Вход в систему

Имиквимод-усиленный противоопухолевый ответ за счет влияния на адаптацию лизосом в раковых клетках кожи

Лизосомная адаптация - это клеточный физиологический процесс, в котором количество и функция лизосом регулируются на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях в ответ на вне- и/или внутриклеточные сигналы или лизосомные повреждения. На генетическом уровне биогенез лизосом регулируется координированной лизосомной экспрессией и регулирующей сетью генов, которая активируется дефосфорилированием и ядерной транслокацией главного регулятора TFEB. Лизосомная адаптация возникает в том числе и у злокачественных клеток, как ответ на накопление (т.н. лизосомная секвестрация) некоторых химиотерапевтических препаратов с гидрофобными и слабоосновными химическим свойствами. Это в конечном итоге приводит к устойчивости раковых клеток к химиотерапии. Прерывание лизосомальной адаптации может увеличить цитотоксичность химиотерапевтических агентов с лизосомотропными свойствами и снизить вероятность лекарственной устойчивости. Имиквимод (IMQ), синтетический лиганд толл-подобного рецептора 7 с гидрофобными и слабыми основными свойствами, проявляет как противоопухолевую, так и противовирусную активность в отношении различных злокачественных новообразований кожи. Тайваньские исследователи решили уточнить, возникают ли описанные явления в отношение IMQ. Удалось выяснить, что IMQ в больших концентрациях накапливается в лизосомах плазматических дендритных клеток, что указывает на то, что IMQ может модулировать функцию лизосом после секвестрации. Далее выяснилось, что IMQ индуцирует проницаемость и дисфункцию лизосомальной мембраны и тем самым увеличивает биогенез лизосом для достижения лизосомной адаптации у раковых клеток. Всё это происходит за счёт IMQ-индуцированной продукции реактивных форм кислорода, затем в ответ на это происходит высвобождение лизосомных ионов кальция и активация оси кальциневрин/TFEB, чтобы способствовать биогенезу лизосом. Если воздействие активного агента продолжалось и приводило к истощению TFEB у раковых клеток кожи, то за этим следовал IMQ-индуцированный апоптоз in vitro и in vivo. По мнению исследователей нарушение лизосомной адаптации может представлять терапевтическую стратегию синергетического повышения цитотоксичности IMQ в раковых клетках кожи.

5
Средний рейтинг: 5 (4 votes)