Острая реакция "трансплантат против хозяина" (aGvHD) наблюдается после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (allo-HSCT) [1, 2, 3, 4].

Частота aGvHD составляет около 30-50% при полностью соответствующих allo-HSCT HLA [1].

aGvHD также часто встречается при трансплантации у гаплоидентичных и подобранных неродственных доноров [1, 2].

Патобиология

В 1966 году Биллингем подробно описал биологию развития GvHD как трехэтапный процесс: а) трансплантат/донор должен иметь иммунологически компетентные клетки, б) реципиент/хозяин должен иметь тканевые антигены, не экспрессируемые в донорских клетках, и в) реципиент должен быть неспособен выработать иммунный ответ для эффективного уничтожения донорских клеток [3, 5].

Следовательно, во время allo-HSCT, после кондиционирования тканей хозяина, тканевые антигены реципиента экспрессируются в донорских Т-клетках, что приводит к активации донорских Т-клеток, экспрессии и усилению иммунного ответа на ткани хозяина; другими словами, происходит aGvHD [1].

Механизмом, лежащим в основе повреждения тканей при aGvHD, является массивная секреция провоспалительных цитокинов.

Обнаруживаются провоспалительные цитокины [фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)-1β и IL-6], а также повышенная экспрессия репертуара рецепторов (паттерн-распознающих рецепторов) на антигенпрезентирующих клетках [6].

Факторы риска

Наиболее важным фактором риска aGvHD является несоответствие HLA.

Другие факторы риска включают гендерное несоответствие между донором и реципиентом, интенсивность режима кондиционирования, возраст, повторнородящие женщины-доноры, неэффективную профилактику GvHD и особенности источника трансплантата.

Исследование показало, что aGvHD значительно чаще встречается при общем облучении поверхности тела, включающем миелоаблативный режим и трансплантацию периферических стволовых клеток от полностью подобранного родственного донора.

В этом исследовании применение такролимуса и метотрексата для профилактики GvHD было ассоциировано со значительным увеличением риска GvHD по сравнению с комбинацией циклоспорина и метотрексата [1].

Клинические проявления

GvHD может быть острой или хронической в зависимости от клинической картины и ее возникновения после или за 100 дней после allo-HSCT.

 aGvHD может развиться и после этого временного промежутка в 100 дней.

Для классификации GvHD были использованы общепринятые критерии консенсуса Национальных институтов здравоохранения.

GvHD делится на четыре подкласса:

1. Классическая aGvHD: диагностические и отличительные признаки хронической GvHD (cGvHD) отсутствуют.
   Клинические особенности aGvHD проявляются в течение 100 дней после allo-HSCT или инфузии донорских лимфоцитов (DLI).
2. Стойкая и/или рецидивирующая aGvHD с поздним началом: признаки классической aGvHD без диагностических значимых проявлений cGVHD, возникающих более чем через 100 дней после allo-HSCT или DLI.
3.  Классический cGVHD: проявляется в любое время после HSCT.  
   Диагностические и отличительные особенности cGVHD проявляются без таковых при aGvHD.
4. Overlap-синдром: можно увидеть признаки как cGvHD, так и aGvHD [4, 7].

Клинически значимая aGvHD может быть затруднительной в плане диагностики, негативно влияя как на заболеваемость, так и на смертность [1, 2, 3, 4].

Стадию и градацию aGvHD можно увидеть в таблице 1 [4].

Таблица 1. Клинические проявления, стадии и классификация aGvHD.

Своевременная диагностика aGvHD имеет важное значение.

Недавно были изучены многочисленные биомаркеры для своевременной диагностики.

Эти диагностические и прогностические маркеры включают системные биомаркеры (микроРНК, ген, ассоциированный с подавлением онкогенности 2), биомаркеры иммунной активации [рецептор TNF 1, IL-7, фактор активации В-клеток (SBAFF)] и органоспецифические биомаркеры [REG3A (регенерирующий белок 3-α островкового происхождения], S100, TIM (домен иммуноглобулина Т-клеток и домен муцина), цитокератин-18, фактор роста гепатоцитов и антилейкопротеиназа дермального происхождения, также известная как элафин).

