Вход в систему

Обзор лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари: подход, основанный на стадиях заболевания

Hothali G. Review of the treatment of mycosis fungoides and S?zary syndrome: A stage-based approach.

Обзор лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари: подход, основанный на стадиях заболевания


Хотали Г, Касим университет, Саудовская Аравия

Грибовидный микоз (ГМ) и синдром Сезари (Sézary) (СС) являются наиболее распространенными подтипами кожных Т-клеточных лимфом. У большинства больных они являются вялотекущими и неизлечимыми заболеваниями. Поэтому целью лечения должно быть достижение оптимальной выгоды при минимизации токсичности, насколько это возможно. Для достижения этой цели необходимо проводить лечение с учетом стадии заболевания. Лечение на ранней стадии ГМ (IA-IIA), включает в себя терапевтические средства, направленные на кожу и включает топические кортикостероиды, фототерапию, топическую химиотерапию, топические ретиноиды и лучевую терапию.

Для резистентных случаев ГМ на ранней стадии или на более поздних стадиях ГМ должна рассматриваться системная терапия в т.ч. и альфа-интерферон, оральные ретиноиды, в т.ч. бексаротен (bexarotine) и в последнее время ацитретин, ингибиторы гистонов деацетилазы (HDACi), токсин denileukin diftitox и химиотерапевтические препараты. В некоторых ситуациях может быть рассмотрено сочетание лекарственного лечения, чтобы получить синергетический эффект, позволяющий снизить дозы препаратов. Химиотерапия должна всегда назначаться в случаях, когда другие системные препараты были опробованы или противопоказаны. Новые препараты следует использовать в случаях неэффективности традиционных системных  препаратов.

Ключевые слова: кожная T-клеточная лимфома, грибовидный микоз, синдром Сезари

Введение

Первичные кожные лимфомы состоят из Т-клеточных (75%) и реже B-клеточных лимфом и составляют 2% всех лимфом с ежегодной заболеваемостью 0,3 до 1 на 100 000.  Существуют различные типы кожных Т-клеточных лимфом (КТКЛ). До относительно недавнего времени было 2 классификации КТКЛ - Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)  и европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) Последняя характеризуется делением на агрессивные или вялотекущие, основанные на клинико-патологических критериях. В 2005 году эти 2 классификации были объединены (Таблица 1). 

Таблица 1

WHO-EORTC классификации кожной T-клеточной лимфомы

 

Частота (%)

5-летняя выживаемость (%)

Вялотекущие

Грибовидный микоз

44

88

Подтипы грибовидного микоза

Фолликулотропный

4

80

Педжетоидный ретикулез

< 1

100

Гранулематозная дряблая кожа

< 1

         100         

Первичные кожные CD30 лимфопролиферативные заболевания

Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома

8

95

Лимфоматоидный папулез

12

100

Подкожная паникулитоподобная Т-клеточная лимфома

1

82

 

ГМ и его лейкозный вариант СС являются наиболее распространенными формами КТКЛ. Ежегодная частота КТКЛ, как сообщается, растет и в настоящее время оценивается на уровне 9,6 случаев на 1 млн человеко-лет.  Долгосрочное выживание большинства пациентов приводит к гораздо более высокой общей распространенности. Продлению жизни способствуют  методы, воздействующие на кожу, такие как фототерапия, топические препараты, и лучевая терапия; растет арсенал системных препаратов, начиная от ретиноидов и до препаратов для химиотерапии. Появился новый метод аллогенной трансплантации стволовых клеток. Однако нет достаточного количества рандомизированных исследований, чтобы рекомендовать предпочтительную стратегию лечения для ГМ/СС и не существует общепринятого стандарта лечения. В данной статье представлен краткий обзор этапного лечения ГМ/СС.

Этиология

Этиология ГМ остается неизвестной. Однако различные теории предполагают профессиональные факторы или воздействие факторов окружающей среды, цитокинов, онкогенов, других видов хронической антигенной стимуляции или вирусное воздействие.

Варианты грибовидного микоза

Классический тип ГМ подразделяется на 4 подтипа: эритематозный, бляшечный, опухолевый и эритродермию или СС.  Из них наиболее распространенным является эритематозный подтип ГМ, первоначально описанный Алиберт и представленный сильно зудящими, эритематозными пятнами,  участками атрофии и телеангиэктазиями. Однако многие клинические и гистологические варианты имеют необычные или уникальные клинические проявления, такие как эритродермический, фолликулярный, сиринготрофический, буллезный/везикулярный, гранулематозный, гиперпигментированный, пойкилодермический, гиперкератотический, папилломатозный, ихтиозиформный, ладонно-подошвенный, односторонний, пигментированно-пурпурозный,  импетигинозный, педжетоидный ретикулез и внекожный. СС-это отдельная (лейкозная) форма КТКЛ, при которой значительную роль играют клетки крови и развивается эритродермия и лимфаденопатия. Часто при СС наблюдаются дополнительные клинические данные в виде поражения роговицы, дистрофии ногтей, алопеции, эктропиона и отека кожи (особенно на ногах). Эти больные часто испытывают мучительный  зуд, который может быть наиболее значимым симптомом, снижающим качество жизни, и поэтому для пациента наибольшее значение имеют процедуры, направленные на уменьшение зуда,  даже без внешнего клинического улучшения.

