Вход в систему

Лечение кожной кальцифилаксии

Kodumudi V, Jeha GM, Mydlo N, Kaye AD. Management of Cutaneous Calciphylaxis.

Лечение кожной кальцифилаксии


Виджай Кодумуди, Медицинский факультет Университета Коннектикута, Фармингтон, Коннектикут, США; Джордж М. Джеха, Медицинский факультет Центра медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, США; Николас Мидло, Университет Бентли, Уолтем, Массачусетс, США;Алан Д. Кей, Отделение анестезиологии и фармакологии, токсикологии и неврологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана Шривпорт, Шривпорт, Лос-Анджелес, США

Введение

Кальцифилаксия - прогрессирующее воспалительное заболевание, при котором обызвествляются артерии малого и среднего калибра, что приводит к тромботической ишемии и множественным дерматологическим проявлениям, начиная от небольших узелков и бляшек и заканчивая некротическими изъязвлениями [1].

Заболевание классически наблюдается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), когда уровни кальция и фосфатов в крови превышают предел их растворимости и откладываются в стенках артерий [1, 2].

Однако болезнь также может наблюдаться у пациентов, не страдающих уремией. Среди пациентов, находящихся на диализе, частота кальцифилаксии колеблется от 0,04 % до 4 %, и исследования показывают, что за последнее десятилетие заболеваемость растет [3].

Кальцифилаксия - смертельное заболевание; смертность в течение 6 месяцев составляет 30%, а в течение 12 месяцев - 50% [4]. В дополнение к высокой смертности, проявления заболевания являются крайне болезненными, и многие пациенты переносят повторные госпитализации, сильную боль и незаживающие поражения [5].

Кожная кальцифилаксия относится к поражениям кожи, которые наблюдаются в процессе заболевания, но сосудистые кальцинаты и связанные с ними осложнения могут присутствовать в других органах, таких как скелетные мышцы, легкие, глаза и мозг [5].

Боль при кожной кальцифилаксии (CP) может быть сильной и изнуряющей; правильное лечение требует мультидисциплинарного подхода. Кроме того, эффективный подход к лечению боли также должен быть нацелен на основные проявления заболевания. Этот обзор будет посвящен описанию эффективных способов контроля боли при кальцифилаксии и ее кожных проявлений.

Патогенез

Кожная кальцифилаксия возникает главным образом в результате кальцификации артериол [1]. Заболевание имеет высокий уровень смертности, в пределах 40-80%, и встречается преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью [6].

Биохимические условия, характерные для пациентов с этим заболеванием, включая гиперфосфатемию, гиперкальциемию и гипергликемию, способствуют трансформации гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки, тем самым формируя механизм кальцификации сосудов путем образования эктопической костной ткани в стенках сосудов [3].

Кроме того, считается, что относительное отсутствие ингибиторов кальцификации (матриксный белок, содержащий γ-карбоксиглутаминовую кислоту, остеопротегерин) играет определенную роль в патологической кальцификации сосудов у пациентов с хронической болезнью почек [3].

Предыдущие факторы, которые трансформируют клетки гладкой мускулатуры, способствуют сужению и уплотнению просветов артериол, нарушая их структурную целостность, и в конечном счете способствуют созданию более благоприятных условий для развития тромбоза.

Тромбоз, однажды проявившись, стимулирует закупорку сосудов, что приводит к развитию ишемических осложнений, что в запущенных случаях приводит к некрозу кожи и вторичным инфекциям, которые могут способствовать сепсису. Кожные поражения, которые формируются, включают сетчатое ливедо, бляшки, узелки и язвы [4].

При отсутствии изъязвлений проявления, хорошо очерченных эритематозных бляшек, часто могут имитировать целлюлит. Прогрессирование этих бляшек до изъязвленного состояния резко увеличивает смертность, связанную с заболеванием (с 33% до более 80% через 6 месяцев после развития изъязвления) [5].

