Введение

Наследственный буллезный эпидермолиз  включает множество заболеваний, характеризующееся рецидивирующим образованием пузырей в результате структурной слабости, ломкости  кожи и некоторых других тканей. Все типы и подтипы БЭ встречаются редко, общий процент и распространенность  данного заболевания в Соединенных Штатах около 19 на 1 млн новорожденных (данные получены за промежуток 1986-1990 гг.) и 8 на 1 млн (данные за 1990 год). Клинические проявления широко варьируют, от  локализованных пузырей на руках и стопах до генерализованных высыпаний по всему кожному покрову и  слизистой ротовой полости, а также поражения многих внутренних органов. Известно, что каждый подтип БЭ появляется за счет  мутации гена, кодирующего несколько различных белков, каждый из которых  связан с поддержанием структурной стабильности кератиноцитов или адгезией кератиноцитов к базальной мембране. БЭ лучше всего диагностируется и классифицируется путем получения общих данных, включающих детальную личную и семейную историю, а также результаты иммунофлюоресцентного антигенного картирования, данных электронной микроскопии, а в некоторых случаях анализ ДНК. Для оптимального подхода к проблеме  лечения необходимо комплексное исследование, особое внимание уделяется защите восприимчивых тканей от травмирования, использованию усовершенствованного подхода к обработке и перевязке ран, защита кожных покровов от потенциально опасных факторов окружающей среды, а также ранним медицинским или хирургическим вмешательствам для устранения каких-либо возможных внекожных осложнений. Прогноз значительно варьирует и основывается как на подтипе БЭ, так и зависит от общего состояния пациента.

Определение

БЭ включает примерно 30 отдельных фенотипических и генотипических  форм, которые имеют одну общую черту - механическую слабость поверхностных тканей, особенно кожи. Характерным для всех типов БЭ является наличие рецидивирующих пузырей или эрозий в результате минимального растяжения данных тканей.

Классификация

В основном, классификация пациентов с БЭ основана на данных электронной микроскопии, клинических особенностях, иммунологических и генетических исследованиях.
1. В зависимости от ультраструктурного уровня кожи, на котором развиваются пузыри, различают:

Простой БЭ – пузыри расположены интраэпидермально
Пограничный БЭ – пузыри расположены внутри светлой пластинки базальной мембрны
Дистрофический БЭ – пузыри локализуются под плотной пластинкой базальной мембраны
Синдром Киндлера – множественное поражение (внутри светлой пластинки и под плотной пластинкой)

1.  Классификация в зависимости от способа наследования, клинических особенностей, данных электронной микроскопии:

Табл. 1

Плакофилин – один из внутриклеточных белков, осуществляющих связь с промежуточными филаментами, входящими в состав десмосом (структуры соединяющие клетки эпидермиса друг с другом).

1.  Классификация в зависимости от иммуногистохимических и генотипических особенностей:

Табл. 2

Дермо-эпидермальное соединение –  базальная мембрана (БМ)

* У большинства пациентов с нелетальным ПогрБЭ отмечаются мутации в одном из трех генов, кодирующих ламинин – 332, реже, чем в гене, кодирующем коллаген 17 типа. Но, несмотря на разную локализацию мутаций, фенотипических различий  у пациентов с нелетальным

Каждый из основных подтипов БЭ обсужден в деталях в 2008 году в докладе на третьем интернациональной встрече по диагностике и классификации БЭ. Данная классификация была основана на рекомендациях ряда международных экспертов по БЭ, она заменила 2 предыдущие классификации.

Существует 4 основных типа наследственного БЭ: простой БЭ,  пограничный БЭ, дистрофический БЭ и синдром Киндлера. Они отличаются не только фенотипически и генотипически, но, что более важно, по месту локализации образования щелей в коже. Интраэпидермальные пузыри являются основной чертой простого БЭ. Пациенты с ПБЭ в дальнейшем подвергается подклассификации, основанной на том, где пузыри появляются – в базальном (т.е. самом нижнем) или супрабазальном (более высокий уровень) рядах эпидермиса. У пациентов же с ПогрБЭ с и дистрофическим БЭ пузыри формируются в светлой пластинке и под плотной пластинкой базальной мембраны кожи («дермоэпидермальное соединение») соответственно. При синдроме Киндлера множественные  участки разрушения могут быть видны на разном уровне кожи. Следующая таблица перечисляет  все основные типы и подтипы БЭ, признанные в последнем докладе от 2008 г.

Табл.3

Как изложено в данной публикации, основные дополнения к предыдущим классификациям заключаются в подразделении простого БЭ на базальный и супрабазальный подтипы; во включении 3 редких механобуллезных заболеваний, при котрых пузыри локализуются в верхних слоях эпидермиса; дополнение 4-го основного типа БЭ, синдрома Киндлера, который ранее относился к пойкилодермическим светочувствительным расстройствам; включение ЛОК-синдрома (ранее назывался Shabbir- синдром).