Однако в рутинном применении специфического биомаркера GvHD не существует [8].

Профилактика

Наиболее важным шагом для профилактики GvHD является минимизация факторов риска с помощью отбора доноров и адекватной подготовки [2, 3, 4].

Профилактика GvHD имеет важное значение для пациентов, перенесших allo-HSCT [4].

Рекомендации по профилактике GvHD были предложены Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга и Европейской сетью по изучению лейкозов [9].

Наиболее распространенной формой профилактики GvHD была комбинация циклоспорина и короткого курса метотрексата, которая продемонстрировала улучшенную выживаемость по сравнению с любым препаратом по отдельности.

Как циклоспорин, так и такролимус снижали пролиферацию Т-лимфоцитов [4].

Такролимус + метотрексат лучше снижают риск aGvHD, чем комбинация циклоспорина и метотрексата, особенно при неродственной HSCT [10].

Оба режима считаются краеугольными камнями для большинства стратегий профилактики HSCT у пациентов при allo-HSCT [11, 12].

Эффекты добавления кортикостероидов к комбинации циклоспорина и короткого курса метотрексата показали противоречивые результаты [13, 14, 15].

Ингибиторы кальциневрина и метотрексат являются основными компонентами профилактического лечения

Лечение

Выбор начальной терапии aGvHD зависит от пораженных органов, тяжести симптомов и используемых методов профилактики.

Топические стероиды являются наиболее часто используемой дерматотропной терапией для aGvHD I степени.

Также могут быть использованы антигистаминные препараты.

Бацигалупо и соавт.  показал, что стероидная терапия GvHD I степени предотвращает прогрессирование GvHD до II степени, но не при GvHD III-IV степени [16].  Начальная терапия aGvHD II-IV степени состоит в назначении высоких доз глюкокортикоидов.

Лечение стероидами эффективно примерно у половины пациентов; те, у кого более тяжелая aGvHD, с меньшей вероятностью поддаются лечению.

Лечение обычно начинается с дозы, эквивалентной 1-2 мг/кг/день преднизолона, а затем сокращается после уменьшения признаков или симптомов GvHD.

Смертность, связанная с трансплантацией, высока у тех, кто не отвечает на лечение в первые 5 дней приема стероидов.

В сравнительных исследованиях к стероидам было добавлено несколько других агентов, но нет доказательств, подтверждающих их использование в комбинации для терапии aGvHD.

Наибольшая частота полного ответа была получена при применении микофенолата в комбинации с другими препаратами (этанерцепт и др.) со стероидами [17].

Недавно Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США одобрило раксолитиниб, ингибитор JAK1/2, и он со значительным успехом применяется при лечении резистентной к стероидам aGvHD [18].

К сожалению, не существует стандартных показаний или сроков для начала терапии второй линии при aGvHD.

Многие препараты были испытаны отдельно или в комбинации с кортикостероидами с ограниченной эффективностью [4].

В литературе существует несколько рекомендаций относительно лечения cGvHD второй линии.

Доступны варианты экстракорпорального фотофереза (ECP), микофенолата мофетила, сиролимуса, эверолимуса, ритуксимаба и ибрутиниба.

ECP рекомендуется при лечении стероидорезистентной aGvHD [19], и было обнаружено, что общая частота ответов составляет от 50% до 65%.

Вывод

aGvHD имеет значительную заболеваемость и смертность. Поэтому крайне важно предотвратить его развитие. Необходимы новые стратегии терапии как для профилактики, так и для лечения. aGvHD является ведущей причиной поздней заболеваемости и смертности.

Стандартным лечением является стероидная терапия, также может быть включён ингибитор кальциневрина.

Необходимо разработать дальнейшие стратегии терапии для лечения aGvHD.