ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит (АД), распространенный хронический воспалительный дерматоз, клинически отличающийся зудом, экзематозными бляшками и дефектом эпидермального барьера. В подавляющем большинстве АД развивается в детском возрасте и спонтанно прекращается до наступления пубертатного периода.   Наблюдения во всем мире подтверждают заметное увеличение распространенности АД, которая возросла с 1960 года в 3 раза. Согласно последним исследованиям распространенность АД в Соединенных Штатах  варьирует в пределах 10-20% среди детей и 1-3% среди взрослых.  Новые открытия в области генетики и патофизиологии АД указывают на важную роль структурных аномалий в эпидермисе, а также изменений в иммунной системе. Факторы окружающей среды и другие неустановленные аспекты могут влиять на проявления болезни. Все это делает этиопатогенез сложным и еще не полностью выясненым.

Витамин D участвует в костном метаболизме и кальциевом гомеостазе и идентифицирован как стероидный гормон. Исследования показывают на связь витамина D с повышенным риском развития злокачественных новообразований (особенно колоректального рака), атопических болезней, аутоиммунных, инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, метаболического синдрома, психоневрологических симптомов и смертности.

Гиповитаминоз D все чаще встречается в развивающихся странах. Распространенность этого заболевания широко варьирует в разных регионах, достигнув угрожающего роста 30-90%. Эталонные значения нормального, недостаточного и ущербного уровней витамина D в сыворотке крови  являются спорными и далеки от завершения. Подсчитано, что каждые  3 из 4 американцев и 1 млрд человек во всем мире имеют недостаточность витамина D.

Для этого обзора, в PubMed был выполнен поиск с использованием ключевых слов "атопический дерматит", "витамин D" и "гиповитаминоз D". Поиск был ограничен статьями, опубликованными на английском языке, без ограничений по датам публикаций.

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

АД-это хроническое воспалительное заболевание сопровождающееся сильным зудом, что часто проявляется в младенчестве или детстве и может сохраняться или начаться в зрелом возрасте. Оно может возникнуть как первое в детстве клиническое проявление атопического заболевания. "Атопический марш" развивается у детей с АД более чем в 50%, что проявляется сочетанием АД с бронхиальной астмой и / или аллергическим ринитом, как правило, в возрасте около 3 лет. Хронизация процесса, сильный зуд,  обширные высыпания на коже  крайне отрицательно отражаются  на качестве жизни. При этом индекс качества жизни при АД ниже, чем при астме, диабете, муковисцидозе и энурезе. В связи с этим АД  может вызвать симптомы депрессии, социальной изоляции и расстройства самовосприятия.

Для постановки клинического диагноза используют  критерии, предложенные Hanifin и Rajka (1980), которые подразделяются на основные и второстепенные. Для установления диагноза достаточно 3 критериев каждой категории

Диаграмма 1 Диагностические критерии атопического дерматита

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ

В течение длительного времени считалось, что АД обусловлен дисфункцией кератиноцитов. Однако, в последние два десятилетия в связи с прогрессом в понимании патогенеза АД, его стали также рассматривать как иммунную дисрегуляцию. Помимо важности факторов окружающей среды появились новые понятия, демонстрирующие иммунологические и воспалительные нарушения

Хотя почти у 70% пациентов с АД прослеживается атопия в семейном анамнезе с  такими заболеваниями у близких родственников как астма и аллергический риносинусит, его распространенность варьирует между странами и даже регионами в пределах одной страны. Исследования указывают на более высокую частоту и распространенность АД в прозападных и развитых стран. Таким образом, факторы окружающей среды, включая воздействие солнца, гигиенические и пищевые привычки оказывают решающую роль в выражении атопических проявлений. Вполне возможно, что раннее воздействие микроорганизмов, распространенных в развивающихся странах, способствует созреванию иммунной системы, снижению  заболеваемости. Считается, что контакт с микроорганизмами с помощью фекально-оральным путем, имеет больший защитный эффект, чем через дыхательные пути.

Из-за сниженного иммунитета при АД кожа легко подвергается колонизации и инфекции микроорганизмами, особенно Staphylococcus aureus и Herpes simplex virus. S. aureus могут быть обнаружены в 90% АД, при  этом возможна колонизация видимо здоровой кожи.  Эти возбудители потенциально усугубляют заболевание или способствуют постоянному воспалению кожи пациентов с АД, т.к.  выделяют токсины с суперантигенными свойствами, вызывающие  активацию Т-клеток и других клеток иммунной системы.

