Несмотря на доступность ряда новых агентов для терапии псориаза, вопрос выбора подходящей терапии в особых группах пациентов встает достаточно остро. В литературе накоплено недостаточное количество информации о применении ряда системных препаратов в таких группах пациентов, как беременные женщины, пациенты с хроническими заболеваниями (гепатит, ВИЧ, латентный туберкулез), а также в педиатрической практике. Как правило, такие пациенты не включаются в масшатабные клинические исследования, данные о возможных терапевтических опциях основываются на спорадических наблюдениях. Так как псориаз является хроническим заболеванием, для достижения удовлетворительного результата пациентам требуется длительная терапия. Продолжительное лечение связано с возможным побочным действием на беременность, нарушением нормального развития детей, реактивацией латентной инфекции в определенных группах пациентов.

Помимо коморбидных заболеваний, особенности терапии при которых были рассмотрены в первой части обзора, существуют иные клинические ситуации, требующие особого внимания при выборе терапии — беременность, детский возраст, сопутствующие хронические инфекции. Во второй части данного обзора рассматриваются вопросы, касающиеся особенностей выбора системных препаратов для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза у беременных, детей, а также у пациентов с хроническими инфекциями — гепатитом, ВИЧ, латентным туберкулезом.

Беременность

Выбор препарата для системной терапии псориаза у беременных часто сопровождается значительными затруднениями. Благодаря иммунологическим изменениям, сопровождающим беременность, у многих пациенток наблюдается положительная динамика кожного процесса, однако, в отдельных случаях заболевание протекает тяжелее и требует назначения системной терапии. Беременные пациентки не включаются в крупные клинические исследования, поэтому большая часть данных о безопасности применения различных системных препаратов при беременности получена из отдельных клинических наблюдений.

Традиционные препараты

Метотрексат является тератогенным, мутагенным препаратом, способным провоцировать прерывание беременности, поэтому его применение у беременных женщин противопоказано. Прием препарата ассоциирован с аномалиями формирования ЦНС, конечностей, краниофациальными аномалиями, а также с нарушением роста.

Данные о влиянии циклоспорина получены преимущественно от пациенток, перенесших трансплантацию органов. Препарат не считается тератогенным, частота аномалий развития у ребенка на фоне приема препарата матерью во время беременности не превышает 3%, что сравнимо с общепопуляционным показателем. Однако, в литературе описаны случаи пониженного веса ребенка и преждевременных родов на фоне терапии циклоспорином. Тем не менее, по данным литературы, циклоспорин является достаточно безопасным препаратом для применения у беременных женщин.

Тератогенность ретиноидов является основной причиной ограничения применения данного препарата у женщин репродуктивного возраста. Ацитретин приводит к нарушению метаболизма ретиноевой кислоты плода, что приводит к нарушениям развития органа зрения, слуха, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, краниофациальным и скелетным аномалиям развития.

Биологические и новые препараты

Клинических исследований по безопасности назначения биологических препаратов беременным женщинам недостаточно. Различия в строении молекулы отдельных ингибиторов TNF-a определяют их способность проникать через плаценту и создавать определенную концентрацию в пупочной крови. Было обнаружено значительное повышение концентрации адалимумаба (160% от уровня в материнской крови) и инфликсимаба (153% от уровня в материнской крови) в пупочной крови. В то же время, концентрация этанерцепта, по разным данным, составляла от 4 до 7% от концентрации препарата в крови матери.

Структура цертолизумаба не позволяет ему проникать через плаценту, поэтому его концентрация в пупочной крови является достаточно низкой — около 3,9%. По данным более 300 клинических наблюдений применения препарата у беременных женщин, значимого воздействия на здоровье матери и ребенка не отмечалось. Существуют определенные опасения по поводу ассоциации этанерцепта с аномалиями развития позвоночника, атрезии анального отверстия, дефектами развития сердечно-сосудистой системы, появлением трахиоэзофагеальных фистул или атрезии пищевода, аномалиями развития почек, а также дефектами развития конечностей(данные FDA).

