Вход в систему

Каннабиноиды в патофизиологии воспаления кожи

Scheau C, Badarau I A, Mihai L-G, Scheau A-E, Costache D O. Cannabinoids in the Pathophysiology of Skin Inflammation.

Каннабиноиды в патофизиологии воспаления кожи


Скьяу К, Бадарау И А, Михай Л-Г, Скьяу А Е, Костаке Д О - Университет медицины и фармации, Румыния

1. Введение

Конкретные медицинские преимущества каннабиноидов были открыты еще в древние времена, а относительно недавнее открытие эндоканнабиноидной системы (ЭКС) привело к появлению целевого подхода к поиску лекарственных средств, поскольку развивающиеся исследования стремятся расширить применение каннабиноидов при различных заболеваниях, и разрабатываются новые молекулы каннабиноидов, нацеленные на специфические рецепторы с различным родством [1].

Каннабиноиды эффективно используются в различных областях клинической медицины, таких как контроль тошноты, рвоты и спастичности, лечение глаукомы и облегчение хронической боли [2].

Однако последнее десятилетие было отмечено большим количеством исследований I и II фазы, направленных на внедрение различных каннабиноидов в качестве потенциальных методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, туберозный склероз, эпилепсия, глиома, шизофрения, диабет 2 типа, тревожное расстройство, рассеянный склероз, болезнь "трансплантат против хозяина" и многие другие [3,4,5,6,7]. Их адъювантный или лечебный потенциал также оценивался при некоторых нервно-психических расстройствах, а также при онкологических и дерматологических заболеваниях [8,9,10,11].

Противоопухолевые эффекты каннабиноидов были изучены в популяционных исследованиях, с обнадеживающими результатами в отношении раковых заболеваний с растущей частотой и распространенностью, таких как меланома кожи, лейкемия, рак щитовидной железы и рак печени, заболевания с высокой смертностью и тяжелыми осложнениями [12,13,14,15].

Новые исследования противовоспалительных свойств каннабиноидов показали неоднозначные, но в целом положительные результаты [16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26].

Влияние каннабиноидов на рак также может быть частично обусловлено их воздействием на воспалительную среду опухолей, и дальнейшее понимание этого вопроса дают параллельные исследования патогенеза воспалительных и канцерогенных процессов и их взаимосвязи [27].

Воспалительные заболевания кожи представляют собой гетерогенную группу, предполагающую различные патогенетические пути и участие сложных регулирующих сигнальных контуров. Каннабиноиды, по-видимому, оказывают дозозависимое влияние на кожное воспаление через рецепторно-зависимые и независимые механизмы [28,29].

Тонкости этих путей, а также молекулы, участвующие в метаболических вмешательствах, рассматриваются в данной статье далее.

2. Каннабиноиды

2.1. Описание

"Каннабиноиды" - это широкий термин, включающий большой набор веществ, общим свойством которых является взаимодействие с каннабиноидными рецепторами (КР). По происхождению каннабиноиды могут быть классифицированы как фито-, эндо- или синтетические каннабиноиды.

Хотя только два вещества, арахидоноилэтаноламид (анандамид или АЭА) и 2-арахидоноилглицерин (2-АГ), считаются первичными эндоканнабиноидами, фитоканнабиноиды насчитывают более 110 представителей, 11 химических классов, включая психотропный Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК), а синтетические каннабиноиды включают сотни соединений, разделенных на 6 классов [30,31,32,33].

Химические формулы наиболее важных соединений, приведенных в данной статье, представлены на рисунке 1.

Рисунок 1
Химические формулы наиболее значимых эндо-, фито- и синтетических каннабиноидов.

molecules-25-00652-g001.png

Независимо от источника происхождения, каннабиноиды могут оказывать свое действие на один из двух каннабиноидных рецепторов, связанных с белком G, а именно CB1 и CB2, и это действие может иметь различную эффективность и последствия [34].

2.2. Рецепторы

CB1 широко экспрессируется на плазматической мембране нейронов, расположенных в различных структурах центральной и периферической нервной системы, более обильно в направлении синаптических терминалей [35].

Пресинаптическое расположение связано с ролью каннабиноидов в модуляции нейротрансмиссии, что объясняет один из наиболее известных эффектов анксиолиза, который осуществляется за счет опосредованного CB1 уменьшения высвобождения γ-аминомасляной кислоты и холецистокинина [36].

CB1 был обнаружен в различных тканях за пределами нервной системы, таких как кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, опорно-двигательный аппарат и различные иммунные клетки [37].

Впоследствии был открыт CB2, который, хотя изначально считался исключительно периферическим CB, был идентифицирован во всех структурах, где присутствовал CB1, включая мозг, но с ограниченной экспрессией [38].

Более того, хотя психоактивные свойства каннабиноидов в основном опосредуются CB1, CB2, по-видимому, играет более важную роль в воспалении и боли и все больше признается в качестве биомаркера нейровоспаления [39].

Существование не-CB1, не-CB2 G-белок-связанных каннабиноидных рецепторов было обнаружено, когда было доказано, что эндоканнабиноиды взаимодействуют с другими молекулярными мишенями. Так, в моделях животных с нокаутом рецепторов CB и в исследованиях in vitro на глиальных клетках и эндотелии сосудов эндоканнабиноиды вызывали сходные эффекты [40,41].