Основными факторами риска кальцифилаксии являются почечная недостаточность, как упоминалось ранее, нарушения гомеостаза кальция и фосфатов, такие как гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипер- и гипопаратиреоз и дефицит витамина К. Другие факторы риска, которые, как было показано, предрасполагают пациентов к кальцифилаксии, включают те, которые приводят к снижению перфузии тканей, как это видно у пациентов с ожирением и/или сахарным диабетом, а также гиперкоагуляционные состояния [5].

Почечная недостаточность постоянно проявляется у пациентов с кальцифилаксией. Большой ретроспективный обзор более 1000 диализных пациентов с кальцифилаксией показал, что среднее время между началом диализа и проявлением уремической кальцифилаксии составило 2,5 года [6]. Хотя ESRD не является необходимым предварительным условием для кальцифилаксии, исследования показали, что скорость развития значительно ниже в неуремических случаях [7].

Дефицит витамина К является еще одним значимым фактором риска из-за роли витамина в активации матриксного белка Gla (MGP), который действует как сильный ингибитор кальцификации в стенках сосудов [2, 8].

ESRD и дефицит витамина К обычно обнаруживаются одновременно при применении варфарина, антагониста витамина К, в качестве компонента лечения ESRD. Исследование показало, что 40-50% пациентов с ESRD и кальцифилаксией принимали варфарин на момент постановки диагноза [9].

Фактор риска гиперкоагуляции связан с повышенной склонностью к развитию тромбоза в обызвествленных сосудах, ускоряя прогрессирующее воздействие кальцифилаксии на кожную ткань. Исследование показало, что 65% пациентов с кальцифилаксией имели по крайней мере одно гиперкоагуляционное состояние, при этом у 20% было два состояния [10].

Было установлено, что пациенты с диагнозом сахарный диабет, заболеванием, обычно связанным с ожирением, также подвержены более высокому риску развития кальцифилаксии [11].

Эта взаимосвязь может быть объяснена увеличением травматичности кожи у пациентов с диабетом, а также повышенной склонностью к кальцифилаксии, при избытке жировой ткани. Исследования показали, что кальцифилаксия обычно возникает на участках кожи, которые часто и неоднократно подвергаются травмам от инъекций инсулина; риск возрастает в зависимости от количества ежедневных инъекций в области с большим количеством жировой ткани, обычно используемых в качестве мест инъекций, таких как живот и бедра [6].

Одним из возможных объяснений более сильной тенденции к проявлению заболевания в жировой ткани является то, что адипоциты, подвергающиеся воздействию высоких концентраций фосфатов, могут вызывать кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов in vitro [12].

Специфические осложнения, связанные с большим количеством жировой ткани у пациентов с ожирением, могут выходить за рамки роли фосфата в качестве стимулятора кальцификации в адипоцитах. Было показано, что при ожирении скорость роста жировой ткани превышает способность капилляров эффективно функционировать и обеспечивать необходимую метаболическую поддержку. Это создает условия для нарушения микроциркуляции из-за связанной с этим более низкой перфузии и, как следствие, локальной гипоксии [13].

Диагноз

Диагноз кальцифилаксии обусловлен прогрессирующим характером ее прогрессирования; ранние стадии развития, включая медиальную кальцификацию и последующие неблагоприятные тканевые эффекты, в большинстве подтверждённых случаев возникают наряду с сильной болью в пораженных областях. Подавляющему большинству этих пациентов требуются обезболивающие на основе опиатов, [11], и было показано, что начало боли предшествует любым кожным высыпаниям [11, 14].

Даже если у пациента имеются высыпания на коже, диагноз трудно поставить. Во многих случаях кальцифилаксия проявляется в виде менее выраженных кожных высыпаний, таких как небольшие папулы, бляшки или эрозии, которые легко могут быть симптомами других заболеваний, таких как гангренозная пиодермия, целлюлит или ишемические язвы нижних конечностей [15, 16].