 Геномные исследования указывают на вероятное полигенное наследование. Существует, однако, относительно низкая сочетание АД у монозиготных близнецов, что указывает на мульти-причинно-следственный патогенез, что влияет на риск развития болезни и ее клинических проявлений.

В крупном когортном исследовании  риск ребенка заболеть АД был в 3,4 раза выше, если один или оба родителя имели АД , в 1,5 раза выше -  если  родители страдали бронхиальной астмой  и в 1,4 раза выше, если родители страдали  аллергическим ринитом. В ходе исследований были выявлены несколько генов, связанных с АД, но ни один из них не был окончательно определен как специфический локус или ген. Выявленные гены кодируют белки, участвующие преимущественно в барьерной функции кожи, а также во врожденном и адаптивном иммунных ответах.

СИНТЕЗ ВИТАМИНА D

Витамин D-это жирорастворимый витамин синтезирующийся в основном в коже. Под воздействием на кожу УФО 7-дегидрохолестерин превращается в витамин D3 (холекальциферол). Витамин D также может быть получен через продукты питания и пищевые добавки (витамин D2-эргокальциферол или D3). Кожа не может синтезировать витамин D2.

Витамин D увеличивает кишечную абсорбцию кальция, таким образом, будучи связанным с метаболизмом в костной ткани. Его недостаток у детей приводит к рахиту. Кроме того, он участвует в важнейших регуляторных механизмах врожденного и адаптивного иммунитета. Текущие данные показывают, что витамин D влияет на функционирование более чем 200 различных генов.

Витамины D2 и D3-гидроксилируются в печени при участии фермента 25-гидроксилазы с образованием 25-гидроксивитамина D или кальцидиола [25(OH)D]. В почечных канальцах, 25(OH)D гидроксилируется при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27B1) в 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)₂D], кальцитриол, биологически активную форму витамина D, который связывается с ядерным рецептором витамина D (VDR) в тканях-мишенях. Рецепторы витамина D широко представлены в более чем 30 тканях и органах. Фермент 1α-гидроксилаза также вырабатывается в других органах, включая желудочно-кишечный тракт, кожу, сосуды, остеобласты и остеокласты.

По уровню Кальцидиола или 25(OH)D в сыворотке крови определяют общий уровень витамина D, поскольку он является основной формой витамина D. Эта циркулирующая форма является биологически неактивной, имеет период полураспада 2-3 недели и уровень его примерно в 1000 раз выше, чем 1,25-дигидроксивитамина D. Более 95% измеряемого кальцидиола в сыворотке крови составляет 25(OH)D3.

Кальцитриол или 1,25(OH)2D синтезируется в тканях и оказывает регулирующее действие на ряд генов, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозе и ангиогенезе. Это объясняет выявленную недавно связь дефицита витамина D с повышенным риском развития злокачественных опухолей в таких органах, как молочная железа, прямая кишка, поджелудочная железа. Кальцитриол, произведенный в почках уменьшает выработку ренина и стимулирует секрецию инсулина панкреатическими β-клетками. Кальцитриолом регулируются несколько функций кожи, среди которых: пролиферация кератиноцитов, ингибирование и стимуляция их дифференцировки, в том числе проницаемости кожного барьера, формирование и стимулирование врожденного иммунитета и цикла волосяного фолликула.

Недостаточность витамина D представляет возрождающуюся глобальную проблему здравоохранения. Изменения в образе жизни, которые произошли в последние десятилетия – уменьшение пребывания на солнце из-за работы в закрытых помещениях, использование  защитной одежды и солнцезащитных кремов, в значительной мере объясняют распространенность авитаминоза D.  Недостаточное потребление продуктов, богатых витамином D и его предшественников является отягчающим фактором.  Есть группы, подверженные большему риску авитаминоза D, в том числе женщины, афро-американцы и люди с избыточной массой тела. Несомненные преимущества использования солнцезащитного крема в настоящее время столкнулись с ожесточенными спорами в научном мире о способности фотозащитных средств  усугублять дефицит витамина D, препятствуя попаданию УФЛ на кожу, тем самым затрудняя синтез витамина D .

К  факторам риска дефицита витамина Д или его недостаточности относят отсутствие воздействия солнца,  пигментацию кожи, закрытый тип одежды (фата, шарфы и др.), Использование солнцезащитных кремов, ожирение, возраст (в возрастной группе риска новорожденные, дошкольники, пожилые), заболевания печени, мальабсорбция, короткий кишечник, препараты (например, рифампицин, глюкокортикоиды, anticon - vulsants), низкий социально-экономический статус, недоедание и дефицит белка, загрязнение атмосферы.

