетические привычки, свободные радикалы, ультрафиолетовое излучение, микробные агенты, наследование  характерных нарушений сосудистой системы сосудов, матричная дегенерация.  Нозологические подтипы розацеа, вероятно, представляют собой различную реакцию на комбинацию этих факторов. Приливы являются неадекватной реакцией на гипертермию.  Хроническое воздействие солнца приводит к повреждению кожных кровеносных сосудов и дермальной соединительной ткани, что гистологически определяется в виде общего признака розацеа - эластотической гранулемы.  В качестве возможного фактора также была предложена матричная дегенерация.  Патофизиологическая ассоциация розацеа с нарушениями пищеварительного тракта неясна.  Связь потребления алкоголя и потребления кофеина с изменениями кожи не полностью установлена ??даже в случаях ринофимы. Наследование розацеа не было тщательно исследовано. Показано, что нуклеотидные генотипы GSTM1 и GSTT1 связаны с повышенным риском развития розацеа, а полиморфизм BsmI гена VDR коррелирует с фульминантной розацеа.  Abram  и др.  пришли к выводу, что самым сильным фактором риска в их исследовании было наличие неблагоприятного семейного анамнеза. В том же исследовании риск развития розацеа был выше среди бывших курильщиков, чем среди нынешних курильщиков или пожизненных некурящих, что совпадало не со всеми результатами предшествовавших исследований. 

В различных исследованиях в качестве патогенных факторов были рассмотрены микроорганизмы. В качестве потенциальных агентов для запуска розацеа были рассмотрены  клещи, связанные с  бактериями,   эпидермальный стафилококк,  Chlamydia pneumoniae,  бактериальные токсины и антимикробные пептиды. Наиболее изучены и обсуждены в отношении их вклада в патогенез розацеа Demodex folliculorum , синдром избыточного бактериального роста (SIBO) и Helicobacter pylori. D. folliculorum - клещ, обнаруживаемый почти у всех людей, но его плотность выше у пациентов с розацеа, в  основном при папуло-пустулезном типе. Патогенным считается наличие не менее пяти клещей в 1 фолликуле или пяти клещей на 1 см ².  Однако почти 100% распространенность D. folliculorum  среди здоровых взрослых не позволяет отнести данного клеща к этиологически значимому для розацеа. Синдром избыточного бактериального роста (SIBO) (дисбиоз, дисбактериоз) в общей популяции встречается в 2,5-22%,  а у пациентов с розацеа достигает 46%.  Связь между SIBO и розацеа еще не установлена. Есть несколько спорных исследований по этому вопросу. Parodi и др. утверждают, что излечение SIBO приводит к значительному улучшению состояния кожи.  Тем не менее, Gravina и др пришли к выводу, что SIBO, вероятно, не оказывает влияния на  розацеа. 

Клиническое значение H. pylori для розацеа

H. pylori являются грамотрицательными бактериями, представлеными большим количеством различных штаммов. Из-за генетического разнообразия H. pylori  был предложен термин «комплекс Helicobacter pylori».  Геномы нескольких штаммов были полностью секвенированы. Обнаружение инфекции H. pylori осуществляется несколькими способами, в т.ч. тестом на антитела в крови, тестом на наличие антигена в кале и тестом на выработку мочевины на углероде, который метаболизируется бактерией, производящей обнаруживаемый углекислый газ во время дыхания (дыхательный хелик-тест).  Также используются дополнительные методы - ИФА мочи и эндоскопическая биопсия. С момента своего открытия H. рylori ассоциируется не только с желудочно-кишечными, но и с гематологическими, сердечно-легочными, метаболическими, неврологическими и дерматологическими заболеваниями. Что касается кожи, то имеются сообщения о влиянии H. рylori  на патогенез хронической спонтанной крапивницы, синдрома Шегрена и пурпуры Хеноха-Шонлейна. 