Несколько сиротских рецепторов G-связанных белков (GPR3, GPR6, GPR12, GPR18, GPR55, GPR119 и многие другие), каналы переходного рецепторного потенциала (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 и TRPA1), лиганд-связанные ионные каналы (5-HT3, глициновые и никотиновые ацетилхолиновые), и пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы (PPARα и PPARγ) были продемонстрированы как мишени для каннабиноидов и в некоторой степени определяют их действие [42,43,44,45].

Нормальная кожа и ее придатки богаты рецепторами CB1 и CB2, которые обнаружены в кератиноцитах, волосяных фолликулах, сальных железах, меланоцитах, фибробластах, нервных волокнах и адипоцитах [46,47,48,49,50,51].

Обилие кожных структур, содержащих каннабиноидные рецепторы, указывает на многочисленные сигнальные и регулирующие функции, выполняемые этими веществами. Доброкачественные и злокачественные опухоли кожи также экспрессируют функциональные рецепторы CB1 и CB2, что привело к поиску противоопухолевого применения каннабиноидов [52].

Среди рецепторов не-CB1 и не-CB2, на которые направлено действие каннабиноидов, TRP-каналы играют наиболее заметную роль, поскольку они реагируют на природные и синтетические каннабиноиды, которые могут вызывать апоптоз или высвобождение хемокинов и других сигнальных молекул [46,50,53].

Распределение TRPs в кератиноцитах, волосяных фолликулах, тучных клетках, меланоцитах, себоцитах, нервных волокнах и других структурах кожи способствует дополнительному воздействию каннабиноидов на воспаление и модуляцию иммунного ответа [46,53,54,55,56].

2.3. Метаболизм

Эндоканнабиноиды расщепляются из мембранных фосфолипидных предшественников по различным путям синтеза и высвобождаются через механизм, не зависящий от секреции везикул [57].

АЭА и 2-АГ конкурируют за один и тот же транспорт, опосредованный переносчиком, и действуют как частичные (АЭА) или полные (2-АГ) агонисты на рецепторы CB1 и CB2 [57,58].

После поглощения оба эндоканнабиноида метаболизируются гидролазой амида жирной кислоты (FAAH), циклоксигеназой-2, 12- и 15-липоксигеназами, а 2-АГ также гидролизуется моноацилглицерол-липазой (MAGL) [59,60].

Основной фитоканнабиноид, ТГК, имеет переменную биодоступность в зависимости от пути всасывания, демонстрируя пиковые плазматические концентрации через несколько минут после курения, через час после офтальмологического введения и через несколько часов после приема внутрь [61].

Каннабидиол (CBD), еще один фитоканнабиноид, имеет низкое сродство к CB1 и CB2 и ведет себя как отрицательный аллостерический модулятор рецепторов CB1 и CB2, антагонизируя другие агонисты [62,63].

Кроме того, CBD стимулирует высвобождение AEA путем ингибирования FAAH, одновременно активируя различные другие рецепторы [64].

Синтетические каннабиноиды обычно являются более сильными агонистами CB1 и/или CB2, и из-за большого и постоянно растущего числа их представителей они используют множество путей метаболизма, в зависимости от их химической структуры, такие как окисление, гидроксилирование, окислительное дефторирование и гидролиз сложных эфиров [31].

Все классы каннабиноидов взаимодействуют с кожными каннабиноидными рецепторами и сигнальной системой, влияя на гомеостаз придатков кожи и метаболизм кожных клеток [65].

FAAH и MAGL были идентифицированы в себоцитах, тучных клетках, меланоцитах, фибробластах и других клетках дермы, что позволяет предположить, что кожа является не только эффектором ЭКС, но и регуляторным центром метаболизма каннабиноидов [50,66,67,68].

Кожный ЭКС участвует в дифференциации, пролиферации и выживании кожи посредством действия АЭА и 2-АГ, которые вырабатываются в различных структурах кожи и модулируют многочисленные функции кожи и ее придатков, включая рост волос, поддержание целостности кожного барьера, иммунный ответ и обработку сенсорных сигналов, таких как зуд и боль [69,70,71,72].

В таблице 1 приведены типы, классы каннабиноидов и их рецепторные взаимодействия [73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83].

Таблица 1. Каннабиноиды - структура и лиганды.

Каннабиноид

Класс

СВ1
Аффинность/Ки (нМ)

CB2 Аффинность/Ки

Эффективность

Анандамид (AEA)

Эндо-

89

371

Частичный агонист CB1 и CB2 (CB1>CB2)

2-арахидоноилглицерин (2-АГ)

Эндо-

472

1400

-

Каннабидиол (CBD)

Фито-

4350±390

2860 ± 1230

Неконкурентный антагонист CB2

Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК)

Фито-

40,7 ± 1,7

36,4 ± 10

Частичный агонист CB1 и CB2

Каннабигерол (КБГ)

Фито-

1045 ± 74

1225 ± 85

Частичный агонист CB1 и CB2. Конкурентный антагонист CB1

Каннабигероварин (CBGV)

Фито-

-

-

Незначительное влияние на CB1 и CB2

Арахидоноил-хлорэтаноламид (ACEA)

Синтетический

1.4

> 2000

Селективный агонист CB1

Аджулемовая кислота (JBT-101)

Синтетический

32,3 ± 3,7

170 ± 50

Частичный агонист CB1 и CB2

α-олеоил олеиламин серинол (α-ОС)