В этих, не связанных с уремией случаях, для уточнения диагноза необходимо гистологическое исследование биоптата. Как подробно описывалось ранее, пациенты с ESRD подвержены высокому риску, и поэтому клинический диагноз может быть поставлен без биопсии, когда в сочетании с уремией присутствуют плотные бляшки и язвы в характерных областях с высокой плотностью жировой ткани.

Начальные кожные проявления, включая уплотнённые бляшки и узелки, ливедо или пурпуру, будут располагаться группами, симметрично, с коротким периодом прогрессирования до звездчатых, зловонных язв с черными чешуйками [4].

В настоящее время лучшим диагностическим методом в условиях неясной клинической картины является гистологическое исследование биоптата кожи [3, 4]. Гистологическое исследование кожи может выявить фиброз кровеносных сосудов в интиме, а также тромбоз микрососудов в дерме и подкожной клетчатке [3, 4].

Характерной особенностью кальцифилаксии является диффузное обызвествление мелких капилляров в жировой ткани [3]. Биопсия кожи особенно полезна в неуремических случаях, когда появление кожных высыпаний может имитировать другие патологические процессы. Однако даже в этих случаях биопсия может выявить неспецифические гистологические особенности, что еще больше усложнит диагноз.

Пункционная биопсия является более безопасным подходом, чем эксцизионная биопсия, из-за снижения вероятности образования язв в результате травмы исследуемых участков; в частности, метод двойной перфорации применяется, чтобы получить доступ к более глубокой подкожной клетчатке, на основании которой гистологическое исследование с большей вероятностью даст точное представление о патологических особенностях заболевания [3].

Риски, связанные с травмой кожи и ее возможностью усугубить изъязвление и последующий некроз, должны быть сбалансированы с рисками преждевременной постановки диагноза или, в рамках спектра методов биопсии, риском ложноотрицательных результатов. Биопсия активного поражения также является информативным вариантом, но отбор проб предпочтительно проводится на краю поражения, чтобы избежать попадания в образец некротической ткани и снижения диагностической ценности исследования [4].

В некоторых случаях методы визуализации могут быть полезны при постановке диагноза. В частности, сканирование костей может выявить наличие признаков кальцификации в тех случаях, когда биопсия нецелесообразна. Сканирование костей выявляет изменения, при которых используемый индикатор связывается с кристаллами гидроксиапатита в обызвествленных участках дермы и подкожной жировой клетчатки [3, 4].

Маммография и обычная рентгенография не рекомендуются, так как у них более низкая чувствительность к обнаружению кальцификации, что делает их неоптимальным выбором в диагностике [3, 17].

Современная литература показывает, что лабораторные исследования сыворотки крови мало что позволяют определить для окончательного диагноза в случаях кальцифилаксии. Хотя уровни фосфата кальция и алюминия в сыворотке крови имеют специфические патологические связи с процессами кальцификации, которые усугубляют заболевание, в исследовании, посвященном изучению пациентов с кальцифилаксией, не было обнаружено статистической значимости в отношении этих уровней по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, не было статистической разницы в уровне паратиреоидного гормона (PTH) между пациентами, находящимися на диализе, и контролем.

Однако PTH все еще может играть роль фактора в патогенезе заболевания через гипер- или гипопаратиреоз, что может привести к заболеванию костей с высокой текучестью или адинамическому заболеванию костей.

Лечение

Своевременные диагностика и лечение CP требует клинической настороженности в отношении этого диагноза, поскольку любые состояния могут имитировать CP (таблица 1). CP следует заподозрить у пациентов с характерными кожными проявлениями, особенно при наличии известных факторов риска, таких как заболевание почек или нарушение обмена кальция и фосфатов.

Недостаточное понимание патофизиологии CP препятствует разработке конкретных терапевтических рекомендаций с точки зрения высококачественных, основанных на фактических данных исследований. Учитывая высокий уровень смертности пациентов с CP, их трудно привлечь для рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучающих это заболевание [18].