Диагностика и прогноз

Эритема и бляшки возникают в I стадии, которая разделена на IA (< 10% площади поверхности тела [BSA]) или IB (>10% поверхности тела). Наличие клинически выраженной лимфаденопатии без патологической узловой инфильтрации представляет стадию IIA, кожные опухоли характеризуют стадии IIB, генерализованная эритродермия характеризует стадию III, вовлечение в процесс лимфатических узлов характерно для стадии IVA, висцеральные поражения характерны для стадии IVB. Стадии IA, IB и IIA считаются ранними стадиями заболевания, а стадии IIB (опухоль), III (эритродермия) и IV (вовлечение лимфоузлов узлов с или без вовлечения внутренних органов) -поздними стадиями заболевания.

Хотя ГМ/СС обычно считаются неизлечимыми, важно признать, что у большинства пациентов наблюдаются вялотекущие формы заболевания и они могут жить много лет. Действительно, подсчитано, что 65% - 85% пациентов с ГМ имеют стадии IA или IB заболевания.  Наиболее важным фактором в планировании и определении прогноза является стадия заболевания. Действительно, большинство пациентов с ранними стадиями заболевания (стадии IA, IB и IIA) не переходят в поздние стадии болезни, и пациенты с изолированными эритемами или бляшками (T1-T2) имеют среднюю выживаемость более 12 лет.  Больные с поздними стадиями заболевания (стадии IIB, III и IVA) с опухолями, эритродермиями, и вовлечением лимфатических узлов илиизменениями в крови, но без вовлечения висцеральных органов, имеют в среднем выживаемость 5 лет. Следует отметить, что больные с опухолями (T3) живут меньше, чем с эритродермией (T4). Больные с висцеральными  поражениями встречаются редко (стадия IVB) и живут в среднем всего 2,5 года или меньше. 

В ранней стадии ГМ есть некоторая прогностическая неоднородность. Действительно, между ранней и поздней стадиями заболевания имеются группы “промежуточного риска”. Это включает в себя пациентов со стадией IIA/IB фолликулотропного варианта ГМ и пациентов с очень толстыми бляшками.  Относительно худшие результаты в этих группах связаны со снижением реактивности на кожно-направленную терапию. Пациенты с поздней стадией болезни, со стадией IIB заболевания с несколькими опухолевыми узлами (увеличением опухолевой массы) и крупноклеточной трансформацией ГМ имеют значительно худший прогноз. Низкая численность CD8+ Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также были независимо связаны со снижением выживаемости. 

Обследование

Для пациентов с клинически очень ограниченной стадией болезни с пятнами на коже и/или бляшками без пальпируемых лимфатических узлов, исследование обычно не требуется. Иногда у пациентов выявляется региональная лимфаденопатия, которая может отражать дерматопатические изменения в узле, а не участие узлов в ГМ. Таким образом, не всегда необходима биопсия у каждого пациента с умеренно увеличенными узлами. В общем, рекомендуется биопсия узлов размером более 1,5 см, как имеющих существенное прогностическое влияние. Относительная нерешительность в выполнении биопсии узла связана с высокой частотой колонизации кожи патогенными микроорганизмами у пациентов с ГМ/СС, что увеличивает риск инфекции после операции.

Лечение

Выбор подходящего лечения основывается прежде всего на стадии, в зависимости от TMNB классификации.  Однако, другие прогностические переменные, такие как крупноклеточная трансформация, также должны быть рассмотрены. Дополнительные факторы, учитываемые при подборе лечения включают возраст пациента, общее состояние здоровья, остроту и тяжесть сопутствующих симптомов (напр., зуд, опухоли, изъязвления, скорость реакции, время и продолжительность ответа на лечение, данные о связанных с лечением побочных эффектах  и  доступность или  затраты-выгоды процедур. Как правило, лечение делится на кожно-направленную терапию [SDT], системную терапию и комбинированную терапию.