Синтетический

Нет данных

-

Селективный агонист CB1

WIN 55,212-2

Синтетический

1,89 ± 0,09

0,28 ± 0,16

CB1 и CB2 полный агонист

VCE-004.8

Синтетический

> 40 000

170 ± 50

Селективный CB2 агонист

JWH-133

Синтетический

677 ± 132

3,4 ± 1

Селективный CB2 полный агонист

JWH-018

Синтетический

9,00 ± 5,00

2,94 ± 2,65

CB1 и CB2 полный агонист

JWH-122

Синтетический

0,69 ± 0,05

1,2 ± 1,2

CB1 и CB2 полный агонист

JWH-210

Синтетический

1,43 ± 0,39

0,94 ± 0,19

CB1 и CB2 полный агонист

3. Воспалительные свойства кожи

Воспаление кожи - это сложный адаптационный процесс, вызываемый множеством факторов и опирающийся на сложные механизмы с участием таких клеток, как тромбоциты, лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, кератиноциты, и целого ряда молекул, таких как цитокины, хемокины и факторы роста, которые вмешиваются в другие гомеостатические процессы, такие как иммунный ответ, ангиогенез и апоптоз.

Независимо от инициирующего фактора, воспалительные заболевания кожи связаны с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины, что приводит к активации различных Т-хелперных клеток и запускает каскады активации, которые могут не быть самоограниченными, вызывая развитие хронического процесса [84].

Выявление перекрестных связей между воспалением и раком в коже открыло новые направления исследований. Было установлено, что ядерный фактор каппа-лайт-цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-κB), медиатор воспаления, играет ключевую роль в активации сигнальных путей в опухолеобразовании кожи [85,86].

Впоследствии многочисленные исследования in vivo и in vitro выявили еще больше воспалительных хемокинов, цитокинов или протеаз, которые также участвуют в трансформации, выживании, инвазии и метастазировании раковых клеток кожи, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), интерлейкины 6, 17 и 23, матриксные металлопротеиназы (ММП) 2 и 9, фурин, катепсин и многие другие [87,88].

Более того, ингибирование воспалительного ответа дает результаты химиопрофилактики, что продемонстрировано на животных моделях, где снижение уровня циклооксигеназы-2 (COX-2) приводит к снижению УФБ-индуцированного канцерогенеза [89].

Кожа действует как нейроиммуноэндокринный орган, оказывая модулирующее влияние на местный крово- и лимфоток, функцию потовых желез, иммунореактивность и воспалительную реакцию; эти эффекты облегчаются интегрированными связями нервной системы, которые участвуют в регуляции гомеостаза в деструктивных условиях, таких как активация ноцицепторов при боли, травме или воспалении [90,91,92,93,94,95,96].

Концепция кожного нейрогенного воспаления была уточнена с помощью капсаицина - молекулы, которая стала основой исследований патогенеза воспаления и боли в коже, а впоследствии получила распространение благодаря антиканцерогенной и иммуномодулирующей роли [97,98].

Каннабиноиды доказали свою эффективность в качестве защитных агентов при нейровоспалительных заболеваниях, а их противовоспалительное и иммуномодулирующее действие также оказалось полезным при воспалительных заболеваниях кожи [99].

 

4. Роль каннабиноидов при воспалительных заболеваниях кожи

Несмотря на низкий уровень смертности, воспалительные заболевания кожи, такие как аллергический контактный дерматит, псориаз, акне, склеродермия и дерматомиозит, оказывают большое влияние на качество жизни и самооценку пациентов.

Эти многочисленные заболевания связаны со значительным системным бременем болезни, а при наличии зуда и боли негативные психологические эффекты усиливаются, а вовлечение фиброзных изменений может привести к постоянному рубцеванию, что еще больше увеличивает бремя болезни [84,100,101,102].

Благодаря легкости диагностики, применения местного лечения и наблюдения за развитием заболевания из-за его поверхностного расположения, кожные воспалительные заболевания представляют собой все более актуальное направление исследований.

Разработка моделей этих заболеваний на животных способствовала изучению патофизиологических процессов, что привело к лучшему пониманию течения болезни и возможных механизмов, которые могут ограничить или даже обратить вспять развитие заболевания [103,104,105].

Большое влияние на жизнь пациентов и систему здравоохранения побудило к поиску новых методов лечения, среди которых каннабиноиды вызывают все больший интерес благодаря своим первоначальным благоприятным результатам и ограниченным побочным эффектам. Все больше клинических испытаний проводится с целью установления эффективности каннабиноидов в лечении кожных воспалительных заболеваний [15].

 

Дополнительным преимуществом использования каннабиноидов в лечении воспалительных заболеваний кожи является возможность транскутанного введения. Пластыри или аналогичные системы доставки могут обеспечить устойчивую и длительную инфузию препарата с минимальными местными или системными побочными эффектами, избегая при этом метаболизма первого прохождения [106].

Хотя всасывание каннабиноидов ограничено из-за их гидрофобной природы, некоторые соединения имеют более высокую скорость всасывания, например, CBD и каннабинол; всасывание препарата может быть дополнительно усилено за счет использования физических или химических усилителей [107].

В настоящее время проводятся доклинические и клинические испытания по улучшению путей трансдермального введения, направленные на дальнейшее увеличение скорости доставки и устранение нежелательных побочных эффектов [108].

4.1. Аллергический контактный дерматит

Аллергический контактный дерматит (АКД) - это реакция гиперчувствительности замедленного типа IV, развивающаяся как иммунный ответ на аллерген, опосредованный Т-клетками и различными цитокинами и хемокинами [109,110].

КБД подавляет воспалительную реакцию при аллергическом контактном аллергическом дерматите in vitro, не оказывая цитотоксического действия.