Большинство других исследований по безопасности использования этанерцепта во время беременности этих данных не подтвердило. Одним из серьезных побочных осложнений, описанных в литературе, стало возникновение фатальной диссеминированной микобактериальной инфекции у ребенка после прививки БЦЖ. Его мать получала терапию инфликсимабом во время беременности. После этого возникли подозрения о возможности иммуносупресии, возникающей у ребенка на фоне приема инфликсимаба матерью во время беременности. Однако, в последующих исследованиях(с участием 8 новорожденных, матери которых получали инфликсимаб во время беременности) эти данные не подтвердились, признаков иммуносупрессии у наблюдаемых детей не отмечалось.

По статистике, частота тяжелых осложнений, возникающих на фоне терапии биологическими препаратами во время беременности, сопоставима с частотой тяжелых осложнений беременности в общей популяции. Данные о влиянии адалимумаба на беременность ограничены, однако, назначение препарата беременным женщинам с ревматоидным артритом и болезнью Крона не сопровождалось тяжелыми осложнениями. Данных о применении голимумаба во время беременности недостаточно. В ряде клинических наблюдений случаев назначения устекинумаба беременным женщинам зарегестрировано 2 нормально протекающие беременности, завершившиеся физиологическими родами без осложнений, и один случай спонтанного аборта. Данных о применении апремиласта, ингибиторов IL-17 и ингибиторов IL-23 у беременных женщин не описано.

В исследованиях на животных, серьезных побочных эффектов, связанных с назначением апремиласта, секукинумаба, бродалумаба не обнаружено. Применение иксекизумаба было связано с повышением перинатальной смертности при назначении с недели 20 до рождения.

Мнение экспертов

1. Наиболее предпочтительным препаратом для лечения беременных является цертолизумаб, что связано с его минимальным трансплацентарным проникновением. Альтернативой может служить этанерцепт, так как его способность проникать сквозь плацентарный барьер намного ниже, чем у инфликсимаба и адалимумаба.
2. Устекинумаб и секукинумаб в отношении беременности относятся к категории безопасности В. Препараты признаны относительно безопасными, однако, требуются дополнительные исследования. Данных о влиянии иксекизумаба, бродалумаба, апремиласта и ингибиторов интерлейкина-23 на беременность недостаточно.
3. Метотрексат и ацитретин противопоказаны при беременности. Применение циклоспорина возможно в минимальной дозе и коротким курсом.

Назначение системной терапии в педиатрической практике

Традиционные препараты

В исследовании Van Geel и коллег было показано, что метотрексат может применяться в педиатрической практике, при этом препарат достаточно безопасен, способен значительно улучшать показатели индекса PASI и DLQI. Тем не менее, препарат следует назначать интермиттирующими курсами для избежания кумулятивной токсичности. Циклоспорин также признан достаточно безопасным препаратом. В литературе описаны единичные случаи назначения циклоспорина детям, страдающим псориазом. При этом наблюдалась выраженная положительная динамика кожного процесса без значимых побочных эффектов.

Наиболее важным опасением, ограничивающим продолжительное применение ретиноидов у детей является повышенный риск развития нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата — преждевременное зарастание эпифизов, кальцификация сухожилий, гиперостоз. Помимо этого, побочные эффекты со стороны кожи и слизистых оболочек снижают комплаентность пациентов. Тем не менее, применение ацитретина в случае тяжелого пустулезного, эритродермического и тяжелого бляшечного псориаза у детей не сопровождалось значимыми рентгенологическими нарушениями.

Биологическая терапия и другие новые препараты

Этанерцепт — единственный биологический препарат, одобренный для применения в педиатрической практике, у детей старше 6 лет. Адалимумаб одобрен для лечения ювенильного идиопатического артрита у пациентов с 14 лет. У пациентов с псоризом, увеитом, воспалительными заболеваниями кишечника препарат применяется offlabel. Адалимумаб продемонстрировал высокую эффективность и приемлимый профиль безопасности при лечении псориаза у детей. Эффективность и безопасность адалимумаба по сравнению с метотрексатом оценивалась в фазе III недавнего исследования, проведенного с участием 114 пациентов(возраст от 4 до 17 лет). На неделе 16 улучшение индекса PASI на 75% в группе адалимумаба наблюдалось у 58% пациентов, в то время как в группе метотрексата — у 32% пациентов.