Эпидемиология

Существовало множество попыток оценить распространенность и общий процент пациентов, страдающих БЭ по всему миру. Но наиболее точные данные были получены из национальной регистрации пациентов, страдающих БЭ (National EB Registry - NEBR), полученные путем перекрестного эпидемиологического исследования пациентов в США. За 16 лет (1986-2002 гг.) официальных исследований Национальным Институтом Здоровья было выявлено, зарегистрировано, клинически описано в среднем 3300 пациентов. Также были изучены клинические исходы заболевания данных пациентов. В течение этого трудоемкого исследования было установлено, что общая распространенность БЭ составляла 8 случаев на 1 млн. в 1990 г. и 19 случаев на 1 млн. рожденных в популяции в промежутке 1986-1990 гг. Эти исходные данные были необходимы для оценки частоты наследования в США. Данные оценочные результаты общей распространенности заболеваемости NEBR очень схожи с большинством результатов, полученных другими странами, в том числе самой большой исследовательской группой из Италии (Italian EB Registry), хотя многие из них использовали менее точные эпидемиологические методы исследования. Общий объем данных исследований, проведенных NEBR, рекомендуется для использования другими странами мира, занимающимися данной проблемой. Известно, что наибольшая распространенность ПБЭ была обнаружена в Шотландии. Неясно, отражает ли это большую доступность выявления и регистрации пациентов с простым БЭ в Scottish Registry или имеет место наличие определенных скрытых генетических различий, которые могли бы отличать популяцию, страдающую БЭ в Шотландии, от популяций других географических районов.  Например, американские исследования БЭ, осуществленные NEBR, основаны на реальных исследованиях популяции. Пересмотренные оценки, как распространенности, так и заболеваемости в Соединенных Штатах, основаны при предположительно неполном захвате всех случаев простого БЭ. Они были подробно описаны в рецензированной монографии, которая была основана на исследованиях NEBR. Учитывая относительно умеренную активность заболевания простым БЭ, возможно, наши данные о распространенности и заболеваемости пациентов простым БЭ в Америке недооценены, при условии, что регистрация пациентов с простым БЭ была дискоординированой и крайне низкой. Однако наши данные очень схожи с данными, полученными итальянскими специалистами, поэтому эта гипотеза скорее всего неверна.
Демографические исследования популяции, проведенные NEBR, не учитывали ни тип и подтип БЭ, ни пол, ни этническую принадлежность. В частности, когда в США были введены пособия по доступу к специализированной медицинской помощи в зависимости от этнической принадлежности, общая распространенность NEBR имела близкое сходство с общепопуляционными данными.
Как и ожидалось, из предыдущих несистематизированных данных, полученных из разных стран, большинство пациентов с БЭ страдает каким-либо типом простого БЭ. Из них большинство имело определенный подтип. Как и ожидалось, для большинства пациентов с генерализованным  ПогрБЭ чаще характерен менее остро протекающий подтип non-Herlitz. Большинство пациентов с генерализованным рецессивным дистрофическим БЭ страдает также менее остро протекающей формой подтипа Hallopeau-Siemens.

Клиническая картина

Основные особенности

Основными клиническими проявлениями наследственного БЭ на коже являются: механическая «слабость» кожи и быстрое появление пузырей или эрозией. Они сочетаются с некоторыми или сразу со всеми следующими образованиями: милиум (крошечные плотные белые папулы, напоминающие кисты или пустулы), дистрофические изменения ногтей или их отсутствие, образование рубцов (обычно атрофических). Также информативны, если присутствуют, избыточная грануляционная ткань (околоротовая область, подмышечные впадины, область затылка, пояснично-крестцовый отдел, подвздошная область, проксимальные отделы ногтевого валика), локализованная или сливная кератодермия ладоней и подошв, дисхромия (поствоспалительная гипо- или гиперпигментация, сетчатая гиперпигментация). Значительно реже встречаются неспецифичные кожные проявления: поредение или отсутствие волос, албопапулоидные элемены (телесного цвета или гипопигментированные папулы, обычно возникающие на нижней части туловища), гипо- или гипергидроз.  
Необходимо учитывать несколько факторов при попытке использования кожных проявлений в качестве диагностических маркеров. Во-первых, наличие или отсутствие одного или нескольких проявлений могут быть возрастными (зависимость от возраста). То есть, не все кожные проявления обязательно обнаруживаются у новорожденных детей или в раннем детстве.  Например, дистрофия ногтевых пластинок, милиум, избыточное образование грануляционной ткани может сформироваться только после нескольких месяцев или лет жизни.  Таким образом, отсутствие данных клинических проявлений не может быть достоверно использовано в диагностике заболевания в  период времени (раннего детства и пр.), когда классификация или деление на подклассы необходимы больше всего. Иногда избыточное образование грануляционной ткани, клиническое проявление наиболее патогномичное для генерализованной формы пограничного БЭ, локализованной формы no-Herlitz, может спонтанно полностью разрешаться в более зрелом возрасте (что встречается крайне редко). Также некоторые клинические проявления (альбопапулоидные элементы или аплазия кожи) возникают при нескольких различных типах и подтипах БЭ, что делает их недостаточно надежными в диагностике. Когда на основе данных NEBR были выполнены все возможные специфические и разные по чувствительности анализы, единственным клиническим проявлением, который обнаруживался в 90% и использовался в качестве диагностического маркера (даже при обнаружении комбинации трех симптомов), было избыточное образование грануляционной ткани. Все типы и подтипы наследственного БЭ связаны с механической нестабильностью кожи («слабость»). Это может быть выявлено путем легкой латеральной или вращательной тракцией за кожу. Стоит отметить, что кожа пациентов с пограничным  БЭ и рецессивным дистрофическим БЭ обладает большей механической нестабильностью, чем у пациентов с простым БЭ. Для большинства пациентов с БЭ характерны пузыри, но вместо них могут быть обнаружены эрозии, особенно характерно для пациентов с наиболее поверхностными формами БЭ (супрабазальные подтипы простого БЭ). Теплая погода или жаркий климат, в котором проживает пациент, ухудшают механические свойства кожи, поэтому огромное значение имеет использование кондиционеров в семьях, подверженных риску или имеющих больных детей. Единственным исключением является исчезновение пузырей при сильной лихорадке, данное явление наблюдается только у пациентов с герпетиформным  БЭ Dowling-Meara. Практическое значение имеет то, что пузыри, зависящие от сезона (т.е. летом), более часто возникают у пациентов с  мягким течением заболевания или при локализованных формах, особенно при простом БЭ. Это объясняется тем, что для большинства больных с тяжелым течением заболевания (особенно генерализованные формы погранчного  БЭ и рецессивным дистрофическим БЭ) характерно непрерывное генерализованное обрязование пузырей, так что какое-либо влияние температуры является незначительным.
Потенциально любая ткань, покрытая эпителием, может быть повреждена. В основном чем острее протекает процесс образования пузырей, и чем большую площадь он занимает на коже, тем выше вероятность вовлечения в процесс нескольких внекожных областей. Как и в случае с кожными симптомами, данные внекожные проявления также зависят от возраста. Время возникновения данных осложнений и риск их появления зависит в значительной степени от подтипа БЭ. Примеры наиболее значимых внекожных осложнений, а также риск их возникновения, более подробно будут рассмотрены в контексте каждого конкретного подтипа БЭ.  Также в дальнейшем будут рассмотрены поражения других внеэпителиальных органов и тканей, которые также специфичны для каждого подтипа. Например, гипоплазия эмали наблюдается только при любых подтипах пограничного БЭ (данный симптом является очень ценным диагностическим критерием), мышечная дистрофия (врожденная или приобретенная) может проявляться при разных формах простого БЭ. При тяжелом течении БЭ также могут вторично поражаться другие органы (почки, сердце).
При консультировании семьи с заболевшим ребенком необходимо помнить, что можно обнаружить значительные различия в частоте возникновения и тяжести течения внекожных симптомов не только в пределах одного крупного подтипа БЭ, но и в родственных подгруппах. Риск развития внекожных симптомов и время их возникновения варьируют в зависимости от подтипа БЭ.  Некоторые типы и подтипы БЭ особенно повышают риск преждевременной смерти от различных осложнений. И наконец, генотипически - фенотипическая корреляция, за исключением простого БЭ, слабо выражена.