Было проведено много исследований, чтобы оценить связь между инфекцией H. pylori и розацеа, однако по этому поводу все еще существуют разногласия. Отсутствует информация о генетических особенностях и биологии H. pylori. Предполагается, что бактерии продуцируют специфические цитотоксины, которые приводят к высвобождению гистамина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов. Медиаторы воспаления из-за измененного врожденного иммунного ответа приводят к более высоким уровням ROS (активные формы кислорода),  тогда как при пролеченной розацеа вышеупомянутый уровень ниже.  Одним из основных предметов исследований является то, что распространенность H.pylori выше у пациентов с розацеа по сравнению с общей популяцией. Powel и др. в 1992 году обнаружили, что уровни антител против H. pylori были выше у пациентов с розацеа.  Этот результат был подтвержден в 1995 году Rebora и др.  Более высокая распространенность H. pylori  также была продемонстрирована исследованием Szlachcic и др., в котором у 67% пациентов с розацеа были обнаружены CagA-положительные штаммы, тогда как этот штамм обнаруживался только у 32% пациентов с неязвенной диспепсией. Тот же самый исследователь в 2002 году обнаружил, что у пациентов с розацеа наблюдается более высокая распространенность H. pylori . 

В 2003 году Argenziano и др. продемонстрировали, что антитела против CagA присутствуют у 75% пациентов, страдающих как от розацеа, так и от желудочно-кишечных симптомов и у 81% пациентов с розацеа и диспепсией в сыворотке крови обнаружены антитела IgG против H. pylori. В том же году пилотное исследование, проведенное Diaz и др., показало, что розацеа тесно связана с инфекцией H. рylori, особенно у пациентов, страдающих воспалительным подтипом заболевания. Спустя год, в 2004 году, в другом исследовании, проведенном Baz и др., было обнаружено, что антитела IgG против H. pylori выше у пациентов с розацеа по сравнению со здоровыми лицами. В том же исследовании уровень малондиальдегида был повышен, а уровень антиоксидантного потенциала снижен. Авторы пришли к выводу, что розацеа обусловлена состоянием окислительного стресса с повышенным уровнем активных видов кислорода, независимо от наличия инфекции H. pylori.

В 2006 году Boixeda de Miquel и  др.  изучали влияние  эрадикационной терапии H. рylori  у пациентов с розацеа. Для обнаружения H. рylori они использовали дыхательный тест с С₁₃ изотопами мочевины, антитела IgG методом ИФА, а также верхнюю желудочно-кишечную эндоскопию с биопсией. Все инфицированные пациенты, даже те, у кого не было симптомов желудочно-кишечного тракта, лечились до тех пор, пока не была достигнута успешная эрадикация. В этом исследовании H. pylori  обнаруживались у 84,1% и у 61,4% пациентов, у которых были симптомы пищеварения, что указывает на связь между розацеа и проблемами пищеварения, что подтверждает более ранние результаты исследования Sharma и др.  Через три месяца после эрадикации H. pylori  у большинства пациентов наблюдался полный регресс желудочно-кишечных симптомов и полное или частичное улучшение признаков розацеа. Эволюция расстройства не зависила от пола. Эффект от эрадикации H. pylori  был лучше у пациентов с папуло-пустулезной розацеа, чем у пациентов с эритематозной розацеа, что подтвердило результаты предыдущих исследований.  У всех пациентов наблюдалось клиническое улучшение розацеа после ликвидации бактерий. Другое исследование, поддерживающее связь между H. pylori и розацеа, было проведено Dakovic и др.  Они наблюдали улучшение офтальморозацеа после лечения инфекции у небольшого количества (семь) пациентов с H. рylori. 

В этих случаях ряд глазных признаков и симптомов превалировал над кожными симптомами. Все участники страдали от эритемато-теангиэктатического подтипа.  В 2012 году   было проведено исследование для определения роли H. pylori у пациентов с розацеа и диспепсическими симптомами. Были оценены три различных типа бактерии (cagA, iceA, vacA). Было указано, что генотип vac A чаще встречается при папуло-пустулезной розацеа со значительным повышением уровня типов cagA / vacA s1m1. Биопсия желудка показала, что изъязвление желудка было более частым у пациентов с папуло-пустулезной розацеа, а эрадикационная терапия у этих пациентов была особенно эффективной при розацеа. Они пришли к выводу, что H. рylori играет важную роль у пациентов с розацеа с сопутствующими диспепсическими проблемами, особенно при папуло-пустулезном подтипе. Gravina и др.,  также не только обнаружили, что распространенность бактерий выше у пациентов с розацеа, но также и то,что ее устранение улучшает симптомы кожи. Они отметили, что только успешное искоренение H. pylori привело к полному или частичному регрессу поражений на коже. Большинство пациентов с неудачным лечением инфекции не достигли никакого улучшения. Симптомы розацеа улучшились только тогда, когда  был проведен повторный курс эрадикации H. pylori . Наиболее заметное улучшение симптомов кожи наблюдалось на второй (стойкая эритема с телеангиэктазиями и чувствительной кожей) и третьей (папулы, пустулы, глазные изменения) стадиях заболевания. Недавнее клиническое исследование было выполнено Saleh и др.  Авторы пришли к выводу, что эрадикация H.pylori по стандартным протоколам эффективна при розацеа. При этом телеангиэктазии и фиматозные признаки значительно не улучшились. 