Так, КБР уменьшает воспаление при АКД, вызванном полиинозиновой:полицитидиловой кислотой, в клетках кератиноцитов человека (HaCaT), подавляя хемокин моноцитарный хемотаксический протеин-2 (MCP-2) и несколько провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ILs) 6 и 8, и TNF-α [111].

Другое исследование in vitro, проведенное на спленоцитах, продемонстрировало аналогичные эффекты в воспалительных реакциях: КБД снижал активность Т- и В-клеток, опосредованную реакцию, ингибировал высвобождение интерлейкинов 6, 8 и 17, TNF-α и интерферона (IFN)-γ, а также модулировал иммунный ответ, снижая активность Т-хелперов 17 клеток [112,113,114].

Агонисты CB1 также демонстрируют противовоспалительный эффект в исследованиях с использованием α-олеоил олеиламина серинола (α-ОС). Таким образом, в экспериментальной модели in vivo с использованием острого воспаления, вызванного эфиром фора, развившегося у мышей, и симптомов атопического дерматита, вызванных оксазолоном, агонисты CB1 доказали свое противовоспалительное действие через несколько предложенных механизмов.

Возможными путями противовоспалительного действия были: снижение уровня тучных клеток, активация пероксисом-пролифераторных рецепторов (PPARs) и снижение эпидермальной продукции IFN-γ и нескольких хемокинов, таких как CCL2, CCL8 и CXL10 [115,116].

Однако в моделях мышей, подвергавшихся воздействию агонистов и антагонистов CB2 при различных способах введения, были получены противоречивые результаты. Поэтому считается, что антагонисты CB2 могут уменьшать воспаление через инактивацию CB, но хроническая блокада приводит к усилению воспалительного компонента аллергического контактного дерматита [116,117,118].

4.2. Псориаз

Псориаз - это аутоиммунное воспалительное заболевание, которое может поражать кожу, ассоциируясь с эпидермальной пролиферацией, вследствие дисрегуляции иммунной системы; вырабатываются провоспалительные цитокины, включая IL-12 и -23 и TNF-α, а воспалительная среда развивается и поддерживается при участии различных клеток, таких как Т-хелперы 1 и 17, кератиноциты и дендритные клетки наряду с различными иммунными клетками [119,120,121,122].

Фитоканнабиноиды являются перспективными препаратами для лечения псориаза благодаря их эффектам ингибирования пролиферации кератиноцитов и одновременной модуляции связанного с этим воспалительного компонента [123].

В культурах кожи человека синтетический агонист CB1 арахидоноил-хлорэтаноламид (ACEA) ингибировал пролиферацию клеток кератиноцитов in situ, одновременно снижая экспрессию K6 и K16 в образцах кожи человека, выращенных в органах [81].

Благоприятное воздействие фитоканнабиноидов THC и CBD при псориазе заключается в преобразовании провоспалительного Th1 профиля в противовоспалительный Th2 тип экспрессии и антипролиферативные свойства на кератиноциты; однако эти эффекты, по-видимому, преимущественно опосредуются через PPARγ, независимо от CBs, о чем свидетельствуют устойчивые результаты блокады CB1 и CB2 на культурах кератиноцитов кожи человека, трансформированных вирусом папилломы человека (HPV)-16 E6/E7 [124].

В 2019 году был подан патент на лечение псориаза с помощью местного применения каннабидиола и каннабигерола, которые показали дозозависимую эффективность у испытуемых, по-видимому, через ингибирование воспалительных цитокинов и ангиогенных факторов роста при восстановлении баланса Th1/Th2 [125].

4.3. Акне

Акне - это кожное заболевание со сложным патогенезом, в центре которого находится воспаление, вызываемое различными процессами, такими как себорея, гормональный дисбаланс, иммунные реакции, инфекционные и экологические факторы [126].

Исследования, проведенные более 30 лет назад, показали, что фитоканнабиноиды, применяемые местно, эффективно облегчают 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) - индуцированную эритему кожи мыши [127].

Более того, фитоканнабиноиды безопасно снижают выработку кожного сала, подавляют пролиферацию себоцитов и снижают экспрессию провоспалительных цитокинов, что было продемонстрировано в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo, включая исследование на человеке, где местное применение в течение 12 недель показало безопасность и хорошие результаты в снижении эритемы и кожного сала [128,129,130].

Положительные эффекты каннабиноидов, по-видимому, являются не-CB1-не-CB2-опосредованными, как это наблюдается для CBD: CBD подавляет секрецию кожного сала и пролиферацию себоцитов через активацию TRPV1, 3 и 4, а также оказывает противовоспалительное действие через аденозиновые рецепторы A2A, ингибируя таким образом путь p65 NF-κB [131,132,133].

И наоборот, некоторые фитоканнабиноиды, такие как каннабигерол (CBG) и каннабигероварин (CBGV), вызывают увеличение выработки кожного сала в клеточной линии себоцитов человека SZ95, возможно, из-за различного сродства к TRP-каналам и вмешательства в работу CB-рецепторов [133,134].

Недавно завершилось исследование фазы 2, в котором приняли участие более 360 человек и оценивалось влияние каннабиноида местного действия BTX 1503 (раствор, состоящий из 5% CBD в качестве активного ингредиента) на поражения акне, однако публикация результатов еще не завершена [65,135,136].

4.4. Склеродермия

Локализованная склеродермия - это сложное заболевание, характеризующееся воспалением и фиброзом, вызванное более высоким, чем обычно, отложением коллагена; влекущее за собой снижение функциональных Т-регуляторных клеток, воспаление при склеродермии демонстрирует специфический профиль повышенной экспрессии хемокинов (C-X-C мотив) лигандов 9 и 10 (CXCL9 и CXCL10) при снижении уровня IL-23 и IL-17A цитокинов, связанных с Т-хелперами 17 [137,138].