Простой БЭ

Как говорилось ранее, разные подтипы простого БЭ характеризуются широким спектром кожных симптомов. Кроме трех редких исключений (см. классификацию), при простом БЭ пузыри возникают в базальном слое эпидермиса. Начало активной фазы заболевания происходит, как правило, сразу после рождения, но у пациентов с локализованными формами пузыри могут не образовываться до периода позднего детства или даже до юношества. Как правило, такие симптомы, как рубцы, милиум, дистрофия ногтевых пластинок, проявляются гораздо реже, чем при пограничном БЭ и дистрофическом БЭ. Хотя даже сочетание этих трех симптомов, используемых для дифференциации простого БЭ от других подтипов, не дает полной информации без специфичных тестов и анализов. Наиболее распространенным типом БЭ, а также наиболее распространенным подтипом простого БЭ, является локализованная форма простого БЭ, ранее известная как болезнь  Вебера-Коккейна. При исследованиях NEBR было выявлено, что половина пациентов с различными подтипами БЭ страдает простой формой заболевания, а 2/3 из них имеют локализованный  простой БЭ. Обычно пузыри локализуются на коже стоп и кистей, хотя возможно и повреждение других, часто травмируемых, областей. Милиум, рубцы, дистрофия ногтевых пластинок редко встречаются при любых подтипах простого БЭ, особенно редко при локализованных формах. Единственным распространенным внекожным проявлением при локализованных формах БЭ являются эрозии или пузыри слизистой оболочки полости рта. Данные эрозии имеют бессимптомное течение, возникают у 1/3 пациентов, как правило, наблюдаются только в младенчестве. Существует несколько подтипов генерализованных форм простого БЭ. Наиболее примечательным является простой БЭ Dowling-Meara, который характеризуется высокой частотой заболеваемости, у небольшой части пациентов приводит к смерти в раннем детстве. Основным клиническим проявлением являются пузыри, сгруппированные в виде дуг, полуокружностей. Подобные герпетиформные образования объясняют то, что ранее данный вид БЭ назывался герпетиформным, хотя истинной связи данного заболевания с герпетической инфекцией нет. К концу детства у большинства пациентов с БЭ Dowling-Meara развивается гиперкератоз (кератодермия)  ладоней и подошв, что может частично привести к разрешению в зрелом возрасте. Существует неуниверсальный  диагностический симптом при простом БЭ Dowling-Meara. Состояние некоторых пациентов улучшается при лихорадке, что является парадоксальным, так как теплая погода ухудшает течение заболевания у всех пациентов с БЭ. Причина подобного феномена не выяснена. Наиболее значимым внекожным осложнением простого БЭ, редко встречающимся при форме Dowling-Meara, является трахеоларингеальная патология, которая имитирует подобное проявление при основных подтипах пограничного БЭ. Также отмечен значительный риск развития базально-клеточной карциномы в середине периода зрелости (риск составляет 44 % в возрасте 55 лет). Данное проявление характерно только для формы Dowling-Meara. Другим подтипом генерализованной формы простого БЭ является простой БЭ Кёбнера («другие формы простого БЭ» или генерализованная форма non- Dowling-Meara). Данный подтип характеризуется негерпетиформными пузырными высыпаниями и эрозиями, возникающими на любом участке кожи. Следует отметить, что пузыри часто не затрагивают подошвы и ладони, что является существенным различием от локализованных форм простого БЭ. Частота развития милиумов, рубцов, дистрофии ногтевых пластинок является средней между частотой развития данных симптомов при локализованных формах и Dowling-Meara. Внекожные симптомы, кроме случайных пузырей ротовой полости, встречаются редко. Учитывая значительное сходство между простым БЭ Кебнера и локализованными формами, некоторые специалисты объединяют данные подтипы. К другим редким формам базального простого БЭ относят простой БЭ с пятнистой пигментацией, простой БЭ с мышечной дистрофией, аутосомно-рецессивный БЭ, простой БЭ с кольцевидными мигрирующими пузырями, а также простой БЭ Ogna. Последний подтип характеризуется гематомами, пузырями с геморрагическим содержимым, онихогрифозом. С прогностической точки зрения, иммуногистохимическое распознание простого БЭ, ассоциированного с мышечной дистрофией, наиболее важно, так как у некоторых пациентов мышечная дистрофия не проявляется до периода позднего детства или юношества.