Некоторые авторы поддерживают патогенетическую роль H.pylori в розацеа из-за участия бактерий в окислительном стрессе. Сообщалось, что у пациентов, инфицированных H. pylori, повышенные уровни активных форм кислорода и снижение уровня антиоксидантных факторов плазмы, таких как аскорбиновая кислота.  Однако Gürer и др., изучив сероположительность  H.pylori  и уровень оксида азота при розацеа,  предположили, что оксид азота, который, как считается, связан с H. pylori , не играет никакой роли в процессе воспаления розацеа. Несмотря на все выше упомянутые исследования, есть некоторые авторы, которые оспаривают связь между розацеа и H. pylori . В 1992 году Schneider и др. и в 1999 году Son и др.  не смогли установить роль H. pylori у пациентов с розацеа. 

Herr и др. пришли к выводу, что связь между розацеа и H. pylori  может быть мифом. Они изучали как распространенность H. pylori, так и влияние на розацеа после эрадикации бактерии. Даже при папуло-пустулезном подтипе они не заметили значительного улучшения поражений кожи по сравнению с группой плацебо. Хотя Bonamigo и др.  не обнаружили различий в распространенности H. рylori у пациентов с розацеа, они отметили, что вмешательство предыдущего использования системных антибиотиков может привести к неправильным выводам. Другое исследование, в котором подтверждается отсутствие сильного патогенного вклада H. pylori в розацеа, является исследование Gürer и др., в котором обнаруживался более высокий уровень антител против H. рylori у пациентов с розацеа, но при этом уровни сывороточного оксида азота были нормальными. 

Принимая во внимание тот факт, что розацеа является многофакторной болезнью, Abram и др. одновременно оценивали факторы риска заболевания.  В этом исследовании частота H. рylori была ниже при эритемато-телеангиэктатическом подтипе и выше при папуло-пустулезном подтипе. Что касается распространенности бактерий по отношению к возрасту, он был значительно выше в группе старше 50 лет, но эта разница исчезла после корректировки возраста. Этот эффект объясняет, что временные признаки розацеа связаны с более ранним возрастом, но не из-за более низкой серопревалентности. Еще один замечательный момент заключался в том, что пациенты с розацеа, которые принимали системные антибиотики, не имели статистической разницы в  серопозитивности H. рylori по сравнению с теми, кто использовал только местное лечение. Согласно этому исследованию связь между розацеа и H. pylori не обнаружена. В нашем отделении было проведено клиническое и лабораторное исследование пациентов с розацеа из Северной Греции с целью оценки патогенетических факторов.  Среди них были оценены H. pylori, но антитела против H. рylori были почти на одном уровне между пациентами с розацеа и контрольной группой, даже если они были разделены на две разные возрастные группы. Другим результатом было то, что пол не имел никакой связи с частотой H. рylori при розацеа. Наконец, у пациентов срозацеа, у которых антибиотики ранее не применялись, была обнаружена сильная корреляция с H. рylori .  Однако, расширенное использование антибиотиков может ослабить антигенный эффект H. рylori без ликвидации его полностью. 

Egeberg и др. в 2017 году  провели общенациональное когортное исследование, чтобы исследовать связи между розацеа и другими желудочно-кишечными расстройствами (целиакией, болезнью Крона, язвенным колитом, инфекцией H. pylori , синдромом SIBO и синдромом раздраженной толстой кишки). Они наблюдали повышенную частоту H. pylori  у пациентов с розацеа и пришли к выводу, что распространенность этих желудочно-кишечных заболеваний выше у пациентов с розацеа  и обнаружили значительную связь между розацеа и целиакией, болезнью Крона, язвенным колитом и синдромом раздраженной толстой кишки, но не с инфекцией H. pylori и SIBO. И, наконец, они пришли к выводу, что жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с розацеа оправдывают клиническое подозрение на H. pylori.

