Вход в систему

Кузнецова Е.В.

Прогнозирование развития злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза

Снарская Е.С., Ткаченко С.Б., Кузнецова Е.В.

Дерматогелиоз – сложный многокаскадный молекулярно-биологический процесс, происходящий на эпидермально-дермальном уровне в результате реализации кумулятивного эффекта ультрафиолетового облучения и приводящий к таким необратимым инволютивным изменениям в структуре и биологических процессах в коже, как утолщение рогового слоя, дегенерация межклеточного вещества дермы, мутации в молекулах ДНК, стимуляция выработки цитокинов с дальнейшим развитием воспаления, повреждение антиоксидантных систем и клеточных мембран, прямое и опосредованное разрушение белков и нуклеиновых кислот, и характеризующийся высокими рисками развития эпителиальных пред – и злокачественных опухолей кожи.
Степень выраженности поражений кожи при дерматогелиозе зависит не только от кумулятивной дозы УФ-облучения, но и от фототипа кожи человека. В Российской Федерации преобладающими фототипами кожи являются I и II меланодефицитные и III меланокомпетентный типы по Фицпатрику. У пациентов с иммунодефицитным фототипом кожи генотипически синтезируется нестабильная форма пигмента – феомеланин, защитные свойства которого слабы и кратковременны, так как он легко окисляется под воздействием УФ-лучей по свободнорадикальному механизму, в результате чего не может выполнять свои защитные функции даже в условиях обычного УФ облучения. В то же время люди с III фототипом, относящиеся к меланокомпетентному типу, генетически способны вырабатывать устойчивую форму пигмента меланина – эумеланин, обеспечивающий полноценную защиту от УФ-излучения.
Ультрафиолетовое облучение спектра В индуцирует возникновение ДНК-мутаций и вызывает супрессию клеточного противоопухолевого иммунного надзора. По всей вероятности большая роль в запуске процессов фотоиндуцированного канцерогенеза принадлежит целому ряду молекулярных механизмов, из которых большого внимания заслуживают матриксные металлопротеиназы (ММП) различных классов. Исследования последних лет показывают, что УФ облучение провоцирует повышение уровня синтеза матриксных металлопротеиназ эпидермальными кератиноцитами и их накопление в клетках кожи человека, главным образом трех из них: ММП-1, ММП-3 и ММП-9.
Матриксные металлопротеиназы – семейство Zn-содержащих протеиназ, являющихся медиаторами деградации коллагенов всех типов и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса (эластин, протеогликаны, ламинин), синтез и накопление которых играет ключевую роль в гидролизе базальной мембраны эпидермиса.
ММП-1 (интерстициальная коллагеназа) является главной протеазой, ответственной за инициацию деградации коллагеновых фибрилл и агрегацию фрагментированного коллагена.
ММП-3 (стромелизин-1) и ММП-1 посредством воздействия на протеогликаны способствуют выработке фибробластического фактора роста (FGF), который в свою очередь в различной степени вовлекается в онкогенез, где реализует свои эффекты в таких процессах, как увеличение скорости пролиферации опухолевых клеток и их жизнеспособности, индукция ангиогенеза и стимуляция опухолевой инвазии.
ММП-9 (желатиназа) играет ведущую роль в ангиогенезе в здоровых растущих тканях, но также обеспечивает ангиогенез и в опухолевой ткани, тем самым способствуя ее росту. ММП-9 вызывает депрессию IL-2-зависимой пролиферации Т-лимфоцитов, повреждая IL-2-a рецепторы на Т-лимфоцитах, обеспечивая иммуносупрессию, способствующую канцерогенезу. Важная роль ММП-9 в развитии эпителиальных опухолей кожи подтверждается и клиническими исследованиями, так, ранее нами было показано, что появление ММП-9 коррелирует с развитием базально-клеточного рака, а резкое увеличение синтеза и накопления ММП в базальных клетках эпидермиса выявлено нами при метатипическом и плоскоклеточном раках кожи (Снарская Е.С., 2005г.). Ремоделирование межклеточного матрикса под воздействием ММР является признаком развития онкологических заболеваний, исследование уровня ММР и у пациентов с дерматогелиозом может быть использовано для оценки риска развития и прогноза течения заболевания.
По данным литературы, риск возникновения эпителиальных новообразований наиболее высок (приближается к 90 %) у людей, обладающих I, II и III фототипами по Фитцпатрику: 80% больных плоскоклеточным раком кожи имели I—II фототип кожи по Фицпатрику, 20% больных — III фототип (Т.Г. Рукша, М.Б. Аксененко, 2010г.). По нашим данным, в результате клинико-морфологического мониторинга 3200 пациентов с различными эпителиальными опухолями, проживающими в Москве и Московской области, установлено, что помимо отсутствия достаточной информированности населения о негативном воздействии УФ-лучей на кожу и культуры применения фотопротекторных средств, существует факт бесконтрольного посещения соляриев, что усугубляет течение дерматогелиоза и провоцирует развитие предраковых и онкологических заболеваний кожи, наиболее частыми из которых является базально-клеточный рак и меланома, уровень заболеваемости которыми неуклонно растет. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире диагностируется около 140 тыс. случаев меланомы и более 2 млн случаев других разновидностей злокачественных новообразований кожи, при этом каждый 3-й случай - рак кожи. С 1990 по 2000 гг. в общей структуре онкологической заболеваемости населения России злокачественные новообразования кожи устойчиво занимают 3е место (от 10,4 до 12%). Ежегодно в 1990-2000 гг. в Российской Федерации регистрировалось от 40,5 до 53,0 тыс. новых случаев злокачественных новообразований кожи. За этот период заболеваемость раком кожи возросла на 30%. Смертность от злокачественных новообразований кожи также возросла: с 1995 по 1999 гг. стандартизованный показатель смертности от всех злокачественных новообразований кожи вырос на 62,2% [Давыдов М.И., Аксель Е.М 2006 г., Аксель Е.М, 2007г.]. В 2007 г. в России злокачественные опухоли кожи занимали 3е место, при этом частота рака кожи у мужчин составляла 9,8%, у женщин - 13,6%, занимая 2е место после рака молочной железы (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).
Целью исследования является определение уровня матриксных металлопротеиназ в коже пациентов I, II, III фототипов с различными стадиями развития дерматогелиоза (по Р. Глогау), выявление закономерности между стадией дерматогелиоза и уровнем ММП-1,3,9, оценка риска развития злокачественных эпителиальных опухолей кожи на фоне дерматогелиоза, а также обоснование необходимости применения фотопротекторных средств
 