Меланин действует как естественный солнцезащитный крем и снижает производство витамина D в коже человека. Лица с темной кожей требуют более длительного пребывания на солнце, чтобы получить такое же количество витамина D как у человека со светлой кожей.

В тропиках (между широтах 23.5°С.ш. и 23,5°Ю.Ш.) UVB лучи более интенсивны и синтез витамина D  возможен в течение года. В зонах умеренного климата (23.5º - 66.5º), люди не имеют достаточно УФО для синтеза витамина D.  В то время как жители крайнего севера не получают достаточно UVB-излучения в течение всего года. Синтез витамина D также зависит от сезона года  с сезонным спадом, наблюдающимся в зимний период.  Исследования показали распространенность дефицита витамина D ниже 10 мг/мл в диапазоне от 0 до 32% у подростков, в зависимости от географической широты и сезона.

Среди лиц, имевших нормальный  уровень витамина D,  наблюдалось снижение риска развития различных видов рака, бактериальных инфекций, ревматоидного артрита, болезни Крона, заболеваний пародонта, рассеянныго склероза, астмы, атопического дерматита, сахарного диабета 1 типа, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, заболеваний периферических артерий, гипертонической болезни, хронических заболеваний почек, мышечной слабости, когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, депрессии и преждевременной смерти.

Несмотря на многочисленные исследования, нет единого мнения об оптимальном уровне сывороточного витамина D. Уровень кальцидиола, необходимый для здоровья костей, как правило, устанавливают путем оценки уровня компенсаторного повышения сывороточного паратиреоидного гормона (ПТГ). Этот уровень разный - в зависимости от изучаемого населения - примерно между 12 и 30 нг / мл. Однако, выработаны следующие контрольные уровни кальцидиола в сыворотке крови: дефицит - < 20 нг/мл, недостаточность-20-29,9нг/мл, норма-30-100нг/мл

С учетом физиологии витамина D предполагается, что распространенность дефицита будет низкой  в солнечных странах. Однако, существует высокая распространенность гиповитаминоза D даже в тропических зонах. Гиповитаминоз D является широко распространенной проблемой, присутствующей во всех возрастных группах в развивающихся странах. Это одна из самых распространенных проблем со здоровьем в детстве  наряду с инфекционными болезнями и недоеданием. Этот гиповитаминоз весьма распространен в Китае, в Монголии, в Африке к югу от Сахары, на Ближнем Востоке и в Латинской Америке, особенно у детей, женщин и стариков. В Китае и Монголии  им страдают более 50% детей.

При исследовании 136 подростков недостаточность витамина D обнаружена у 60%. Подростковый возраст является критическим для формирования костной массы. То же исследование показало, что только 14% подростков потребляют суточную норму витамина D и авторы предлагают добавление витамина D в пищевые продукты, употребляемые подростками.

Однако клинические исследования по-прежнему необходимы, чтобы оценить влияние добавок витамина D.

Витамин D играет важное значение среди факторов, участвующих в генезе АД. В дополнение к его классической роли в гомеостазе кальция недавние исследования показывают участие витамина D в иммуномодуляции и дифференциации клеток, изменяя локальный баланс кальция и связывание ядерных рецепторов, которые регулируют транскрипцию генов. Витамин D  связан с синтезом антимикробных пептидов кератиноцитами. Витамин D и его аналоги играют большую роль в развитии таких заболеваний, как АД, псориаз, витилиго, акне и розацеа.

СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ СЫВОРОТОЧНЫМИ УРОВНЯМИ ВИТАМИНА D И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬЮ / ТЯЖЕСТЬЮ  АД

Peroni et al.. (2011) оценили взаимосвязь между витамином D и тяжестью АД. В исследование включено 37 детей с АД. Сывороточные уровни кальцидиола были выше у пациентов с легкой степенью АД по сравнению с умеренной или тяжелой. Данные показывают, что дефицит витамина D может быть связан с тяжестью бронхиальной астмы.

Было показано, что у детей, рожденных от матерей, не принимавших   витамин D во время беременности, чаще развивался АД, чем у принимавших его.   Исследования демонстрируют более высокую распространенность бронхиальной астмы у детей, родившихся осенью и зимой по сравнению с родившимися весной и летом.