Пограничный БЭ

Существует единственное клиническое проявление, которое характерно для всех подтипов пограничного БЭ (ПогрБЭ) – наличие гипоплазии эмали, которая характеризуется локализованными или более значительными по распространенности точечными (по типу наперстка) углублениями на одной из поверхностей или по всей поверхности зуба. Следовательно, данный симптом является очень значимым в диагностике, но не может быть применен до прорезывания молочных зубов.
Выделяют 2 основных подтипа БЭС. Наиболее острой формой является ПогрБЭ Герлитца, который является врожденным и поражает весь кожный покров. У примерно 20% пациентов в США, страдающих ПогрБЭ, имеется данная форма. Существенным патогномичным симптомом является избыточное образование грануляционной ткани. Обычно проявляется в течение первых месяцев и до 1-2 лет жизни. Данный процесс может затрагивать не только кожу, но и верхние дыхательные пути. Неизменно присутствуют пузыри ротовой полости с возможным развитием микростомии или анкилоглоссии, хотя данные клиничсекие проявления при ПогрБЭ не так сильно выражены, как при рецессивном дистрофическом БЭ. При  генрализованной летальной форме пограничного БЭ, как правило, всегда присутствует глубокая задержка роста и многофакторная анемия. В процесс могут вовлекаться и другие органы и системы. Формируются стриктуры пищевода, пузыри на роговице, глаза, эрозии, рубцовые сращения век, выворот века (эктропион), стриктуры и окклюзии верхних дыхательных путей, а также поражение мочеполовой системы. Среди детей, страдающих генерализованной формой погарничного БЭ, риск развития стеноза гортани или ее стриктур составляет 40% к возрасту 6 лет. Наибольший риск детской смертности среди детей и новорожденных, страдающих БЭ, составляет именно генерализованная форма пограничного БЭ, и чаще всего смерть является результатом сепсиса, грубых нарушений развития, трахеоларингеальной обструкции (является вторичным, так как в начале преобладает прогрессирующий стеноз дыхательных путей выше или на уровне голосовых связок). Известно, что по состоянию на 1 января 2002г. более половины пациентов с  летальным БЭ Герлитца, зарегистрированных NEBR, умерли в возрасте до 2 лет. Плоскоклеточный рак также может возникнуть, но в меньшей степени характерен для данной формы БЭ, риск составляет 18% к возрасту 25 лет. Наиболее распространенным подтипом ПогрБЭ, который включает более 80% популяции, страдающих ПогрБЭ (в США), является не остропротекающая форма пограничного  БЭ.  Это генерализованная форма БЭ, характеризующаяся наличием пузырей, атрофических рубцов, дистрофией ногтевых пластинок или их полным отсутствием. Все клинические проявления, как правило, являются врожденными. Также для данных пациентов характерна поствоспалительная гипопигментация или депигментация. Характерной особенностью, отмеченной в родственной тирольской группе, является наличие рубцов, приводящих к облысению головы. Но данный симптом не был признан универсальным для других групп населения с нелетальным пограничным  БЭ. Риск развития окклюзии верхних дыхательных путей при данной форме (13% к возрасту 9 лет) гораздо ниже, чем при летальном БЭ Герлитца, хотя процент детской смертности остается практически на том же уровне. Частота развития других внекожных проявлений (острая анемия, задержка роста) намного ниже при нелетальном ПогрБЭ, чем при остропротекающем летальном ПогрБЭ, также как и риск преждевременной смертности от внедыхательных осложнений.
Редким, но клинически значимым подтипом ПогрБЭ, является инверсная форма ПогрБЭ, которая проявляется тяжелым течением, образованием пузырей и эрозий, располагающиеся в интертригинозых зонах, пищеводе, влагалище.
ПогрБЭ с пилорической атрезией характеризуется генерализованным процессом образования пузырей, врожденной атрезией пилоруса (редко могут поражаться и другие отделы ЖКТ). Данная форма ПогрБЭ связана со значительным риском развития врожденных аномалий мочеполовой системы, а также неонатальной смертностью. Следует отметить, что иногда у пациентов с одинаковыми фенотипами пузыри локализуются внутриэпидермально, а не в светлой пластинке базальной мембраны. Это вызывает необходимость включения данных форм в состав редких подтипов простого БЭ, а не в состав ПогрБЭ.
ЛОК- синдром характеризуется локальным образованием пузырей и рубцов, в особенности на шее и лице, а также связан с поражением верхних дыхательных путей и ненормальным развитием ногтевых пластинок. Характерные кожные симптомы – эрозии и грануляции. Также в процесс часто вовлекается конъюнктива, характерна гипоплазия эмали.