Инфликсимаб разрешен к применению для лечения болезни Крона у детей старше 6 лет. По данным Garber, значительное улучшение кожного процесса у детей наблюдалось на фоне назначения ингибиторов TNF-a(67% - этанерцепт и адалимумаб) и устекинумаба (33%). Данные о назначении цертолизумаба и голимумаба в педиатрической практике ограничены.

В фазе III исследования CADMUS оценивалась безопасность и эффективность устекинумаба при назначении несовершеннолетним пациентам с псориазом. В исследовании участвовало 110 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет, получавших препарат в стандартной дозе (в зависимости от веса: до 60 кг — 0,75 мг/кг, 60-100 кг - 45 мг, свыше 100 кг — 90мг) либо в половине стандартной дозы (в зависимости от веса: до 60 кг — 0,375 мг/кг, 60-100 кг - 22,5 мг, свыше 100 кг — 45мг). По результатам исследования обнаружено, что эффективность и безопасность устекинумаба, назначаемого в стандартной дозе, не отличалась от таковой у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность апремиласта, а также ингибиторов IL-17 и ингибиторов IL-23 у детей не оценивалась.

Мнение экспертов

1. По данным литературы, назначение ингибиторов TNF-a для лечения псориаза у детей является эффективным и безопасным методом. Этанерцепт одобрен FDA для лечения псориаза у детей старше 6 лет.
2. Устекинумаб отличается возможностью подбора дозы препарата в зависимости от массы тела пациента, что делает препарат более предпочтительным для применения в педиатрической практике. Препарат одобрен для назначения подросткам.
3. Данные о назначении апремиласта, ингибиторов IL-17 и ингибиторов IL-23 детям весьма ограничены.
4. Ни один из традиционных препаратов (метотрексат, циклоспорин, ацитретин) не одобрены FDA для длительного лечения детей, однако, возможно их назначение в виде кратковременных интермиттирующих курсов.

Хронические инфекции

Большинство системных препаратов, применяемых для лечения псориаза, являются иммуносупрессантами. Наличие сопутствующих хронических инфекций значительно осложняет выбор терапии псориаза у таких пациентов. В данной главе мы обсудим принципы назначения системной терапии псориаза пациентам с сопутствующей хронической инфекцией — гепатитом В, С, ВИЧ, латентным туберкулезом.

Гепатит

1. обнаружение HbsAg говорит об активном вирусном гепатите В.
2. обнаружение анти-HbcAg   - обнаружение IgМ говорит об острой инфекции (хронический вирусный гепатит С). IgG могут обнаруживаться после вакцинации либо у пациентов, перенесших хронический вирусный гепатит С
3. обнаружение анти-HCV говорит об остром или перенесенном хроническом вирусном гепатите С, для подтверждения диагноза требуется определение HCV RNA.

Традиционные препараты

Метотрексат обладает выраженной гепатотоксичностью. Помимо этого, препарат способен индуцировать реактивацию вируса гепатита В. В серии клинических наблюдений обнаружено, что у 24% пациентов после 5 лет терапии препаратом развивается фиброз и цирроз печени.

Влияние циклоспорина на течение гепатита весьма противоречиво. В литературе описаны случаи реактивации вирусов гепатита В и С на фоне терапии циклоспорином у иммунокомпрометированных пациентов. Прогрессия вирусного гепатита С при лечении пациента циклоспорином быстро приводит к развитию тяжелого фиброза и цирроза печени. Терапия циклоспорином повышает риск реактивации вируса гепатита В после трансплантации у ряда пациентов(статус HbsAg-отрицательный и HbcAb-положительный). В исследованиях in vitro была обнаружена способность циклоспорина подавлять репликацию вирусов гепатита В и С. При этом, отмена препарата приводила к реактивации вируса.

Все традиционные препараты, применяемые для лечения псориаза,за исключением ацитретина, являются иммуносупрессивными. Тем не менее, ацитретин обладает выраженным гепатотоксическим действием. Однако, в исследовании Roenigk Jr и коллег не было обнаружено значимых гистологических изменений в биоптатах печени пациентов с псориазом, получавших ацитретин в течение 2 лет.