Климат и солнечный свет (ультрафиолетовое излучение), влияют на активность АД. Ассоциации были найдены у пациентов с псориазом. Orgaz-Молина et al.. (2012) сообщили о высокой распространенности (у 25,6%), недостатка витамина D (<20 нг / мл) у 43 пациентов с псориазом, независимо от возраста, пола и тяжести заболевания. Низкие уровни кальцидиола были негативно связаны с маркерами активности воспалительного процесса.

При псориазе и АД выявлена прямая зависимость между величиной дефицита витамина D и тяжестью заболевания.

Грудное вскармливание в течение первых четырех месяцев жизни, как было показано, снижает риск АД до 4-летнего возраста. Грудное вскармливание, как правило, подразумевает низкое потребление витамина D3, в то время как замена молочных смесей и молочных напитков на каши, обогащенные витамином D3, обеспечивают значительно более высокое потребление D3.  Милнер et al.. (2004), наоборот,  наблюдая более чем 8000 темнокожих детей, показали, что в раннем младенческом возрасте добавки в пищевые продукты D3 (в первые 6 месяцев жизни), были связаны с повышенным риском развития пищевой аллергии и астмы. Большое когортное исследование, проведенное в Финляндии, показало, что прием витамина D в течение первого года жизни был связан с большей распространенностью атопии и аллергических ринитов.

Может ли быть значимой связь между уровнем витамина D в сыворотке крови и увеличением распространенности бронхиальной астмы у детей с повышенным потреблением этого витамина в раннем возрасте? Или это результат раннего воздействия различных антигенов, ассоциированных с повышенной кишечной проницаемостью?

Материнский профиль витамина D во время беременности также важен. У детей, чьи матери имели повышенный уровень сывороточного витамина D, был выше риск экземы на 9 месяце и астмы в возрасте 9 лет.

Chiu et al.. (2013), в одном из последних опубликованных исследований о связи между витамином D и АД, оценивали 94 детей от 1-16 лет, проживающих в городских Милуоки (США). Не было выявлено статистически значимая корреляция между витамином D и течением АД. Интересно, что у детей с легкими проявлениями сывороточные уровни витамина D были ниже, чем в группах с умеренной и тяжелой болезнью, хотя эта разница не была статистически значимой.

Изложенные выше данные указывают на то, что данный вопрос очень спорный. Иногда витамин D считается защитным фактором, иногда наоборот - фактором риска развития бронхиальной астмы. Однако, преобладают работы, указывающие на обратную зависимость между уровнем сывороточного витамина D и распространенностью и степенью тяжести АД.

ВИТАМИН D: ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Витамин D участвует в важнейших регуляторных механизмах врожденного и адаптивного иммунитета.   Кальцитриол ингибирует пролиферацию Т-клеток  и Th17 клеток (способных производить IL-17 и IL-22). Кроме того, регуляторные CD4 + / CD25 + Т-клетки усиливаются кальцитриолом с последующей стимуляцией продукции IL-10, что дополнительно снижает развитие Th1 и Th17 клеток.

Витамин D участвует в синтезе эндогенных антибиотиков, играющих центральную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний кожи, таких как АД и псориаз. Исследования in vitro показывают, что кальцитриол индуцирует в кератиноцитах экспрессию кателицидина – антимикробного пептида широкого спектра, повышающего антимикробную активность в отношении S. аureus. В исследовании было отмечено значительное увеличение уровня кателицидина в кожных поражениях у 14 пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера после лечения оральным витамином D в течение 21 дня. Эти результаты позволяют предположить, что витамин D в виде пищевых добавок существенно индуцирует производство кателицидина в поврежденной коже пациентов с АД.  

UVB-фототерапия успешно используется в течение многих лет  при лечении АД. Недавние исследования показали, что UVB-индуцированный витамин D-это возможный посредник улучшения симптомов и уменьшения тяжести заболевания. Мэтисон et al.. (2010) показали, что люди с дефицитом витамина D имели существенное увеличение риска инфекции метициллин-резистентным S. aureus (MRSA). Однако, неясно, является ли прием витамина D причиной  уменьшения колонизации MRSA.

ВИТАМИН D И БАРЬЕРНАЯ  ФУНКЦИЯ КОЖИ

Кальцитриол [1,25(OH)₂D], как известно, модулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. По этой причине, аналог витамин D3 был использован для нормализации гиперпролиферации, происходящей  в коже, пораженной псориазом.