Аджулемовая кислота доказала свою безопасность и эффективность в улучшении клинического состояния пациентов с системным склерозом в исследовании 2 фазы, оцененной по комбинированному индексу  Американского колледжа ревматологов при диффузном кожном системном склерозе; было установлено, что механизмы связаны со снижением экспрессии генов, связанных с воспалением, выявленным при биопсии кожи [139].

В 2018 году было начато международное клиническое исследование 3-й фазы ажулемовой кислоты при склеродермии [140].

Синтетический каннабиноид WIN 55,212-2 доказал свою эффективность в предотвращении развития фиброза кожи у мышей DBA/2J, которым вводили блеомицин, путем предотвращения активации фибробластов, а также ингибирования экспрессии факторов роста, таких как TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-BB (PDGF-BB) и фактор роста соединительной ткани (CTGF) [141].

Другой синтетический каннабиноид, VCE-004. 8, также показал свои преимущества в мышиных моделях склеродермии, уменьшая отложения коллагена в сосудах, предотвращая инфильтрацию макрофагов, ингибируя пролиферацию и миграцию фибробластов и уменьшая общую толщину дермы через механизмы, опосредованные CB2 и PPARγ; в то время как CB2, по-видимому, опосредует противовоспалительные эффекты, такие как снижение секреции IL-1β макрофагами и уменьшение воспалительного инфильтрата, PPARγ, по-видимому, проявляет антифибротические эффекты путем ингибирования выработки TGF-β через взаимодействие с сигнальными Smads [78,142,143].

4.5. Дерматомиозит

Дерматомиозит - это воспалительная миопатия, характеризующаяся кожной сыпью и эритемой с последующими типичными некротическими и регенеративными процессами в мышечной ткани; предполагается наличие аутоиммунного компонента. Воспаление, вызванное активацией лимфоцитов и дендритных клеток, увеличивает выработку интерферонов и факторов комплемента, что еще больше подпитывает разрушительную среду и может также привести к васкулопатии [144].

Аджулемовая кислота, синтетический каннабиноид с очень высоким сродством к CB2, вызывает высвобождение эндогенных эйкозаноидов и снижает TNF-α, а также продукцию IFN-α и IFN-β. В исследовании in vitro на мононуклеарных клетках периферической крови, выделенных от больных дерматомиозитом, этот синтетический каннабиноид снижал секрецию провоспалительных цитокинов [140,145].

После этих первых многообещающих результатов ажулеминовая кислота показала себя как безопасный, переносимый и эффективный препарат, препятствующий развитию воспаления и фиброза путем стимулирования провоспалительных липидных медиаторов против провоспалительных, не вызывая иммуносупрессии. Поэтому это соединение успешно проходит фазу 2 клинических испытаний для лечения дерматомиозита при пероральном приеме в виде капсул [140,146].

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование показало снижение уровня ИФН 1 и 2 типа и воспаления Т-хелперных клеток у пациентов с дерматомиозитом, получавших перорально ажулемовую кислоту в течение 12 недель, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [147].

Исследование фазы 3 для проверки эффективности и безопасности аджулемовой кислоты при лечении дерматомиозита было начато в 2019 году [148].

5. Роль каннабиноидов в раке кожи и связанном с ним воспалении

Рак кожи представляет собой гетерогенную группу заболеваний с высокой распространенностью, растущей заболеваемостью, потенциальными местными и отдаленными осложнениями и высоким уровнем смертности.

В связи с их высоким экономическим и медицинским воздействием на весь мир, прилагаются большие усилия для изучения физиопатологии этих заболеваний и разработки новых и эффективных методов лечения [149,150,151,152].

ЭКС кожи участвует в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток посредством AEA и FAAH, которые поддерживают гомеостаз через сигнальную систему каннабиноидных рецепторов [37,51,124,153].

Клетки рака кожи как немеланомы, так и меланомы экспрессируют рецепторы CB1 и CB2, а также другие рецепторы, которые каннабиноиды могут активировать [154,155].

Каннабиноиды показали проапоптотические и антипролиферативные свойства при различных видах рака, таких как рак простаты, пищеварительного тракта и молочной железы, причем CBD продемонстрировал наиболее сильное противоопухолевое действие [156].

Существует большое количество механизмов, которые приводятся в действие, таких как активация каспазы-3, повышение концентрации Ca2+, что приводит к стимуляции выработки реактивных форм кислорода (ROS), индукция апоптоза, снижение экспрессии эпидермального фактора роста (EGF), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста нервов (NGF) или их рецепторов, а также подавление роста опухоли через каскад AC-cAMP/PKA [157,158].

Однако микроокружение опухоли включает воспалительный компонент, состоящий из лейкоцитов, цитокинов и различных сигнальных и транскрипционных факторов, которые способствуют выживанию рака, развитию опухоли, метастазированию и устойчивости к терапии [159].

Среди этих компонентов TGF-β может вызывать иммуносупрессию и способствовать росту и выживанию опухоли, TNF-α участвует в клеточной трансформации, выживании и пролиферации, а MMPs может способствовать инвазии опухоли через эпителиально-мезенхимальный переход во многих видах рака; все эти молекулы находятся в пересекающихся путях воспаления и канцерогенеза, и каннабиноиды могут регулировать их экспрессию [140,160,161,162,163,164,165,166].