Дистрофический БЭ

Дистрофический БЭ разделен на 2 больших типа в зависимости от способа наследования (аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный). Как было отмечено ранее в классификации, пациенты с дистрофическим БЭ также подразделяются в зависимости от клинического фенотипа и тяжести течения заболевания.

Доминантная форма дистрофического БЭ (ДДБЭ)

Условно, все пациенты с генерализованной формой доминантного дистрофического БЭ объединены в одну группу. Известно, что еще совсем недавно два подтипа ДДБЭ, подтип Пазини и Кокейна-Турена, считались отдельными патологиями. Но более поздние исследования не подтвердили специфичности альбопапулоидного поражения и различий в генотипе между этими двумя, предположительно различными, подтипами ДДБЭ. Для типичного клинического случая ДДБЭ характерно генерализованное  образование пузырей с момента рождения. Со временем формируется милиумы, атрофические (реже гипертрофические) рубцы, дистрофия ногтевых пластинок. Рецидивирующие пузыри и эрозии пищевода приводят к прогрессирующей дисфагии, а затем вторичным стриктурам пищевода. Данные явления достаточно широко распространены среди пациентов с ДДБЭ. В отличие от летального пограничного БЭ, для ДДБЭ не характерны задержка развития, грубые нарушения развития, острая анемия, ранняя детская смертность, а также очень низок риск развития плоскоклеточного рака.
Существует целый ряд достаточно распространенных подтипов ДДБЭ. Одним из редких подтипов является ДДБЭ акральный, характеризующийся поражением кожи, в основном, рук и ног. Следует отметить, что псевдосиндактилия  не является характерной чертой данного подтипа.
Претибиальный узловой ДДБЭ, как следует из названия, включает в себя поражение передних поверхностей голеней. Единичное расположение элементов в виде папул или бляшек, имеющих фиолетовую окраску, часто приводит к затруднениям в дифференциальном диагнозе с красным плоским лишаем. Также присутствуют пузыри и рубцы. Характерна дистрофия ногтевых пластинок пальцев рук и ног. Эти изменения не затрагивают эпонихий, в отличие от красного плоского лишая.
ДДБЭ пруригинозная форма является более распространенным подтипом, который характеризуется тяжелым и часто не поддающимся лечению зудом. Буллезный дермолиз новорожденных является подтипом БЭ, который обычно передается аутосомно-доминантным путем. Данный подтип, как и другие генерализованные формы БЭ, возникает сразу после рождения и сопровождается формированием фокальных атрофических рубцов. В отличие от других подтипов и типов БЭ, активность процесса при данном подтипе полностью исчезает в первые 6-24 месяца жизни.
Редкое клиническое проявление в виде ограниченной аплазии кожи на конечностях (CLAS) первоначально считали отдельным видом БЭ, наследуемым аутосомно-доминантно, но позже было доказано отношение этого явления к ДДБЭ. На данный момент стало очевидно, что CLAS может возникать при простом БЭ, ПогрБЭ, а также при ДДБЭ, известный как синдром Барта и ранее считавшийся отдельной формой БЭ.. Таким образом, CLAS больше не является отдельным подтипом БЭ, а расценивается лишь как возможное клиническое проявление.

Рецессивный дистрофический БЭ (РДБЭ)