Лечение грибовидного микоза/синдрома Сезари.*

1.      Кожно-направленная терапия

 

2.      Системнаяная терапия

1.1.С ограниченным/локализованным поражением кожи

·         Топические кортикостероиды

·         Топическая химиотерапия (мехлорэтамин [азота горчица], кармустин)

·         Местное облучение (12-36 гр)

·         Топические ретиноиды (бексаротен, тазаротен)

·         Фототерапия (UVB, NBUVB для пятен/тонких бляшек; ПУВА-для более толстых бляшек

·         Топический имиквимод

2.1.Категория (SYST-CAT)

·         Ретиноиды (бексаротен, полностью транс-ретиноевая кислота, изотретиноин [13-цисретиноевая кислота], ацитретин)

·         Интерфероны (ИФН-альфа, ИФН-гамма)

·         HDAC-ингибиторы (см. текущие исследования, ромидепсин)

·         Экстракорпоральный фотоферез

·         Денилейкин дифтитокс (Denileukin diftitox)

·         Метотрексат (100 мг в неделю)

1.2.Для обобщенного поражениея кожи

 

Топические кортикостероиды

Топическая химиотерапия (мехлорэтамин [азота горчица], кармустин)

Фототерапия (UVB, NBUVB, для пятен/тонких бляшек; ПУВА-для более толстых бляшек)

Итого кожи электронно-лучевой терапии (30-36 гр) d (зарезервировано для людей с тяжелой или генерализованные кожные проявления толстые бляшки или опухоли, болезни или плохой ответ на другие терапии)

2.2.Категория B (SYST-CAT B)

·         Терапия первой линии Липосомальныйдоксорубицин

·         Гемцитабин

·         Терапия второй линии

·         Хлорамбуцил

·         Пентостатин

·         Этопозид

·         Циклофосфамид

·         Темозоламид

·         Метотрексат (>100 мг в неделю)

·         Бортезомиб

·         Низкие дозы пралатрексата

Лечение ранней стадии (IA-IIA) грибовидного микоза

Как уже упоминалось, большинство пациентов имеют заболевания на ранней стадии. Терапия не влияет на выживание, а неагрессивный подход к терапии является оправданным при лечении, направленном на улучшение симптомов и косметических дефектов с  ограничением при этом токсичности. Пациенты со стадией IA заболевания могут жить достаточно долго. “Выжидательная тактика” может быть вполне законным вариантом у данных пациентов, при условии, что она включает в себя тщательный мониторинг. Учитывая, что в начальной стадии лечения часто имеются  множественные участки кожи, в первую очередь проводится кожно-направленная терапия. Основным выбором для кожно-направленной терапии являются топические кортикостероиды, ПУВА-терапия или UVB. Действительно, для пациентов с ограниченной эритематозной формой заболевания топические стероиды часто позволяют контролировать болезнь в течение многих лет, и часто это единственный вид терапии, необходимой для таких пациентов. Класс I (сильнодействующие) топические кортикостероиды, такие как бетаметазон дипропионат 0,05% или мометазона фуроат 0,1%, являются наиболее эффективными. Пациенты со стадией T1 заболевания при лечении топическими стероидами имеют полный ответ примерно в 60% - 65% и частичный ответ в 30%. Пациенты со стадией T2 (генерализованные эритематозные высыпания с вовлечением >10% поверхности кожи) имеют полный ответ в 25% и частичный ответ в 57%. Внутриочаговое введение кортикостероидов может быть эффективным в лечении утолщенных поражений ГМ, таких как бляшки или опухоли. Для более распространенных поражений кожи рекомендуются ПУВА или UVB. Полный эффект при ПУВА-терапии у больных в начальной стадии болезни достигается в 58%- 83% и частичный эффект- у 95%. Кроме того, ремиссия часто длительная в среднем до 43 месяцев.  Поддерживающее лечение в виде недельных или двухнедельных курсов терапии может быть эффективным в продлении ремиссии. ПУВА-терапия обычно хорошо переносится; однако, острые побочные эффекты включают тошноту (от орального псоралена) или фотосенсибилизацию. Долгосрочные побочные эффекты - ускоренное актиническое повреждение и повышенный риск злокачественных новообразований кожи, включая плоскоклеточный рак и меланому. 