Эти общие противовоспалительные и антиканцерогенные эффекты каннабиноидов делают их отличными кандидатами для лечения рака, поскольку они действуют как иммуномодулирующие вещества, влияющие на клеточную сигнализацию в микроокружении опухоли.

5.1. Меланома

Меланома - самый смертоносный рак кожи, заболеваемость которым постоянно растет, возникает из меланоцитов, подвергающихся в основном солнечному или искусственному ультрафиолетовому излучению, которое вызывает разрушение ДНК и усиливает иммунную супрессию [167,168].

ТГК вызывает аутофагию-зависимый апоптоз на моделях меланомы in vivo и in vitro, при этом эффект более мощный, когда с ним связан CBD, вызывающий выработку ROS и активацию каспазы, что позволяет предположить, что эти два препарата взаимодействуют в индуцировании апоптоза через различные механизмы [169].

Другие авторы предполагают, что противоопухолевые эффекты CBD могут также основываться на CB2-опосредованной противовоспалительной или иммуномодулирующей активности [170].

Один только CBD был протестирован на противоопухолевую эффективность при меланоме по сравнению с цисплатином при внутрибрюшинном введении на мышиных опухолях меланомы B16F10, и хотя ограничение роста опухоли и продолжительность выживания были лучше у цисплатина, качество жизни и движения были лучше у животных, получавших CBD [171].

Более того, было продемонстрировано, что in vivo воздействие ТГК на меланому опосредовано CB1 и CB2. Это было доказано на опухолях меланомы у мышей с использованием клеточных линий B16 и HCmel12 в диком типе и по сравнению с CB1/2-/- мышами; кроме того, подавление роста опухоли на пересаженных мышам меланомах HCmel12 коррелировало с антагонистическим воздействием на воспалительную среду опухоли [172].

В другой мышиной модели меланомы с использованием клеточных линий меланомы B16 синтетические каннабиноиды WIN-55,212-2 и JWH-133 снижали пролиферацию опухолевых клеток через ингибирование Akt, вызывая остановку клеточного цикла, но без влияния на путь MAPK/ERK [155].

Эндоканнабиноиды действуют на меланому так же, как и на немеланомные раки кожи, способствуя гибели опухоли через токсичные для опухоли метаболиты AEA после распада, опосредованного COX-2, дозозависимым и рецепторнезависимым образом [173,174,175].

И наоборот, было установлено, что рецептор CB1 оказывает противоопухолевое действие в моделях меланомы с нокдауном, поскольку в группе с нокдауном CB1 наблюдалось ингибирование фосфорилирования ERK и Akt и остановка клеточного цикла; эти данные привели к гипотезе, что экспрессия CB1 изменяет связь и петли обратной связи в эндоканнабиноидной системе, опосредуя ингибирование миграции и пролиферации клеток меланомы in vitro [176].

Более того, этот противоречивый проопухолевый эффект, наблюдаемый in vitro, может служить доказательством того, что противоопухолевые эффекты каннабиноидов, упоминаемые в различных исследованиях in vivo, основаны на воздействии на воспалительную среду - фактор, который неправильно представлен в исследованиях in vitro [11,172].
5.2. Раковые заболевания, не связанные с меланомой

Сквамоклеточные и базальные карциномы являются распространенными злокачественными опухолями, лечение которых сопряжено с рядом трудностей, таких как недостаточное проникновение химиотерапевтических препаратов в кожу и трудности, связанные с глубиной иссечения [177,178,179,180,181,182].

Системное применение каннабиноидов доказало свою эффективность в индуцировании апоптоза и ингибировании роста опухоли in vitro и in vivo на моделях эпидермальных опухолей PDV.C57. В этих моделях при использовании как смешанного CB1 и CB2 агониста WIN 55,212-2, так и CB2 селективного агониста JWH-133, полученный противоопухолевый эффект заключался в снижении экспрессии ангиогенных факторов VEGF, Placental growth factor (PlGF) и Ang2, нарушении функции EGF-рецептора с общим снижением развития кровеносных сосудов и регрессией размеров опухоли [52].

Смешанные CB1 и CB2 синтетические каннабиноиды JWH-018, JWH-122 и JWH-210 демонстрируют эффективное действие при местном применении против канцерогенеза и воспаления уха на модели мыши, вызванной TPA, что указывает на взаимосвязь и взаимодействие между развитием рака и воспалением под влиянием CB1 и CB2 [183].

Внутренний механизм, по-видимому, направлен на клетки немеланомного рака кожи через AEA, который через метаболизм COX-2 становится фактором, вызывающим апоптоз; увеличение производства AEA, по-видимому, усиливает результаты апоптоза, и эффект избирателен для опухолевых клеток, поскольку они экспрессируют более высокие уровни COX-2, чем окружающие неопухолевые кератиноциты [184,185].

Карцинома сквамозных клеток может возникнуть под воздействием различных биологических, физических или химических факторов риска, таких как инфекция вируса папилломы человека, воздействие ультрафиолетового излучения и различных химических канцерогенов [186,187,188,189,190].

На модели мышиного канцерогенеза кожи in vivo, вызванного облучением ультрафиолетом B (UVB), наличие рецепторов CB1 и CB2 у мышей дикого типа, по сравнению с нокдауном CB1/2-/-, коррелировало с усилением опухолеобразования при добавлении бензантрацена наряду с UVB;

Кроме того, у мышей CB1/2+/+ наблюдалось более выраженное воспаление, с повышенным уровнем TNFα и NF-κB по сравнению с нокдаун-моделями, что позволяет предположить, что рецепторы CB1 и CB2 необходимы для провоспалительного опухолевого ответа на УФБ [191].