Существует три основных вида рецессивного дистрофического БЭ -  острая генерализованная форма (известная также как Hallopeau – Siemens), другие формы «не-Аллопо-Сименс», а также инверсная форма рецессивного дистрофического БЭ. Каждый подтип проявляется к моменту рождения. Наиболее тяжелым подтипом является острая генерализаванная форма РДБЭ. Данный подтип является одним из самых тяжелых полиорганных генетических заболеваний человека. Типичными симптомами данного подтипа являются генерализованное распространение пузырей к моменту рождения, прогрессирующее и часто калечащее рубцевание кожи, пузыри или рубцы на роговице, глубокая задержка роста, мультифакториальная анемия,   нарушения развития органов (встречается реже, чем при пограничном БЭ), стриктуры пищевода, псевдосиндактилия. Особенное значение из данных внекожных проявлений имеют синдактилия и стриктуры пищевода, так как они возникают в раннем детстве и оказывают свое негативное влияние на функциональные возможности пациента на протяжении всей жизни. Примерно 10% пациентов имеют стриктуры пищевода к возрасту 2 лет, 90% пациентов страдает данным осложнением к возрасту 35 лет. Соответственно, 30% пациентов с острой генерализованной формой  РДБЭ страдает псевдосиндактилией к возрасту 2 года, и 100% имеет данную патологию к возрасту 20 лет.
Также типичными проявлениями острой генерализованной формы  РДБЭ является тяжелая анкилоглоссия и микростомия. Это значительно затрудняет пероральный прием твердой пищи. Первичные дефекты эмали не характерны для подтипов РДБЭ, но возможно возникновение вторичного кариеса.
При острой форме РДБЭ достаточно часто возникает хроническая почечная недостаточность (ХПН), как результат перенесенного стрептококкового гломерулонефрита или амилоидоза. ХПН приводит к смерти таких пациентов в 12% случаев. Дилатационная кардиомиопатия характерна для 4,5%  заболевших к возрасту 20 лет, 30% в конечном итоге погибает от данного осложнения. Нет точных данных о причине возникновения этого осложнения, но предполагается, что в основе патогенеза лежит дефицит микроэлементов (карнитин, селен), возможно, происходит хроническая перегрузка железом. 
Риск детской смертности от каких-либо осложнений РДБЭ низкий, но почти у всех пациентов с генерализованной формой РДБЭ развивается хотя бы один очаг  кожного плоскоклеточного рака (уже в течение первых 20 лет жизни). И большинство таких пациентов (87% в возрасте до 45 лет) погибает от метастатических поражений ПКР уже в течение первых 5 лет с момента обнаружения и установления диагноза ПКР (это происходит несмотря на радикальное удаление первичной опухоли). Редко у пациентов с острой генерализованной формой РДБЭ формируется злокачественная меланома (2,5% к возрасту 12 лет), хотя чаще опухоль не приводит к метастазированию.
Более распространенным подтипом РДБЭ является «не-Аллопо-Сименс». При данном подтипе возникают те же кожные симптомы, что и при острой генерализованной форме РДБЭ, но с более мягким течением. Значительно ниже риск возникновения стриктур пищевода, повреждения роговицы, псевдосиндактилии пальцев рук и ног. Практически никогда не возникает анемии и задержки роста. Но в это же время, для данных пациентов сохраняется значительный риск развития ПКР (47,5% в возрасте до 65 лет), хотя смертность от метастазирования значительно ниже и составляет 60%  в возрасте до 65 лет.
Более редким подтипом РДБЭ является инверсный. Он характеризуется возникновением пузырей и эрозий на интертригинозных участках, основании шеи, верхней части спины, люмбосакральной области. Но у данных пациентов достаточно часто возникают пузырные образования на слизистой пищевода, полости рта, а также в нижних отделах мочеполовой системы. Значительные по площади стриктуры обычно возникают в пищеводе (риск 10%  в возрасте до 5 лет, 90%  в возрасте до 30 лет) и влагалище. Данные стриктуры могут значительно нарушать прием пищи и сексуальную жизнь. Также может возникать ПКР , хотя риск его возникновения гораздо ниже, чем при двух других подтипах (23% в возрасте до 45 лет).
Буллезный дермолиз новорожденных является редко встречающимся аутосомно-рецессивным заболеванием. Данный подтип может быстро привести к фатальным изменениям в раннем детстве. К другим редким подтипам РДБЭ относятся узловой (претибиальный) РДБЭ, пруригинозный РДБЭ, центростремительная форма  РДБЭ. Последняя форма характеризуется появлением кожных симптомов сначала на конечностях, а затем  постепенным распространением на туловище. Этот процесс длится десятилетиями.

Синдром Киндлера

При синдроме Киндлера возникают распространенные пузырные образования, формирующиеся к моменту рождения, позже развиваются характерные светочувствительность и пойкилодермия. Клинические проявления часто имитируют симптомы  не остропротекающего пограничного БЭ, и представляют собой дистрофию ногтевых пластинок и атрофические рубцы. Внекожные проявления включают в себя острый колит, эзофагит, уретральные стриктуры, реже выворот века. Зубы не подвергаются патологическим изменениям, но возможно развитие гингивальной гиперплазии. Осложнение в виде ПКР было зарегистрировано у двух пациентов.

Этиопатогенез

Генетика

Наследственный БЭ передается как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным путем, это зависит от подтипа БЭ. Как уже отмечалось, для большинства фенотипов существует единственный способ передачи генетической информации. Большое значение имеет то, что при простом БЭ спонтанные мутации при аутосомно-доминантных формах являются достаточно распространенными.  Неполная пенетрантность редко встречается в аутосомно-доминантных родственных группах БЭ.