Факторы стабильности стромальной архитектоники в процессе канцерогенеза при базальноклеточном раке кожи

Снарская Е.С., Кузнецова Е.В.

Введение
            Важное место в способности опухолевых клеток к индивидуальному росту и метастазированию отводят состоянию клеточной адгезии 1 2 3 4, которая во многом определяется содержанием и активностью кадхеринов – трансмембранных гликопротеинов, входящих в состав различных типов межклеточных соединений и играющих ведущую роль в организации структуры ткани. В эпидермальных кератиноцитах выявлено несколько адгезивных клеточных систем, среди которых наиболее важными структурами являются десмосомы, липкие соединения (adherense junction), соединительные отверстия (gap junction)5.
            Десмосомы содержат гликопротеиды – десмоглеин, десмоколлин и протеины – плакоглобин, десмоплакин, плакофилин, которые являются десмосомальными кадхеринами 6. В липких соединениях клеточная адгезия обеспечивается гликопротеином -- Е-кадхерином, который связывается с β-катенином и взаимодействует с актиновыми микрофиламентами  2. Отсутствие экспрессии Е-кадхерина способствует инвазии и метастазированию опухоли 7. По данным ряда исследователей отмечено снижение количества молекул Е-кадхерина при плоскоклеточном раке и инфильтративной разновидности базальноклеточного рака кожи – БКР 7 8.
            Ранее, на экспериментальной модели, нами была показана возможность трансформации нодулярно-язвенных форм БКР в метатипический рак кожи (МТР), обладающий выраженными агрессивными свойствами и способностью к метастазированию благодаря зарождению плоскоклеточного пула клеток путем метаплазии базалоидных структур 3.
Материалы и методы
            Мы изучили содержание адгезионных молекул s-ICAM-1, s-VCAM-1, L- и E-селектина, Е- и N-кадхерина в крови больных БКР с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и коммерческих ИФА – наборов отечественного (ИПО "Протеиновый контур", г. Санкт-Петербург) и зарубежного ("Innogenetics" Бельгия, "Research Diagnostic System" Англия, "Promega" США, "Biomar Diagnostic System" Германия).
            Исследования проведены у 44 больных БКР в возрасте от 50 до 70 лет, при этом у 34 из них диагностированы язвенно-нодулярные БКР (в стадии T1N0M0 I–II степени изъязвления – 15 больных, в стадии T2-T3N0M0 II–III степени изъязвления – 19 больных) и у 10 больных – особая форма опухоли – метатипический рак кожи (МТР).
            Контрольную группу составили 50 доноров.
Результаты исследования представлены в табл. 1.
 
Таблица 1. Содержание адгезионных молекул (нг/мл) в крови больных БКР
 

 
Вид молекул

Норма
(M±m)
n-50

                   Группы больных

БКР T1N0M0
n-15
(M±m)
 

БКР
T2-T3N0M0
n-19
(M±m)

МТР
M±m)
n-10

s-ICAM-1

355,4±132,2

336,0±45,5

368,1±68,8

↓254,2±77,2**

s-VCAM-1

243,2±54,2

245,2±22,9

↓221,1±77,8*

↓141,2±38,8**

L-селектин

288,1±98,5

289,7±82,1

↓249,2±77,8*

↓154,8±43,7**

Е-селектин

142,5±35,1

155,1±15,4

132,2±66,7

199,1±44,0

Е-кахедрин

24,0±8,1

↓21,9±10,3*

18,8±9,4**

16,2±6,4**

N-кадхерин

19,4±6,2

↑25,5±7,1*

↑39,2±14,3**

↑56,0±9,9**

 
*  p<0,001                  M – среднее значение
**p<0,05                    m – средняя ошибка
 