Недавние или запланированные клинические исследования, связанные с CP, обобщены в таблице 2. Лечение в значительной степени основано на наблюдательных исследованиях и клиническом опыте. Основой терапии является трехступенчатый междисциплинарный подход, как показано на рис. 1.

 

Таблица 1 Дифференциальная диагностика кожной кальцифилаксии

Варфариновый некроз кожи

Васкулит (узелковый полиартериит, гранулематоз с полиангиитом)

Атеросклероз сосудов

Эмболизация холестерином

Криоглобулинемия

Гиперкоагуляционные состояния (антифосфолипидный синдром, дефицит протеина C, дефицит протеина S)

Подострый бактериальный эндокардит

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

Целлюлит

Недостаточное понимание патофизиологии CP препятствует разработке конкретных терапевтических рекомендаций с точки зрения высококачественных, основанных на фактических данных исследований. Учитывая высокий уровень смертности пациентов с CP, их трудно привлечь для рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучающих это заболевание [18]. Недавние или запланированные клинические исследования, связанные с CP, обобщены в таблице 2.

Лечение в значительной степени основано на наблюдательных исследованиях и клиническом опыте. Основой терапии является трехступенчатый междисциплинарный подход, как показано на рис. 1.

 

Таблица 2 Текущие или недавние клинические исследования, по проблеме кальцифилаксии

Название

ClinicalTrials.gov идентификатор

Дизайн исследования

Текущий статус исследования

Клиническое исследование фазы 3 применения внутривенного тиосульфата натрия у пациентов с острой кальцифилаксией (CALISTA)

NCT03150420

Интервенционное

111 участников

Прекращено (невозможность включения пациентов, из-за соответствия критерию исключения “любое предыдущее (в течение последних 30 дней) или текущее лечение тиосульфатом натрия”)

Снижение смертности пациентов с кальцифилаксией из национальной когорты, находящихся на диализе с помощью введения тиосульфата натрия

NCT03146793

Наблюдательное

600 участников

Набор

Наблюдательное исследование лечения боли при кальцифилаксии ST-001 тиосульфатом натрия (OF- CALISTA)

NCT03319914

Наблюдательное

5 участников

Прекращено (субъекты не получали инъекцию тиосульфата натрия Hope Pharmaceuticals)

Эффективность карбоната лантана при кальцифилаксии

NCT01289626

Интервенционное

12 участников

Завершено в мае 2013 года

Исследование фазы 2 с SNF472 у пациентов с кальцифилаксией

NCT02790073

Интервенционное

14 участников

Завершено в ноябре 2017 года

Фаза 3 исследования SNF472 кальцифилаксии (Calcyphix)

NCT04195906

Интервенционное

66 участников

Набор

Европейская сеть регистрации кальцифилаксии (EuCalNet)

NCT02635373

Наблюдательное (регистр пациентов)

1000 участников

Набор

Биобанк кальцифилаксии (PCB)

NCT03032835

Наблюдательное

300 участников

Набор

Кальцифилаксия: население, факторы риска, диагностическая практика, лечение и результаты (Calci West)

NCT02854046

Наблюдательное

запланировано 225 участников

Еще не набраны испытуемые

Раннее хирургическое лечение у пациентов с CP имеет важное значение, так как хирургическое лечение ассоциировано с более высокой 6-месячной выживаемостью по сравнению с отсутствием лечения [18, 19, 20].

Схемы местного лечения должны включать удаление некротизированных участков, нанесение неклеевых повязок на раны и использование антисептических или противомикробных средств по мере необходимости [18].

В качестве дополнительного лечения гипербарическая оксигенация, как было показано, обеспечивает улучшение состояния раны на 58% и разрешение раны на 50% при уремической кальцифилаксии [18, 21].

Важно способствовать оптимальному заживлению с помощью рационального питания, коррекции анемии и оптимизации параметров диализа [20, 22].