Молекулярные основы заболевания

Как было показано, наследственный БЭ является результатом любой из нескольких мутаций, произошедшей в генах, кодирующих структурные белки, которые, в свою очередь, обычно находятся в кератиноцитах или в основании базальной мембраны (дермоэпидермальное соединение). В целом, тяжесть кожных и внекожных проявлений зависит от типа произошедшей мутации, а также от ультраструктурной локализации белка-мишени. Локализованная форма простого БЭ, БЭ – Dowling-Meara, генерализованная форма простого БЭ (БЭ Кёбнера) являются результатом отрицательного воздействия мутаций на гены, кодирующие кератин 5 или кератин 14. Место мутации (т.е. локализация в отдельной нити кератина) в значительной  степени зависит от подтипа простого БЭ, при простом БЭ – Dowling-Meara мутации особенно часто локализуются в структурно-чувствительных частях молекул. Простой БЭ с пятнистой пигментацией является результатом мутации гена кератина 5, простой БЭ с мышечной дистрофией вызван мутацией в гене плектина. Известно, что редкая аутосомно-рецессивная форма БЭ является результатом мутации в гене, кодирующем кератин 14. Простой БЭ с атрезией пилоруса может быть вызван мутацией в гене плектина или гене гетеродимерного трансмембранного белка, альфа-6-бета-4-интегрин. Известно, что 2 супрабазальных подтипа простого БЭ (БЭ с дефицитом плакофиллина и БЭ летальный акантолитический) вызваны мутациями в гене плакофилина-1 и десмоплакина, соответственно.  Молекулярная этиология простого поверхностного БЭ остается неясной, хотя некоторые исследования показали, что у таких пациентов есть мутация гена, кодирующего коллаген 7 типа. Однако эти данные не входят в официальные публикации.
Пограничный летальный БЭ Герлитца является результатом мутации в любом из трех генов, которые кодируют 3 якорные адгезивные молекулы, ламинин – 332 (прежде имевший название ламинин - 5). Для данной форме БЭ характерно наличие определенных мутационных модулей, что способствует быстрому и простому скринингу ДНК. Для  большинства пациентов с нелетальным пограничным БЭ характерны мутации в тех же генах-мишенях, однако у некоторых пациентов наблюдаются мутации в генах, кодирующих коллаген 17 типа (также известный как антиген буллезного пемфигоида – 2 или ВР - 180). Для спограничного БЭ характерны мутации, которые возникают в гене, кодирующем 2 субъединицы белка альфа-6-бета-4-интегрина.
Все подтипы дистрофического БЭ вызваны мутациями в гене коллагена 7 типа (COL7A1). Следует отметить, что у пациентов с доминантным дистрофическим БЭ имеют место мутации, приводящие к замене глицина в тройном спиральном домене коллагена 7 типа. Аналогично обнаруженным изменениям при летальном пограничном БЭ Герлитца и нелетальном пограничном БЭ, при острой генерализованной форме рецессивного дистрофического БЭ пациенты могут являтся гомозиготами по мутации COL7A1. Но могут иметь и две разные мутации, появляющиеся в результате преждевременной терминации кодонов (гетерозиготы).
У пациентов с другими генерализоанными формами рецессивного дистрофического БЭ возникают менее тяжелые мутационные изменения в гене коллагена 7 типа. Почти каждая семья с дистрофическим БЭ обладает своим собственным уникальным типом мутации.
Синдром Киндлера – это редкий аутосомно-рецессивный дерматоз, вызванный мутациями гена киндлина-1, недавно обнаруженный компонент  контактов базальных кератиноцитов.

Диагностика, диагностические критерии, диагностические методы

Диагностические критерии

Каждый основной тип БЭ диагностируется путем определения ультраструктурного уровня, на котором развиваются пузыри. Основные подтипы определяются на основании типа передачи мутации, данных иммуногистохимического исследования и электронной микроскопии, а также клинического фенотипа. Подробное резюме фенотипических проявлений каждого подтипа БЭ были недавно опубликованы в докладе о диагностике и классификации на международной встрече.

Диагностические методы

Постнатальная диагностика

При отсутствии хорошо характеризуемого пробанда в пределах одной родственной группы, у каждого больного с подозрением на возможное наследование БЭ  осуществляется забор образцов кожи с последующей соответствующей обработкой для проведения иммунофлюоресцентного антигенного картирования и электронной микроскопии (IAM, TEM). Оба или один из данных диагностических методов позволяют установить точный ультраструктурный уровень механической нестабильности кожи и образования пузырей. Подробности относительно оптимального забора образцов кожи и их дальнейшей транспортировки были описаны в работе Fine JD, Smith L.T. «Немолекулярные методы диагностики наследственного БЭ, современная техника, клинические проявления».   В целом, однако, лучшие образцы для IAM и TEM получают путем пункционной биопсии и инцизионной биопсии, соответственно. Образцы получают из кожи, которая не поражена пузырями и предварительно подвергнута легкой ротационной тракции. Обычное исследование IAM включает обнаружение антител, являющихся маркерными для БЭ, что позволяет произвести дальнейшую классификацию пациентов по локализации, структуре и интенсивности окраски по одному или более из этих антител. Тем не менее, для некоторых подтипов БЭ характерны схожие данные, получаемые в ходе исследований, поэтому обеспечить точную классификацию каждого случая исключительно на основе результатов иммуногистохимического анализа, даже при использовании моноклональных антител не удается. TEM включает в себя прямой полуколичественный метод определения конкретных ультраструктур (кератиновые фибриллы, полудесмосомы, якорные фибриллы, суббазальные плотные пластинки). Эти  данные могут стать очень важными при классификации некоторых случаев. Следует отметить, что когда были сопоставлены результаты TEM и IAM на соответствие образцов, полученных при последовательной биопсии большого количества пациентов с БЭ, ни один из этих методов не был признан наиболее достоверным (частота расхождения данных составила всего 3%). Значит, эти два исследования диагностически равнозначны.  Важно отметить, что проведение рутинного гистологического исследования кожи не целесообразно для установления диагноза БЭ, так как при световой микроскопии возможны затруднения в дифференцировке уровня поражения в некоторых образцах (между интраэпидермальными и субэпидермальными). Кроме этого, точные различия между пограничным БЭ, где затрагивается светлая пластинка, и дистрофическим  БЭ, где затрагиваются уровни под плотной пластинкой, могут быть выявлены только при IAM и TEM. Еще одной отрицательной стороной рутинной гистологии является то, что антитела-маркеры БЭ не могут быть определены при IAM в образцах ткани, которые были приготовлены с применением фиксации формалином. Это происходит из-за потери антигенности тканями через некоторое время после приготовления препарата.
Как отмечалось в докладе 2008 года, анализ ДНК на наличие мутаций является самым оптимальным для определения подтипа БЭ при пренатальной диагностике (но только тогда, когда уже произошла причинная мутация у пробанда). Но анализ ДНК не производится в случае отсутствия признаков поражения в образцах ткани, так как существует слишком много генов, которые могут быть потенциально вовлечены при БЭ, что делает одновременный скрининг множества генов абсолютно не практичным. Только когда генная терапия станет реальностью, можно будет говорить об анализе ДНК как о рутинном методе исследования БЭ. Несмотря на это, существует много показаний для проведения анализа ДНК на наличие мутаций. К ним относятся необходимость определения способа передачи мутации, особенно у пациентов с подозрением на наличие спонтанной мутации при доминантном дистрофическом БЭ (большинство спонтанных мутаций происходит при рецессивном дистрофическом БЭ), пациенты, которые участвуют в конкретных научных исследованиях с полным генотипическим картированием. Некоторые семьи, имеющие одного или нескольких родственников с аутосомно-рецессивной формой БЭ, хотят провести полный анализ ДНК для исключения возможности наличия молчащих мутаций у других членов семьи, а также стремятся провести анализ ДНК у будущих супругов при планировании беременности. Но распространенность аутосомно-рецессивной формы БЭ в общей популяции крайне мала, также как и вероятность рождения больного ребенка, рожденного от больного человека. Соответственно, проведение ДНК анализа в данном случае экономически неэффективно.