Биологическая терапия и другие новые препараты

TNF-a играет важную роль в элиминации частиц вируса гепатита В и С. Таким образом, блокирование данного цитокина приводит к реактивации вируса или прогрессированию заболевания. В литературе описаны клинические случаи реактивации вирусного гепатита на фоне терапии ингибиторами TNF-a.

В обзоре Di Nuzzo было проанализоровано 26 публикаций, в которых наблюдались 61 пациент с вирусом гепатита С, получавших ингибиторы TNF-a.

У большинства пациентов не наблюдалось значительных изменений в функции печени и показателях вирусной нагрузки. В другом исследовании с участием 15 пациентов с гепатитом С и псориатическим артритом, значительного повышения уровня печеночных ферментов и вирусной нагрузки на фоне применения ингибиторов TNF-a не наблюдалось. Данных о назначении голимумаба и цертолизумаба пациентам с гепатитом С недостаточно. При наблюдении 257 пациентов, являющихся HbsAg-положительными либо анти-Hbс положительными, реактивация вирусного гепатита на фоне приема ингибиторов TNF-a наблюдалась в 39% случаев у HbsAg-положительных пациентов и в 5% случаев у анти-Hbс положительных пациентов. Также, реактивация гепатита В наблюдалась чаще у пациентов, не получавших противовирусную профилактику(62% против 23% у пациентов, получавших противовирусную профилактику). Риск реактивации вируса был ниже у пациентов с anti-Hbc по сравнению с HbsAg-положительными пациентами. Таким образом, необходимо избегать назначения ингибиторов TNF-a у HbsAg-положительных пациентов. При необходимости назначения ингибиторов TNF-a обязательно проведение противовирусной профилактики до начала лечения.

В другом обзоре исследовалась частота реактивации HBV и HCV у пациентов, получающих биологическую терапию. Реактивация вируса отмечалась у 2 из 175 пациентов, с положительными анти-Hbcab, 3 из 97 пациентов , инфицированных HCV и у 8 из 40 пациентов с положительным HbsAg. В литературе описаны случаи успешной терапии псориаза этанерцептом при наличии сопутствующего инфицирования вирусом гепатита С. Инфликсимаб, согласно инструкции, в редких случаях способен вызывать тяжелую печеночную недостаточность, вплоть до необходимости трансплантации печени. Помимо этого, значительно увеличивается риск реактивации вирусного гепатита В. Пациенты, получающие инфликсимаб, в обязательном порядке должны регулярно обследоваться для исключения инфицирования вирусом гепатита В во время терапии и в течение нескольких месяцев после. В литературе описаны случаи (Frider и коллеги) лекарственно-индуцированной тяжелой печеночной недостаточности на фоне лечения адалимумабом. Данные о применении цертолизумаба и голимумаба у пациентов с вирусными гепатитами ограничены.

Профиль безопасности устекинумаба в отношении вирусного гепатита не определен. Chiu и коллеги исследовали безопасность применения устекинумаба у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом. Реактивация вируса и развитие гепатоцеллюлярного рака было отмечено у 1 из 4 пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, у 2 из 7 HbsAg-положительных пациентов, не получавших противовирусной профилактики. Реактивация вируса гепатита В была отмечена у 3 HbsAg-отрицательных пациентов с положительными анти-Hb антителами.

В исследовании Abuchar и коллег описано успешное применение устекинумаба, не повлиявшее на печеночные показатели и вирусную нагрузку у пациента с сопутствующим гепатитом С.

В литературе описано применение секукинумаба у 5 пациентов с гепатитом В, 3 пациентов с гепатитом С и 1 пациента, инфицированного вирусами гепатита В и С одновременно. При этом, значительного повышения печеночных ферментов или вирусной реактивации не отмечалась. Данные о влиянии апремиласта на течение вирусного гепатита ограничены. Данных о применении ингибиторов IL-23 у пациентов с хроническим вирусным гепатитом недостаточно.

Мнение экспертов

В острую стадию вирусного гепатита пациенты не должны получать иммуносупрессивной терапии. Однако, возможно назначение биологической терапии пациентам в хроническую стадию гепатита при условии постоянного наблюдения за ним совместно со специалистами смежных специальностей.