            Из представленных данных видно, что у больных БКР имелась тенденция к снижению содержания адгезионных молекул s-ICAM и s-VCAM, особенно выраженная при МТР (254,2±77,2 нг/мл при норме 355,4±132,2 нг/мл и 141,2±38,8 нг/мл при норме 243,2±54,2 нг/мл).
            Содержание L-селектина имело тенденцию к снижению при БКР по мере увеличения размера опухоли и степени ее изъязвления до 249,2±77,8 нг/мл при норме 288,1±98,5, при этом в случаях МТР снижение было выражено почти в 2 раза – 154,8±43,7 нг/мл.
            Е-селектин проявлял подобную тенденцию незначительно при больших опухолях. Динамика содержания Е-кадхерина была выражена отчетливо по мере усиления агрессивности опухоли: до 21,9±10,3 нг/мл при БКР T1N0M0, 18,8±9,4 нг/мл при БКР – T2-N3N0M0 и 16,2±6,4 нг/мл при МТР (норма – 24,0±8,1 нг/мл).
            Содержание N-кадхерина, наоборот, имело выраженную тенденцию к увеличению: 25,5±7,1 нг/мл при БКР T1N0M0, 39,2±14,3 нг/мл при БКР T2-T3N0M0, 56,0±9,9 нг/мл – при МТР (норма 19,4±6,2 нг/мл).
Выводы
            Полученные данные об изменениях концентрации адгезинов, селектинов и Е-кадхерина в сторону снижения свидетельствуют о недостаточности ресурса в составе адгезионного пула для сохранения стабильности стромальной архитектоники в ходе прогрессирования опухоли и создании условий для метаплазии базалоидных клеток и усилении степени пролиферативной активности эпителиальных структур при трансформации язвенно-нодулярных БКР преимущественно с характеристиками T2T3N0M0 в метатипический рак, требующий более серьезной лечебной стратегии .
            Повышение содержания N-кадхерина в кровотоке, отмеченное нами при язвенных БКР больших размеров и МТР, коррелирует с ростом агрессивности опухоли, что закономерно, если учесть, что N-кадхерин участвует в процессе миграции опухолевых клеток за счет взаимодействия с клетками стромы опухоли и эндотелием. Таким образом, показатели адгезионного статуса могут быть использованы для оценки агрессивности опухолевого процесса при различных формах и разновидностях базальноклеточного рака кожи и маркеров "опухолевой прогрессии", гиперэкспрессия адгезионных молекул сопровождается ухудшением клинической картины (стремительный рост, увеличение язвенного дефекта, кровоточивость, болезненность, эритема и инфильтрация по периферии очага, торпидность к проводимой терапии) и прогноза заболевания.
 

Список литературы

  1. 1. Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ./Под ред. В.Т. ДеВита, С. Хеллмана, С.А. Розенберга — М. : Медицина, 2002. — 936 с. : ил.
  2. 2. "Канцерогенез" / Под ред. Д.Г. Заридзе. – М., 2000.
  3. 3. Снарская Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза, дифференциальной диагностики и иммунотерапия язвенной разновидности базальноклеточного и метатипического рака кожи": Автореферат докт. дисс. – М., 2005.
  4. 4. Tada, H., Hatoko, M., Tanaka, A., Kuwahara, M. and Muramatsu, T. (2000), Expression of desmoglein I and plakoglobin in skin carcinomas. Journal of Cutaneous Pathology, 27: 24–29.
  5. 5. BURGE, S. (1994), Cohesion in the epidermis. British Journal of Dermatology, 131: 153–159.
  6. 6. Roch P.J., Walsh M.J. et al. Eur. J. Cell. Biol. – 1990. – Vol. 53. – P. 1--7.
  7. 7. Schipper J.H., Frixen V.H. et al. Cancer Res. – 1991. – Vol. 51. – P. 6328.
  8. 8. Wenzeb F., Miller S. Biologic Factors in Cutaneous oncology eds SS Miller, ME Malony, Oxford. – 1998. – P. 504–608.

Случай сочетания линейной склеродермии по типу "удар саблей" с начальными проявлениями прогрессирующей гемиатрофии лица Ромберга

Тип публикации:

Статья в журнале

Источник:

Российский журнал кожных и венерических болезней, Issue 3, p.4 (2009)

Адрес ссылки (URL):

http://www.medlit.ru/medrus/koz/koz090334.htm

Ключевые слова:

линейная склеродермия по типу "удар саблей"; прогрессирующая гемиатрофия лица Ромберга

Аннотация:

The paper describes a case of saber-blow linear scleroderma (LS) concurrent with the early manifestations of progressive facial hemiatrophy (PFH) (Romberg's syndrome). A differential diagnosis of saber-blow LS and PFH (Romberg's syndrome) is given.

Представлен случай сочетания линейной склеродермии (ЛС) по типу "удар саблей" с начальными проявлениями прогрессирующей гемиатрофии лица (ПГЛ) Ромберга. Дан дифференциальный диагноз ЛС по типу "удар саблей" и ПГЛ Ромберга.

5
Средний рейтинг: 5 (2 votes)
RSS-материал