Вторичная инфекция не является редкостью у пациентов с СР, и ее следует иметь виду при экссудации, боли или отеке. Раннее выявление имеет жизненно важное значение; лечение проводится эмпирически антибиотиками широкого спектра действия.

В дополнение к лечению следует уделять внимание любым факторам риска, которые могут способствовать развитию кальцифилаксии, таким как лекарства или сопутствующие заболевания. Лекарства, которые повышают риск кальцифилаксии, следует прекратить принимать или скорректировать дозы. Такие лекарства включают:

  • Варфарин
  • Препараты витамина D
  • Кальцийсодержащие препараты
  • Фосфатные соединения
  • Железосодержащие препараты
  • Системное применение кортикостероидных препаратов

Следует скорректировать отклонения в уровнях сывороточного кальция, фосфата и PTH в сыворотке крови. Фосфатные соединения (гидрохлорид севеламера, карбонат лантана) предпочтительнее соединений на основе кальция [5, 18, 23].

В отчетах о случаях сообщалось о пользе снижения повышенного содержания кальция × фосфата (Ca × P), но оптимальный целевой продукт остается дискутабельным [24, 25]. Пациентам с вторичным гиперпаратиреозом и гиперфосфатемией следует назначать цинакальцет при уровне PTH более 300 пг/мл [5].

В рандомизированном исследовании 3883 пациентов, находящихся на диализе, риск кальцифилаксии был снижен у пациентов, получавших цинакальцет, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6 против 18 пациентов, р=0,009) [26]. При наличии гиперпаратиреоза может быть выполнена паратиреоидэктомия. Рутинная паратиреоидэктомия при отсутствии гиперпаратиреоза больше не является предпочтительной по сравнению с медикаментозной терапией, поскольку процедура сопряжена с рисками, а данные о выживаемости неубедительны [23, 27, 28].

Системные кортикостероиды не следует использовать в качестве средства лечения у пациентов с кальцифилаксией, поскольку они могут способствовать прогрессированию нарушения обмена кальция и фосфатов, инициируя заболевание и деградацию костей [15]. Фактически, применение кортикостероидов было идентифицировано как независимый фактор риска кальцифилаксии [15].

Хотя важно учитывать любые основные факторы риска кальцифилаксии, симптоматическое лечение боли следует проводить одновременно с основным лечением. Обезболивание имеет первостепенное значение, поскольку боль, испытываемая при CP, часто несоответствует клиническим проявлениям и часто устойчива к опиоидам [18, 29].

Таким образом, необходим объективный подход к обезболиванию, который должен соответствовать индивидуальным потребностям пациента. Достижение адекватного обезболивания является сложной задачей из-за выраженности боли, и часто требуются дополнительные консультация по лечению боли [29].

У пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями важно рассмотреть возможность применения психотропных средств и противосудорожных средств в качестве сопутствующих препаратов помимо анальгетиков. Считается, что каннабиноиды обладают антиноцицептивными свойствами и могут быть исследованы в качестве альтернативного метода контроля боли. Было показано, что комбинации опиоидов и кетамина эффективны, особенно при рефрактерной боли [29, 30].

Нестероидные противовоспалительные средства могут применяться у пациентов без нарушения функции почек. Точные механизмы, лежащие в основе боли при кальцифилаксии, до конца не изучены, но считается, что определенную роль играют как ишемические, так и невропатические компоненты [29, 31].

В серии случаев и ретроспективных исследованиях сообщалось об эффективности тиосульфата натрия (STS) для лечения CP. Считается, что STS обладает сосудорасширяющими и хелатирующими свойствами, и исследования in vitro показали, что STS уменьшает кальцификацию в гладкомышечных клетках сосудов [32, 33].

Поскольку нет проспективных клинических испытаний, исследующих STS, доказательства, подтверждающие его использование, ограничены ретроспективными исследованиями [34, 35]. Однако метаанализ 856 пациентов, получавших лечение с STS и без него, не выявил различий в смертности или прогрессировании порежений у пациентов с CP [36].