Пренатальная диагностика

В начале 1990-х пренатальная диагностика выполнялась путем проведения IAM или TEM с использованием образцов кожи плода, взятых с помощью ультразвуковой прямой фетоскопии при сроке беременности 17 недель. С середины 1990 стандартным диагностическим методом стал анализ ДНК на наличие маркерных мутаций. Материалом исследования являлись ворсины хориона, также полученные при фетоскопии после 17 недели беременности.  

Дифференциальный диагноз

Размер и обоснованность проведения дифференциальной диагностики у детей и взрослых с пузырными образованиями на коже по-настоящему отражает профессиональный уровень подготовки врача. В действительности, в большинстве случаев диагностика наследственного БЭ не представляет трудностей для дерматолога. В редких случаях возникает необходимость более детальной диагностики для правильной постановки диагноза. Однако в неонатальный период необходимо дифференцировать внутриутробный простой герпес, особенно в отсутствии семейного анамнеза в отношении пузырных заболеваний, а также при наличии нетипичных для БЭ клинических проявлениях. Другие состояния, учитывающиеся при дифференциальной диагностике представлены в следующей теблице:

Генетическое консультирование

Генетическое консультирование лучше проводить дерматологом или генетиком, специализирующимся на БЭ. В конечном итоге диагноз ставится на основании клинического фенотипа, способа наследования, а также, если возможно, провести мутационный анализ пробанда.

Прогноз

Прогноз БЭ значительно зависит от представленного подтипа. Большинство пациентов, особенно с простым БЭ и ДДБЭ, имеют нормальные показатели ожидаемой продолжительности жизни. Но данный показатель может быть уменьшен за счет развившихся осложнений. Пациенты же  с ПогрБЭ, особенно с летальным БЭ Герлитца, подвержены значительному риску умереть в первые несколько лет жизни. Для пациентов с рецессивным дистрофическим БЭ, особенно с генерализованной формой, характерно повышение риска смертности в начале периода зрелости или в его середине за счет образования метастазов ПКР.

Нерешенные вопросы

За редким исключением, молекулярные причины, лежащие в основе каждого подтипа, на сегодняшний день выяснены. В большинстве клинических случаев эти данные позволяют поставить верный постнатальный или пренатальный диагноз.  Ясно, однако, что у некоторых пациентов с идентичными мутациями могут быть совершенно разные клинические фенотипы, что свидетельствует о наличии других факторов, способных вызвать подобные различия клиники. В настоящее время в нескольких лабораториях ведется работа по поиску возможных генов-модификаторов, которые могут обуславливать тяжесть клинического течения при различных подтипах БЭ. Данные исследования также помогут лучше понять ряд клинических проявлений, наблюдаемых в разных подтипах БЭ. Поражает высокая частота, с которой плоскоклеточный рак возникает при рецессивном дистрофическом БЭ, быстрота его метастазирования, а также значительный уровень смертности после обширного хирургического иссечения первичной опухоли. Необъяснима биологически агрессивная активность данных опухолей, несмотря на очень высокий уровень гистологической дифференцировки  определяемой опухоли. Несколько ведущих исследовательских групп БЭ в настоящее время сконцентрировали свое внимание на определении причины такой агрессивной активности ПКР при рецессивно-дистрофическом БЭ, так как его активность гораздо ниже при наличии только опухолевого процесса. Исследователи надеются, что лучшее понимание природы опухоли при рецессивном дистрофическом БЭ может привести к более успешному лечению и профилактике возникновения ПКР. До сих пор остается неизвестным, станет ли генная «замена» реальным терапевтическим методом лечения, хотя результаты in vivo и in vitro на животных выглядят многообещающе. Кроме того, пока неизвестно, будет ли трансплантация стволовых клеток или аллогенных фибробластов в кожу пациентов с рецессивно-дистрофическим БЭ давать долгосрочные положительные клинические результаты.

Список сокращений

БЭ – буллезный эпидермолиз
ПБЭ – простой буллезный эпидермолиз
ПогрБЭ – пограничный буллезный эпидеролиз
ДБЭ – дистрофический буллезный эпидермолиз
ДДБЭ – доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз
РДБЭ – рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз
БМ – базальная мембрана
ПКР – плоскоклеточный рак
ХПН – хроническая почечная недостаточность
IAM – иммунофлюоресцентное генетическое картирование
TEM – электронная микроскопия

© 2010 Fine; licensee BioMed Central Ltd.

Inherited epidermolysis bullosa. Jo-David Fine

Received April 15, 2009; Accepted May 28, 2010.

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.