Однако различные каннабиноиды могут действовать как про-, так и противовоспалительные факторы, в конкретных условиях и в дозозависимой манере, из-за их сложного вмешательства в сигнализацию иммунных клеток [29].

5.3. Саркома Капоши

Саркома Капоши - это новообразование, вызываемое герпесвирусом Капоши, ассоциированным с саркомой Капоши (KSHV), с большей частотой возникающее у ВИЧ+ пациентов, с широким спектром морфологии; веретенообразные клетки первичной саркомы Капоши экспрессируют основной фактор роста фибробластов в высоких концентрациях под влиянием множества включенных воспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1 и IFN-γ [192,193].

Недавние исследования показали неоднозначные результаты относительно влияния каннабиноидов на саркому Капоши. Синтетический каннабиноид WIN-55,212-2 эффективен in vitro, вызывая апоптоз на клеточных линиях KS-IMM, полученных из саркомы Капоши, скорее всего, через повышенное фосфорилирование ERK 1 и 2, вызывающее последующую активацию p38 и JNK, а также отмечая повышение активности каспаз 3 и 6 [194].

CBD также вызывает апоптоз в эндотелиальных клетках, инфицированных герпесвирусом саркомы Капоши in vitro, путем ингибирования вирусного рецептора, связанного с белком G (vGPCR), и снижения уровней белка, регулирующего рост α (GRO-α), VEGF-C и VEGF-рецептора 3, тем самым препятствуя росту и трансформации опухолевых клеток; GRO-α, хемокин, действующий как агонист vGPCR, является ключевым регулятором воспаления, ангиогенеза и опухолевого генеза, что указывает на взаимосвязь этих процессов в опухолевой среде [195].

В противоположном случае, другое исследование in vitro показало, что ТГК в малых дозах действует как промотор KSHV, способствуя вирусной репликации через активацию белка открытой рамки считывания 50 (ORF50) на первичных эндотелиальных клетках микрососудов дермы человека, а также усиливая вирусную передачу через повышенную экспрессию молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM)-1 [196].

Эти противоречивые результаты могут быть обусловлены возникающими помехами между потенцией агонистов на рецепторах CB1 и CB2, соответственно, и последующими сигнальными путями.

В таблице 2 показана роль каннабиноидов в процессах воспаления, связанных с различными кожными заболеваниями.

Таблица 2. Краткое описание роли каннабиноидов в воспалении, связанном с различными кожными заболеваниями.

Заболевание

Каннабиноид

Прямые
противовоспалительные
эффекты

Косвенные противовоспалительные / другие эффекты

Модель

Ссылка

Аллергический контактный дерматит

CBD

Ингибирование MCP-2, IL-6, IL-8 и TNF-α

-

клетки HaCaT
(in vitro)

[111]

CBD

Ингибирование IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α и IFN-γ

Ингибирование Т-клеточного и В-клеточного опосредованного ответа

Спленоциты (in vitro)

[112]

α-OOS

Активация α-OOS PPARs, снижение IFN-γ, CCL2, CCL8 и CXL10

Снижение регуляции тучных клеток

Модель мыши Оксазолон (in vivo)

[115]

Псориаз

ACEA

 

ингибирование пролиферации клеток кератиноцитов in situ; снижение экспрессии K6 и K16

)

[81]

ТГК и КБД

 

ингибирование пролиферации клеток кератиноцитов

HPV-16 E6/E7, трансформированных культур кератиноцитов кожи человека (in vitro

[124]

Акне

ТГК и КБД

-

ингибирование циклооксигеназы и липоксигеназы

TPA-индуцированной эритемы у мышей (in vivo)

[127]

Смесь (экстракт семян каннабиса)

Уменьшение эритемы

Уменьшение выработки кожного сала

Люди-добровольцы (испытание)

[128]

КБД

Ингибирование провоспалительного p65 NF-κB пути

-

культура себоцитов человека SZ95 (in vitro)

[133]

Склеродермия

Аджулемовая кислота

Снижение экспрессии генов, связанных с воспалением

-

Пациенты с системным склерозом (исследование)

[139]

WIN 55,212-2

Ингибирование экспрессии TGF-β, PDGF-BB и CTGF

Предотвращение активации фибробластов

Мыши DBA/2J, инъецированные блеомицином (in vivo)

[141]

VCE-004.8

Снижение секреции IL-1β, ингибирование продукции TGF-β

Снижение инфильтрации макрофагов

Индуцированный блеомицином дермальный фиброз мышиная модель (in vivo)

[78]

Дерматомиозит

Аджулемовая кислота

Высвобождение эндогенных эйкозаноидов и снижение продукции TNF-α, IFN-α и IFN-β

 

Мононуклеарные клетки периферической крови, выделенные из пациентов с дерматомиозитом (in vitro)

[145]

Аджулемовая кислота

Повышение выработки про-восстанавливающих и про-воспалительных липидных медиаторов

 

Пациенты с диффузным кожным системным склерозом (испытание)

[146]

Аджулемовая кислота

Снижение уровня интерферонов 1 и 2 типа, а также воспаления Т-хелперных клеток

 

Пациенты с дерматомиозитом с преобладанием кожных проявлений (исследование)

[147]

Меланома

THC и CBD (Sativex)

Производство ROS и активация каспазы через неопределенный механизм (возможно, подразумевающий противовоспалительные эффекты CBD)