В экспериментах с мышами, Hong et al.. (2008) наблюдали быстрое восстановление кожного барьера в группе получавших узкополосную фототерапию. Причиной ускорения восстановления эпидермального барьера при этом был признан повышенный синтез витамина D, индуцированный фототерапией. Кератиноциты экспрессируют высокий уровень 1α-гидроксилазы. Продукт этого фермента, кальцитриол (1,25(OH)₂D), способствует in vitro дифференцировке кератиноцитов. У мышей, которые лишены этого фермента, происходит снижение инволюкрина, филлагрина и лорикрина - маркеров дифференцировки кератиноцитов, необходимых для формирования кожного барьера.

Исследования псориаза указывают на то, что топический кальципотриол – аналог кальцитриола, в большей степени оказывает воздействие на процессы  пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, чем на воспалительный процесс в коже.

Russel (2012) изучал взаимосвязь между уровнем кальцитриола в сыворотке крови и проницаемости рогового слоя у 83 пациенток от 18 до 45 лет. Автор обнаружил у пациенток с низкой степенью увлажнения кожи низкий уровень сывороточного кальцитриола.  Наблюдениями установлено, что топические ингибиторы кальциневрина способны частично исправлять барьерный дефект кожи при АД и что гентамицин может восстановливать производство филлагрина, что является  дополнительным доказательством сложных взаимодействий между эпидермальным барьером и иммунной системой.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ДОБАВОК  ВИТАМИНА D  ПРИ  АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ

Прошедшие клинические испытания показывают терапевтическую роль добавок витамина D в лечении АД.

Sidbury et al.. (2008) провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором 11 детей в возрасте 2-13 лет получали 1000 МЕ витамина D или плацебо в течение одного месяца. Четверо из пяти детей, получавших витамин D, показали улучшение, в то время как только один из шести детей в контрольной группе улучшение. Небольшое количество участников ограничивает достоверность исследования.

Amestejani et al.. (2012) опубликовано рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 30 пациентов, получавших витамин D 1600 ме / день и 30 пациентов, получавших плацебо. Через 60 дней в группе получавших витамин D наблюдалось значительное улучшение, независимо от исходной тяжести АД. В группе плацебо, улучшение состояния было незначительным (р> 0,05). Сывороточные уровни витамина D в группе лечения были достоверно выше исходных значений (p = 0,001). Результаты исследования показывают, что прием витамина D улучшает течение АД.

В другом исследовании оценивалось воздействие витаминов D и Е в качестве добавки к пище на клинические проявления АД. В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 45 пациентов с АД. Клиническое улучшение было оценено по индексу SCORAD, значительное улучшение которого спустя 60 дней наблюдалось в группах, получавших витамин D, или E, или оба витамина одновременно (p = 0,004).

ВЫВОДЫ

Гиповитаминоз D является потенциальным фактором риска для инфекций, аллергических и хронических заболеваний. Возможные последствия гиповитаминоза D, его высокая распространенность вызывают тревогу. Существует необходимость проведения общественным здравоохранением медицинского просвещения о важности витамина D, особенно в странах, где существует высокая распространенность гиповитаминозов.

Существует несколько ограничений в исследованиях витамина D, таких, как отсутствие стандартизации на измерение его уровня в сыворотке крови, широкий диапазон эталонных значений, используемых для определения недостаточности, что затрудняет оценку реального состояния пациента.

Роль витамина D и его метаболитов в пре-и постнатальном созревании лимфоидных и эпителиальных тканей, вовлеченных в развитие кожных и респираторных аллергических проявлений, остается спорным. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эту дискуссию. Делать сегодня какой-то вывод было бы преждевременным.

Есть обнадеживающие результаты, касающиеся терапевтического использования адъювантной терапии витамином D при АД, к которым, между тем, следует относиться с осторожностью. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания по разработке оптимальной дозы, продолжительности лечения и изучению влияния добавок витамина D при различных состояниях здоровья. В области АД  будущие исследования должны установить оптимальные уровни витамина D, необходимые для поддержания нормального состояния кожи и роль витамина D при сухой коже.

Целесообразность использования витамина D при АД продиктована защитой, которую обеспечивает грудное вскармливание, низкой минеральной плотностью костной ткани у пациентов с АД, клиническим улучшением АД после пребывания на солнце и эффектом от фототерапии.

Витамин D уменьшает восприимчивость к инфекциям у пациентов с АД и контролирует местный воспалительный иммунный ответ, представляющий собой перспективный инструмент для понимания и лечения этого хронического воспалительного заболевания.