Рекомендации для лечения грибовидного микоза IA, IB, IIA стадий

UVB также эффективен для ГМ, особенно при наличии эритематозных очагов и малой их толщине. Узкополосная фототерапия (311 нм) также эффективна при ГМ, хотя ремиссия после нее может быть короче. Преимущество UVB над ПУВА в том, что она более доступна и позволяет избежать побочных эффектов. Недостатком UVB является меньшая скорость реакции, более короткая ремиссия и меньшая эффективность, чем у ПУВА при более толстых поражениях.  Добиться лучшего ответа удается при сочетании ПУВА с интерфероном Альфа-2b.  или ретиноидами, такими как ацитретин.  ПУВА-терапия используется также в качестве " спасительной " или поддерживающей терапии после тотальной терапии кожи электронным пучком (TSEB).  Для толстых бляшек, особенно при локализованных поражениях, эффективна радиотерапия, т.к. заболевание является особо радиочувствительным. К другим вариантам терапии первой линии относится топическая химиотерапия с использованием мехлорэтамина или кармустина. Однако, использование этих средств нецелесообразно при обширных поражениях.  К побочным реакциям мехлорэтамина относятся аллергический контактный дерматит, ксероз кожи, гиперпигментация, телеангиэктазии, а также повышенный риск плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи. При применении водного транспортного средства гиперчувствительность к мехлорэтамину возникает в 40%. Гиперчувствительность наблюдается реже при использовании препарата в форме мази.  Ко второй линии терапии на ранних стадиях ГМ, применяемой при неэффективности топических кортикостероидов, относятся ретиноиды, такие как бексаротен и ацитретин, эффективность которого была продемонстрирована совсем недавно в ретроспективном исследовании. Ацитретин хорошо переносится и потенциально эффективен на ранних стадиях КТКЛ с сопоставимым результатом с другими пероральными агентами, утвержденными для данного заболевания, такими как ИФН-Альфа, низкодозированный оральный метотрексат, ингибиторы гистонов деацетилазы (HDACi), или денилейкин дифтитокс (denileukin diftitox). Радиотерапия-это высокоэффективная терапия в ГМ/СС и может быть использована как на ранних, так и поздних стадиях заболевания. Частичная регрессия заболевания может наблюдаться и при разовых дозах, как низкий, как и 1.0 гр.  Комбинации кожно-направленной терапии с системной терапией показаны при неэффективности монотерапии, при тяжелых кожных симптомах или при наличии других неблагоприятных прогностических факторов. У пациентов с поздней клинической стадией (≥ IIB) кожно-направленная терапия используется в комбинации с системными методами или в  качестве поддерживающей терапии. Излучение используется последовательнов сочетании с другими методами лечения: ПУВА -, UVB, ретиноиды и топическая или системная химиотерапия. Иногда лечение может быть назначено одновременно, но при обработке больших участков кожи дозы облучения должны быть модифицированы чтобы свести к минимуму риск покраснения или шелушения.

Лечение поздних стадий (IIB-IVB) грибовидного микоза

Лечение поздней стадии болезни, или обострений ранней стадии болезни является более проблематичным и всегда требует мультидисциплинарного подхода. Прежде чем начинать химиотерапию рекомендуется лечение ИФН-альфа, бексаротеном или денилейкин дифтитоксом.

Трансплантация стволовых клеток

Делать выводы об эффективности метода трансплантации стволовых клеток сложно, поскольку количество пациентов с ГМ/СС, прошедших лечение этим методом очень мало. Аллогенная трансплантация лучше подходит молодым пациентам с развитой стадией болезни, не реагирующим на лечение IFN-альфа, бексаротеном или денилейкин дифититоксом. Результаты аутологичной трансплантации стволовых клеток не были особенно перспективными.  Ясно, что для этой группы пациентов необходимы большие исследования.

Новые агенты в ходе клинических исследований

Новые препараты, которые исследуются в рамках клинических испытаний,  должны быть рассмотрены для клинических испытаний в качестве альтернативных, когда другие препараты не эффективны.

Вывод

Важным шагом в лечении ГМ является определение клинической стадии, что требует хорошей клинико-патологической оценки. Для этого необходимо регулярное наблюдение и повторные биопсии. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от стадии заболевания и состояния здоровья пациента, чтобы избежать излишне агрессивной терапии, включая химиотерапию. Применение новых лекарственных средств целесообразно в случаях, когда известные системные препараты не эффективны.



Review of the treatment of mycosis fungoides and S?zary syndrome: A stage-based approach

Авторы:

Аннотация на английском языке:
Mycosis fungoides (MF) and S?zary Syndrome (SS) are the most common subtypes of cutaneous T-cell lymphomas. Most of patients have indolent and incurable course of disease. Therefore, treatment should be reaching the optimal benefit with minimizing the toxicity as much as possible. To achieve this aim, the management should follow a -stage-based-approach. Treatment of early-stage MF (IA–IIA) involves skin-directed therapy (SDT) including topical corticosteroids, phototherapy, topical chemotherapy, topical retinoids and radiotherapy. For aggressive/recalcitrant early-stage MF or advanced-stage MF, systemic therapy should be considered including interferone-alpha, oral retinoids including bexarotine and more recently acitretin, histone deacetylase inhibitors (HDACi), fusion toxin denileukin diftitox and chemotherapy drugs. Combined drug regimens can be considered in some situations to get the synergistic effect while lowering the individual drug’s doses on the other hand. By exception of aggressive stages, chemotherapy should always come after other systemic drugs have been tried or contraindicated. Novel drugs should be considered in situations when all systemic drugs have failed.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.9 (16 votes)