Обсуждение

Было проведено много исследований относительно корреляции H. pylori с другими заболеваниями и его патогенетической ролью. Инфекция H. pylori  - очень распространенное среди людей хроническое заболевание. Оно связано не только с множеством желудочно-кишечных заболеваний, но и с имеющими наиболее частую корреляцию с инфекцией  H. pylori  гематологическими, сердечно-легочными, метаболическими, неврологическими, дерматологическими заболеваниями, с железодефицитной анемией и иммунной тромбоцитопенической пурпурой. H. рylori инфекция была связана с несколькими состояниями, влияющими на кожу, такими как хроническая крапивница, атопический дерматит, пурпура Хенох-Шонлейна, синдром Свита, псориаз, алопеция, афтозный стоматит и плоский лишай. Многие недавние исследования стремились идентифицировать связь H. pylori с розацеа. Эти исследования пришли к противоречивым выводам, в результате роль H. pylori  по-прежнему остается неоднозначной. Некоторые авторы считают, что H. pylori действительно играет патогенетическую роль при розацеа, а другие отрицают это или воспринимают бактерию только как отягчающий, а не этиологический фактор. 

Еще один вопрос заключается в том, улучшает ли эрадикация бактерий течение розацеа и существует ли какая-либо связь между подтипами H.pylori и розацеа, учитывая, что некоторые авторы определили, что при папуло-пустулезном подтипе розацеа преобладает H. рylori и диспепсические симптомы. Кроме того, существует множество различных штаммов с различной вирулентностью, которые могут объяснить различные ассоциации H. pylori в этих исследованиях. Розацеа - это многофакторное заболевание, при котором сложно оценить значение каждого фактора риска и неясно, действует ли каждый фактор отдельно или синергетически с другими. Это, вероятно, объясняет несоответствие между различными исследованиями. Кроме того, сама розацеа является расстройством с четырьмя различными подтипами, каждый из которых может иметь разнообразный патогенетический путь. Также, H. pylori оценивали с помощью различных тестов, таких как тест на антитела в крови, тест на антиген в кале, дыхательный хелик-тест, ИФА мочи и эндоскопическая биопсия с посевом. В исследованиях использовались различные методы оценки. Все эти отличительные особенности в исследовательском подходе могут быть одной из причин расхождения между исследованиями в отношении распространенности H. pylori у пациентов с розацеа. 

Наиболее точным методом является биопсия, но ее точность зависит от места забора образца и при ней необходим отбор образцов из пяти разных участков. Кроме того, неясно,  является ли H. pylori единственным желудочным микроорганизмом, который играет роль отдельно или в сочетании с SIBO или другой микробиотой кишечника в патогенезе розацеа. Другим важным параметром является роль антибиотиков. Их предыдущее использование у участников исследований может повлиять на результаты. Некоторые авторы признают эффективность антибиотиков при розацеа за счет подавления H. pylori , тогда как другие подчеркивают достижение клинического улучшения при розацеа от антибиотиков за счет их неспецифического действия. Путаница еще больше усиливается тем фактом, что некоторые антибиотики, известные своими противовоспалительными свойствами при розацеа, такие как тетрациклины, метронидазол или макролиды,  также используются для лечения инфекции H.pylori .  Более того, в разных исследованиях использовались различные статистические методы, которые могли бы стать дополнительным объяснением противоречивых выводов, учитывая также то, что многие данные получены из серии случаев с небольшим числом участников.

Выводы

Розацеа - это заболевание кожи с неясным и сложным патогенезом. Было описано много механизмов, но его этиология остается загадкой. Недостаточно доказательств того, насколько определяющей является роль H. pylori . По мнению некоторых авторов, розацеа коррелирует с желудочно-кишечными расстройствами, что оправдывает дальнейшее клиническое и лабораторное обследование. Исходя из того, что исследования были невелики, требуются контролируемые исследования. Обязательными являются дополнительные исследования в области микробиологии H. pylori, поскольку существуют подтипы с различными уровнями вирулентности. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы углубиться в многофакторный характер розацеа, чтобы выяснить роль каждого фактора в патогенезе болезни.