-

Мыши, несущие ксенотрансплантаты меланомы BRAF дикого типа (in vivo)

[169]

Рак кожи (не меланома)

Неопределенное

снижение TNFα и NF-κB

 

Мышиная модель канцерогенеза кожи, вызванного УФ-излучением (in vivo)

[191]

Саркома Капоши

CBD

Снижение GRO-α

Ингибирование vGPCR и снижение VEGF-C и VEGFR-3

Инфицированные герпесвирусом эндотелиальные клетки саркомы Капоши (in vitro)

[195]

6. Неблагоприятные эффекты каннабиноидов

Использование каннабиса в медицинских целях было введено в середине 1990-х годов и все чаще разрешается в США и Европе, однако процедуры назначения препаратов являются строгими и жестко регламентированными [197]. Из-за большого разнообразия фито- и синтетических каннабиноидов, а также различных концентраций и способов применения, трудно выработать общую директиву по безопасности.

Натуральная смесь фитоканнабиноидов под названием Sativex, спрей, включающий, помимо прочего, ТГК и КБР, был протестирован на предмет долгосрочных побочных эффектов, и хотя почти все пользователи сообщили о тех или иных побочных эффектах, обычные побочные эффекты, такие как головокружение и усталость, были отмечены более чем у 10% пациентов, также были отмечены легкие и серьезные побочные эффекты, включая психиатрические события [198].

В мета-анализе, включавшем более 1700 пациентов с хронической нейропатической болью, которые наблюдались в течение 2-26 недель после лечения местными, пероральными или ингаляционными фито- и/или синтетическими каннабиноидами, были отмечены такие побочные эффекты, как спутанность сознания, головокружение и сонливость, которые привели к более высокому уровню отсева из исследования по сравнению с плацебо, но доказательства не считаются высококачественными, поэтому для подтверждения достоверности этих выводов необходимы дальнейшие исследования [199].

Крайним осложнением вдыхания ТГК является вызванное каннабиноидами заболевание артерий, состоящее из двух образований - облитерирующего тромбоангиита и атероматоза, особенно выявленных у подростков [200].

Также упоминались IgE-опосредованные аллергические реакции на фитоканнабиноиды, с различной степенью тяжести и, по-видимому, подразумевающие перекрестную аллергию с другими растительными продуктами или напитками [201].

Сообщения о кожной токсичности, связанной с использованием каннабиноидов, немногочисленны, наиболее распространенными побочными эффектами со стороны кожных покровов являются сухость кожи, крапивница или зуд, но эти наблюдения были случайными и в основном связаны с вдыханием или приемом каннабиноидных продуктов внутрь, а не с местными эффектами трансдермального применения [202,203].

Наиболее серьезными долгосрочными побочными реакциями каннабиноидов являются проопухолевые эффекты. Было показано, что ТГК усиливает экспрессию GPCR KSHV, высвобождая пролиферацию эндотелиальных клеток и вызывая появление саркомы Капоши in vitro на клеточных линиях человека; эти эффекты, по-видимому, являются дозозависимыми [196].

Эндоканнабиноиды могут участвовать в нейрональном метастазировании меланомы через рецептор CB1, аналогично стимулируя миграцию опухолевых клеток и миграцию нейронов, что было продемонстрировано in vitro на клеточных линиях меланомы A375 и 501 [176,204].

Мешающим терапевтической эффективности человеческого IgG4 моноклонального антитела ниволумаб является нежелательное действие. Тревожные результаты были получены в онкологическом исследовании эффективности сочетания каннабиса с человеческим IgG4 моноклональным антителом ниволумаб при лечении различных видов рака, включая меланому, поскольку каннабис снижал уровень ответа на лечение, что намекает на возможное взаимодействие между терапевтическими веществами [205].

7. Резюме и перспективы на будущее

Термин каннабиноид охватывает большое количество веществ с различным, а иногда и противоположным действием на воспалительные процессы в коже. В настоящее время получены убедительные доказательства того, что некоторые соединения дают отличные результаты при определенных состояниях.

В данной статье обсуждаются основные механизмы, опосредующие влияние каннабиноидов на различные воспалительные заболевания, включая их участие в воспалительной среде различных кожных опухолей.

Синтетические каннабиноиды демонстрируют большой потенциал по мере разработки и тестирования новых и улучшенных формул. По всей видимости, существует корреляция между противовоспалительным и антиканцерогенным действием, и по мере того, как все больше каннабиноидов будут проходить испытания, ожидается повышение эффективности [183].

Хотя политика, режимы и правовые ограничения отчасти препятствуют публикации и назначению медицинских препаратов каннабиса, интерес к этой области растет по мере получения все новых доказательств эффективности этих веществ, и в будущем использование каннабиноидов в лечении кожных заболеваний может стать традиционным [206].



Cannabinoids in the Pathophysiology of Skin Inflammation


Аннотация на английском языке:
Cannabinoids are increasingly-used substances in the treatment of chronic pain, some neuropsychiatric disorders and more recently, skin disorders with an inflammatory component. However, various studies cite conflicting results concerning the cellular mechanisms involved, while others suggest that cannabinoids may even exert pro-inflammatory behaviors. This paper aims to detail and clarify the complex workings of cannabinoids in the molecular setting of the main dermatological inflammatory diseases, and their interactions with other substances with emerging applications in the treatment of these conditions.


Ключевые слова на английском языке

Запись в Medline
Файл публикации


Ваша оценка: Нет Средний рейтинг: 4.8 (5 votes)