Пациенты с CP, заболевание которых остается недостаточно контролируемым даже после оптимизации уровней кальция, фосфатов и PTH и использования STS, могут получить эффект от терапии второй линии. Одним из таких способов является гипербарическая оксигенация, которая показала себя перспективной в нескольких отчетах о случаях [21, 37].

К сожалению, упомянутый выше метаанализ показал, что гипербарическая оксигенация не снижает риск смертности или прогрессирования очагов у пациентов с CP [36]. Бисфосфонаты являются еще одним методом системной терапией, который часто используется для лечения CP, хотя, опять же, данные мета-анализа не показали снижения риска смертности [36].

Экспериментальные методы лечения были использованы у пациентов с резистентным к лечению CP, включая личинкотерапию [38], инфузию тканевого активатора плазминогена, добавление витамина К и преднизон [39]. Деносумаб является ингибитором RANKL [40], который использовался для лечения гиперкальциемии [41].

Экспериментальные исследования показали, что деносумаб может предотвращать кальцификацию сосудов [42], что теоретически может препятствовать прогрессированию кальцифилаксии, но этот вывод не был подтвержден в клинических исследованиях [40, 43]. SNF472 - это соединение, которое избирательно ингибирует гидроксиапатит, который играет ключевую роль в кальцификации сосудов [44].

Предыдущие исследования продемонстрировали его эффективность в предотвращении кальцификации сосудов у пациентов, находящихся на диализе [44, 45], и в настоящее время он оценивается как возможная терапия для пациентов с кальцифилаксией во 2-й и 3-й фазах исследований. Все решения о проведении такой терапии должны приниматься с учетом факторов риска.

Вывод

Кальцифилаксия - прогрессирующее заболевание с высокой заболеваемостью и смертностью. Кожные поражения проявляются у значительного числа пациентов, в частности, узелки, бляшки, пурпура и язвы. Эти кожные поражения потенциально могут быть чрезвычайно болезненными и трудноизлечимыми. Кожная кальцифилаксия может имитировать многие другие кожные заболевания, и диагностика может быть затруднена, особенно у пациентов, не страдающих уремией.

В настоящее время биопсия кожи с гистологическим исследованием является лучшим методом диагностики заболевания, при этом медицинская визуализация полезна в отдельных случаях. Лечение боли должно быть мультимодальным и должно быть нацелено на этиологию основного заболевания, поскольку боль часто связана с основным бременем заболевания.

В идеале любая попытка обезболивания и симптоматического лечения должна сочетаться с надлежащим уходом за очагом и снижением основных факторов риска. В настоящее время проводится множество клинических испытаний, направленных на оказание помощи пациентам с этим тяжёлым заболеванием.



Management of Cutaneous Calciphylaxis


Аннотация на английском языке:
Calciphylaxis is a deadly, painful disease with a 1-year mortality of up to 50%. The disease is commonly associated with patients with end-stage kidney disease (ESKD), but it can manifest in non-uremic patients as well. In patients who are undergoing dialysis, the incidence of calciphylaxis can range from 0.04% to 4%. The progressive arterial calcification seen in calciphylaxis can affect multiple body organs, including the skin, brain, lungs, and muscle. In cutaneous calciphylaxis, painful and non-healing nodules, plaques, and ulcers may appear, increasing morbidity for patients. Diagnosis can be difficult, and the condition can clinically appear similar to other dermatological diseases, especially in non-uremic patients. Currently, skin biopsy with histological analysis is the most reliable method to help diagnose the condition. In certain cases, the use of medical imaging may be helpful. Treatment of pain in this condition can be difficult and should be multimodal and include wound care as well as modification of risk factors. Analgesic options include opioids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), as well as analgesic options that are targeted for specific patients. There are currently multiple clinical trials underway that are studying targeted therapies for this condition.



Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.6 (5 votes)