Анти-HCV положительные пациенты

1. Ингибиторы TNF-a могут назначаться пациентам с хроническим вирусным гепатитом С при условии непрерывного мониторирования функции печени, вирусных титров, а также проведения противовирусной терапии.
2. Профиль безопасности устекинумаба не определен.
3. Ингибиторы IL-17 и апремиласт представляются перспективными препаратами, однако, данных о их применении при вирусном гепатите С недостаточно. Данные о влиянии ингибиторов IL-23 на течение хронического вирусного гепатита С ограничены.
4. Метотрексат противопоказан пациентам с хроническим вирусным гепатитом С. Назначение ацитретина требует тщательного отслеживания функционального состояния печени. Влияние циклоспорина на течение хронического вирусного гепатита С не определено. Тем не менее, назначение препарата требует постоянного контроля функции печени, вирусных титров, а также проведения противовирусной терапии.

Гепатит В: HbsAg-положительные пациенты

1. Назначение ингибиторов TNF-a и устекинумаба может привести к реактивации вирусного гепатита В. Назначение ингибиторов IL-17 может быть безопасным при условии постоянного контроля функции печени, вирусных титров, а также проведения противовирусной терапии.
2. Данных о влиянии апремиласта и ингибиторов IL-23 на течение вирусного гепатита В недостаточно.
3. Метотрексат и циклоспорин противопоказаны
4. При назначении ацитретина требуется постоянный контроль печеночных показателей.

Гепатит В: Анти-Hb положительные пациенты

1. Риск реактивации ниже, чем у HbsAg-положительных пациентов, поэтому возможно назначение ингибиторов TNF-a, устекинумаба, ингибиторов IL-17при условии непрерывного мониторирования функции печени, вирусных титров. Данных о влиянии апремиласта и ингибиторов IL-23 на течение вирусного гепатита В недостаточно.
2. Метотрексат и циклоспорин противопоказаны
3. При назначении ацитретина требуется постоянный контроль печеночных показателей.

ВИЧ

Частота встречаемости псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов в США составляет от 1 до 3%, что сопоставимо с частотой встречаемости псориаза в общей популяции.

Традиционные препараты

Метотрексат ассоциирован с высоким риском развития оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов. В серии клинических наблюдений у одного из пациентов возникла токсическая энцефалопатия, положительная динамика отмечалась на фоне отмены препарата. В другом исследовании ВИЧ-инфицированные пациенты получали антиретровирусную терапию и профилактику оппортунистических инфекций до начала терапии метотрексатом. При этом у 2 из 4 пациентов возникла пневмоцистная пневмония.

Данных в поддержку применения циклоспорина у пациентов с ВИЧ-инфекцией недостаточно. В литературе описано два случая успешного лечения псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов, не сопровождавшегося возникновением оппортунистических инфекций или усугубления иммуносупрессии. В качестве второй линии терапии псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется ацитретин, так как он не вызывает иммуносупрессию. По данным Buccheri и коллег, из 11 пациентов, получавших терапию ацитретином, у 36% наблюдалось значительное улучшение кожного процесса спустя 20 недель от начала терапии, при этом, нарушений со стороны иммунной системы не наблюдалось. Помимо этого, ВИЧ-инфицированным пациентам с псориазом возможно назначение гидроксимочевины offlabel, так как препарат обладает антиретровирусными свойствами и способен положительно влиять на поражение кожи при псориазе.

Биологическая терапия и другие новые препараты

В литературе описаны единичные случаи успешного лечения псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов с применением этанерцепта. При этом, осложнение полимикробной инфекцией возникло лишь у одного пациента. Отрицательной динамики уровня CD4 и вирусной нагрузки не отмечалось. Помимо этого, описано успешное применение инфликсимаба у пациентов с псориазом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией. В наблюдении Cepeda и коллег было описано 8 ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом, получавших инфликсимаб либо этанерцепт. Уровень CD4-клеток в период лечения оставался стабильным, опортунистических инфекций не отмечалось.

В литературе описан лишь один случай успешной терапии псориаза у ВИЧ-инфицированного пациента адалимумабом, сопровождавшийся значительным улучшением показателей CD4-клеток и вирусной нагрузки. Данных о применении цертолизумаба и голимумаба у ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом недостаточно. Устекинумаб также успешно применялся у ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом, получавших антиретровирусную терапию, при этом отмечалась положительная динамика уровня CD4-клеток и вирусной нагрузки. Описано применение апремиласта у ВИЧ-инфицированного пациента с гепатитом С, при этом не наблюдалось выраженных побочных эффектов. Данных о назначении ингибиторов  IL-17 и ингибиторов IL-23 ВИЧ-инфицированным пациентам недостаточно.

Мнение экспертов

1. Ингибиторы  TNF-a, устекинумаб и апремиласт могут назначаться ВИЧ-инфицированным пациентам с псориазом при условии постоянного наблюдения у инфекциониста и контроля числа CD4-клеток и вирусной нагрузки.
2. Данных о применении ингибиторов  IL-17 и ингибиторов IL-23 ВИЧ-инфицированным пациентам недостаточно. Тем не менее, оппортунистические инфекции на фоне лечения данными группами препаратов возникают реже, чем на фоне терапии ингибиторами TNF-a.
3. Ацитретит может назначаться ВИЧ-инфицированным пациентам с псориазом. Назначения метотрексата и циклоспорина необходимо избегать из-за высокого риска развития оппортунистических инфекций.

Латентный туберкулез

Латентным туберкулезом страдает около 4,2% населения США. До начала любой иммуносупрессивной терапии всем пациентам необходимо пройти обследование для исключения латентного туберкулеза. Предпочитаемые методы — туберкулиновый тест, либо IGRA. При наличии положительного результата необходимо более подробное обследование, выполнение рентгенографии органов грудной клетки. При отсутствии изменений на рентгенограмме предполагается латентный туберкулез. В данном случае пациенту необходимо провести профилактическое лечение изониазидом в течение 1-2 месяцев до начала биологической терапии.

Традиционные препараты

Существует выраженная взаимосвязь между метотрексат-индуцированной иммуносупрессией и реактивацией латентного туберкулеза. В литературе описаны случаи реактивации туберкулеза у пациентов, получавших метотрексат по поводу ревматоидного артрита, псориаза.

Реактивация латентного туберкулеза наблюдалась у пациентов после трансплантации органов на фоне высоких доз циклоспорина. Случаев реактивации латентного туберкулеза у пациентов с псориазом не описано, что может быть связано с назначением более низких доз препарата. Данных о реактивации латентного туберкулеза на фоне терапии ацитретином не описано.

Биологическая терапия и новые препараты

TNF-a необходим для формирования гранулемы и защиты организма от внутриклеточных патогенов, таких как микобактерия. В литературе описано большое количество случаев реактивации латентного туберкулеза на фоне терапии ингибиторами TNF-a. По данным FDA, частота встречаемости туберкулеза у пациентов, получающих инфликсимаб, составляет 144 пациента из 100 000, у пациентов, получающих, этанерцепт — 35 пациентов из 100 000.

Наиболее часто реактивация латентного туберкулеза происходит на фоне лечения инфликсимабом, что может быть связано с наиболее пролонгированной блокадой TNF-a.  Цертолизумаб и голимумаб также приводят к реактивации латентного туберкулеза, особенно у пациентов, не получавших профилактики изониазидом. В одном из исследований с участием 167 пациентов с латентным туберкулезом, получавших устекинумаб, лишь у 1 пациента, не получавшего профилактики изониазидом, произошла реактивация латентного туберкулеза. Еще в одном случае произошла реактивация туберкулеза у пациента, получавшего профилактику изониазидом. Случаев реактивации латентного туберкулеза на фоне терапии апремиластом, ингибиторами IL-17 , ингибиторами IL-23 не описано.

Мнение экспертов

1. Применение ингибиторов IL-17 и апремиласта безопасно у пациентов с латентным туберкулезом.
2. Ингибиторы TNF-a и устекинумаб могут назначаться после проведенной профилактики туберкулеза длительностью не менее месяца.
3. Данных о безопасности ингибиторов IL-23 недостаточно.
4. Метотрексат и циклоспорин могут назначаться после проведенной профилактики туберкулеза.
5. Ацитретин безопасен при наличии сопутствующего латентного туберкулеза.